人衛(wèi)版藥理學(xué)第8版抗結(jié)核病藥

1、Anti-tuberculosis and anti-leprosy drugs 2 【目的要求】 1、掌握抗結(jié)核病藥異煙肼、利福平、 乙胺丁醇、對(duì)氨水楊酸、鏈霉素的 抗結(jié)核作用特點(diǎn)、用途和不良反應(yīng)； 2、掌握抗結(jié)核藥的用藥原則。 3 結(jié)核 結(jié)核俗稱(chēng)“癆病”，它和人類(lèi)的歷史幾乎一樣長(zhǎng)。 它曾在全世界廣泛流行，奪去了數(shù)億人的生命，人 們稱(chēng)之為白色瘟疫。 結(jié)核病是由結(jié)核桿菌引起的慢性傳染病，可累及全 身多個(gè)器官，但以肺結(jié)核最為常見(jiàn)。結(jié)核病臨床上 多呈慢性過(guò)程，少數(shù)可急起發(fā)病。常有低熱、乏力 等全身癥狀和咳嗽、咯血等呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)。 4 The bacillus causing tuberculosi

2、s, Mycobacterium The bacillus causing tuberculosis, Mycobacterium tuberculosis, was identified and described on 24 March tuberculosis, was identified and described on 24 March 1882 by Robert Koch.1882 by Robert Koch. 5 6 First-line anti-TB drugs l 我國(guó)現(xiàn)有結(jié)核病人 600600萬(wàn)左右； l 每年死亡人數(shù)2525萬(wàn)左右； l WHOWHO估計(jì)全球每年發(fā)

3、病人數(shù)約800800萬(wàn)人； l 特別是HIVHIV高發(fā)地區(qū)TBTB發(fā)病率高。 7 “制止結(jié)核病”世界行動(dòng)組織公布的數(shù)字顯示，目前 全球每天仍有五千人死于結(jié)核病，而每年患結(jié)核病的 人數(shù)超過(guò)八百萬(wàn)。 一個(gè)重要的原因是結(jié)核菌逐步發(fā)展出來(lái)的多種藥物抗 藥性（MDR-TB）有使目前的抗結(jié)核菌藥物失效的危險(xiǎn)。 產(chǎn)生抗藥性的主要原因和產(chǎn)生抗生素的抗藥性類(lèi)似。 目前的抗結(jié)核藥物通常都需要連續(xù)服用六到八個(gè)月， 而許多患者都不能完成整個(gè)療程，使病菌在低劑量的 藥物處理下把抗藥性的劍越磨越利。 8 Epidemiology Roughly one-third of the worlds population has

4、 been infected with M. tuberculosis, with new infections occurring in about 1% of the population each year. However, most infections with M. tuberculosis do not cause TB disease, and 9095% of infections remain asymptomatic. In 2012, an estimated 8.6 million chronic cases were active. In 2010, 8.8 mi

5、llion new cases of TB were diagnosed, and 1.201.45 million deaths occurred, most of these occurring in developing countries. Of these 1.45 million deaths, about 0.35 million occur in those also infected with HIV. 9 Chest X-ray of a person with advanced tuberculosis 10 第一線藥：異煙肼 利福平 乙胺丁醇 鏈霉素 吡嗪酰胺 11 1

6、952年的紐約，一種能治愈肺結(jié)核的神奇新藥的消息迅速 地占領(lǐng)了各大報(bào)紙的頭版，并且配以紐約斯坦特島上的海 景醫(yī)院的病人們興高采烈跳舞的照片。時(shí)代周刊甚至歡呼： “在人類(lèi)和肺結(jié)核病斗爭(zhēng)的漫長(zhǎng)歷史中還從來(lái)沒(méi)有對(duì)一種 藥物如此興奮過(guò)！” 雖然當(dāng)時(shí)某些謹(jǐn)慎的觀察家們提醒人們：“現(xiàn)在還為 時(shí)太早預(yù)言關(guān)閉結(jié)核病醫(yī)院。”但是時(shí)代周刊的結(jié)論被證 明還是很靠譜的。異煙肼問(wèn)世之后沒(méi)有多久，從十九世紀(jì) 后期到二十世紀(jì)前半段曾經(jīng)遍布?xì)W洲和美國(guó)的結(jié)核病療養(yǎng) 院就紛紛關(guān)門(mén)了。 這種神奇的藥物就是異煙肼， 又叫雷米封。 12 異煙肼 13 異煙肼的合成 異煙肼最初是由布拉格的查爾斯大學(xué)（當(dāng)時(shí)屬德國(guó)） 化學(xué)系的研究生梅耶爾（

7、Hans Meyer）和莫里 （Josef Mally）于1912年做博士論文的時(shí)候合成的。 他們完全沒(méi)有意識(shí)到他們的產(chǎn)品的巨大藥用價(jià)值。 在被遺忘了約四十年之后，美國(guó)的羅氏公司和施貴 寶公司和西德的拜耳公司的研究人員分別獨(dú)立地發(fā) 現(xiàn)了異煙肼有極強(qiáng)的抗結(jié)核菌的活性。 14 異煙肼的發(fā)現(xiàn) 這個(gè)發(fā)現(xiàn)最早是始于兩個(gè)美國(guó)醫(yī)生的研究，他們是斯坦福大學(xué) 的欣肖（H. Corwin Hinshaw）和康奈爾醫(yī)學(xué)院的麥克德莫特 （Walsh McDermott）。他們到西德去研究了7000份用一種新 合成的磺胺類(lèi)藥物治療結(jié)核病的病歷。這些都是著名德國(guó)病理 學(xué)家和細(xì)菌學(xué)家多馬克做的研究。多馬克是磺胺類(lèi)藥物的發(fā)明

8、 人，諾貝爾獎(jiǎng)得主。 欣肖和麥克德莫特帶了一些氨硫脲回到美國(guó)進(jìn)行更深入的研究。 他們發(fā)現(xiàn)了吡啶類(lèi)酰胺的抗結(jié)核菌活性，于是導(dǎo)致了大規(guī)模的 測(cè)試吡啶類(lèi)酰胺衍生物。在試驗(yàn)了幾千個(gè)衍生物之后，美國(guó)的 羅氏公司，施貴寶公司和西德的拜耳公司的研究人員幾乎同時(shí) 找到了異煙肼。異煙肼的臨床試驗(yàn)于1951年在紐約開(kāi)始。1952 年，異煙肼由羅氏公司首先在美國(guó)上市，商品名雷米封。 15 【優(yōu)點(diǎn)】 1 1、給藥途徑廣：popo、imim、v v、腔內(nèi) 2 2、穿透力強(qiáng)，體內(nèi)分布均勻：Vd=0.6L/kgVd=0.6L/kg （1 1）可滲入細(xì)胞內(nèi)，殺死巨噬細(xì)胞內(nèi)TBTB菌 （2 2）滲入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨

9、組織 （3 3）腦脊液、胸水中藥物濃度與血藥濃度相仿 16 【異煙肼優(yōu)點(diǎn)】 3 3、可產(chǎn)生耐藥性，但： （1 1）耐藥菌對(duì)人體毒力 ，治療仍有效； （2 2）耐藥性不持久； （3 3）與其他藥無(wú)交叉耐藥； （4 4）合并用藥，顯著 其耐藥性。 4 4、療效好，毒性低。 17 【抗菌作用】 作用特點(diǎn)：強(qiáng)大，MIC 0.025 MIC 0.025 g/mlg/ml 低濃度抑菌，高濃度殺菌(10 (10 g/mlg/ml） 對(duì)繁殖期作用更強(qiáng)（浸潤(rùn)性、急粟） 作用機(jī)制：可能為 （1 1）抑制膜磷脂合成，致膜通透性 （2 2）抑制胞壁分支菌酸合成，使細(xì)胞喪失耐 酸性、疏水性和增殖力而死亡 (3) (3)

10、代謝成異煙酸 18 【藥動(dòng)學(xué)】 吸收：快而完全，F(xiàn) F為90%90%，1-2 h 1-2 h 達(dá)峰濃度， t t1/2 1/2 2-3 2-3 小時(shí)（慢代謝型）。 分布：均勻，穿透性好，可廣泛分布于腦，胸、 腹膜腔、淋巴結(jié)，纖維病灶等。 代謝：肝乙?；?、慢型）。 排泄：代謝產(chǎn)物( (乙酰異煙肼、異煙酸) )及少量 原型尿排, ,腎功能及老年人無(wú)需調(diào)整劑量。 19 代謝：肝乙酰化（快、慢型） 乙?；ǜ危?異煙肼 乙酰異煙肼（肝損害） 快代謝型（黃種人占50%50%）：乙酰異煙肼 易致肝損害 慢代謝型（黃種人占26%26%）：原型異煙肼 易致神經(jīng)系統(tǒng)毒性 20 【耐藥機(jī)制】 1 1、過(guò)氧化氫

11、酶減少、丟失，異煙肼難以活化 2 2、菌膜通透性降低，藥物攝取減少 21 【臨床應(yīng)用】 各種類(lèi)型結(jié)核病的首選藥。 單用早期、輕癥或預(yù)防用藥； 聯(lián)用中、重度結(jié)核。 1 1、急粟、結(jié)腦：大劑量（10-20 mg/kg/d10-20 mg/kg/d） 口服或靜滴。 2 2、普通結(jié)核：1 1次/d /d 晨起空腹頓服（0.2-0.2- 0.3/d0.3/d），2-32-3次/w /w 較大劑量間歇療法。 22 【不良反應(yīng)】 1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：興奮 表現(xiàn)：一般劑量 偶有失眠、頭昏、輕度精神興奮， 逐漸可消失；大劑量（ 500 mg/d500 mg/d，或慢乙?；停?可致中毒性腦病或精神失常，如興奮

12、、精神錯(cuò)亂、 驚厥等。 機(jī)制：異煙肼結(jié)構(gòu)與VitBVitB6 6相似 VitBVitB6 6 排泄體 內(nèi) VitBVitB6 6缺乏GABA GABA CNS CNS興奮 注意： 補(bǔ)充VitBVitB6 6 預(yù)防； 癲癇、精神病史、嗜酒者慎用。 23 【不良反應(yīng)】 脫羧酶（B6B6） 谷氨酸 - -氨基丁羧 脫羧 24 【不良反應(yīng)】 2 2、周?chē)窠?jīng)炎 表現(xiàn)：四肢麻木、肌震顫、痛覺(jué)過(guò)敏、肌萎縮等 機(jī)制：VitB6VitB6缺乏，原因?yàn)椋?異煙肼結(jié)構(gòu)與B B6 6相似，與B B6 6競(jìng)爭(zhēng)性拮抗， 阻礙B B6 6形成輔酶B B6 6排泄 異煙肼與B B6 6形成穩(wěn)定的腙類(lèi)化合物，B B6 6利

13、用 注意：宜補(bǔ)充VitBVitB6 6 預(yù)防 25 【不良反應(yīng)】 3 3、肝毒性： 表現(xiàn)：暫時(shí)性轉(zhuǎn)氨酶 、黃疸、肝小葉壞死。 快代謝型易見(jiàn)（為乙酰異煙肼所致） 注意：定期查肝功能，與利福平、吡嗪酰 胺合用時(shí)尤應(yīng)注意。 26 【藥物相互作用】 肝藥酶抑制劑，苯妥英鈉、雙香豆素、 交感胺的血濃度 乙醇、利福平增加其肝毒性。 皮質(zhì)激素本藥療效。 異煙肼為維生素B6B6的拮抗劑，可增加維 生素B6B6經(jīng)腎排出量。 27 Rifampicin inhibits bacterial DNA-dependent RNA synthesis by inhibiting bacterial DNA-depend

14、ent RNA polymerase. In 1957, a soil sample from a pine forest on the French Riviera was brought for analysis to the Lepetit Pharmaceuticals research lab in Milan, Italy. There, a research group headed by Prof. Piero Sensi (1920-) and Dr. Maria Teresa Timbal (1925 - 1969) discovered a new bacterium.

15、This new species appeared immediately of great scientific interest since it was producing a new class of molecules with antibiotic activity. 28 Because Sensi, Timbal and the researchers were particularly fond of the French crime story Rififi (about a jewel heist and rival gangs, they decided to call

16、 these compounds rifamycins. After two years of attempts to obtain more stable semisynthetic products, a new molecule with high efficacy and good tolerability was produced in 1959 and was named rifampicin. 29 Rifampicin Rifampicin is an intensely red solid, and the small fraction which reaches body

17、fluids is known for imparting a harmless red-orange color to the urine. Rifampicin was introduced in 1967, as a major addition to the cocktail-drug treatment of tuberculosis and inactive meningitis, along with pyrazinamide, isoniazid, ethambutol and streptomycin (PIERS). 30 利福平是從利福霉素B得到的一種半合成抗生素 【作用

18、機(jī)制】抑制 依賴(lài)DNA DNA 的 RNARNA多聚酶， 阻礙mRNAmRNA合成。 【耐 藥 性】 單用易耐藥， 與RNARNA多聚酶基因突變有關(guān)。 31 【體內(nèi)過(guò)程】 口服吸收快、完全，食物和對(duì)氨基水楊酸(PAS)PAS) 可吸收（兩藥合用 應(yīng)間隔8-128-12小時(shí)）； 脂溶性高，穿透力強(qiáng)，分布于全身各組織體液 在肝臟去乙?；x，與異煙肼有協(xié)同作用； 誘導(dǎo)肝藥酶，能使自身及其他藥物代謝 。 主要從膽汁排泄；分泌物（尿、糞、淚液、痰 等）呈桔紅色。 32 抗菌譜 廣譜抗菌，對(duì)結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌和革蘭陽(yáng)性球菌 特別是耐藥性金葡菌都有很強(qiáng)的抗菌作用，對(duì)革蘭 陰性菌、某些病毒和沙眼衣原體也有抑

19、制作用。 對(duì)結(jié)核桿菌的MIC為0.018mg/l，口服治療量后血 藥濃度為此濃度的100倍，故可發(fā)揮殺菌作用。 抗結(jié)核作用與異煙肼相近，較鏈霉素強(qiáng)。結(jié)核桿菌 對(duì)利福平易產(chǎn)生耐藥性，不宜單用。 與異煙肼、乙胺丁醇等合用有協(xié)同作用，并能延緩 耐藥性的產(chǎn)生。 33 【臨床應(yīng)用】 各種類(lèi)型結(jié)核病 聯(lián)用。 麻風(fēng)病。 耐藥金葡菌等敏感菌感染，尤膽道感染。 局部用藥治療沙眼、病毒性角膜炎、急性結(jié) 膜炎等。 34 【不良反應(yīng)】 胃腸道反應(yīng): : 較常見(jiàn)。 肝臟毒性: : 與異煙肼合用、酒精中毒、 老年人易發(fā)生。 流感綜合癥: : 大劑量間隔應(yīng)用時(shí)出現(xiàn)。 過(guò)敏反應(yīng)、致畸作用。 35 吡嗪酰胺 （pyrazina

20、midepyrazinamide） 1、抗結(jié)核作用中等( (酸性環(huán)境殺菌，pH=7pH=7時(shí)無(wú)活性) ) 2 2、POPO易吸收，通透性好( (細(xì)胞內(nèi)、腦脊液濃度高) ) 3 3、單用易耐藥，無(wú)交叉耐藥 4 4、毒性較大：肝損害，誘發(fā)痛風(fēng)、關(guān)節(jié)痛等（減少 尿酸排泄） 現(xiàn)改為低劑量、短療程作短療程強(qiáng)化治療 36 口服后經(jīng)胃腸道的吸收7580%。 廣泛分布于全身各組織和體液中(除腦脊液外)。 紅細(xì)胞內(nèi)藥濃度與血漿濃度相等或?yàn)槠?倍，并可 持續(xù)24小時(shí)。 腎、肺、唾液和尿液內(nèi)的藥濃度都很高；但胸水 和腹水中的濃度則很低,不能滲入正常腦膜。 37 抗菌機(jī)制 對(duì)繁殖期結(jié)核菌有較強(qiáng)抑制作用。 與二價(jià)金屬離

21、子如MgMg2+ 2+絡(luò)合, , 干擾菌體 RNA RNA 合成。 耐 藥 性 單用可產(chǎn)生耐藥性， 主要與異煙肼、利福平合用。 不良反應(yīng) 球后視神經(jīng)炎( (視力 、紅綠色盲） 定期 眼科檢查。 38 鏈霉素的發(fā)現(xiàn) 19441944年，美國(guó)生物化學(xué)家瓦克斯曼（Selman A. Selman A. WaksmanWaksman）發(fā)現(xiàn)了第一種有效治療結(jié)核病的藥物鏈霉 素。 是繼青霉素后第二個(gè)生產(chǎn)并用于臨床的抗生素。它 的抗結(jié)核桿菌的特效作用，開(kāi)創(chuàng)了結(jié)核病治療的新 紀(jì)元。 但是幾個(gè)月之后具有抗藥性的結(jié)核桿菌就被發(fā)現(xiàn)了。 39 鏈霉素（streptomycinstreptomycin） 【特點(diǎn)】 對(duì)浸

22、潤(rùn)性、粟粒性結(jié)核療效好（接近異煙肼） 穿透力差（Vd=0.25 l/kgVd=0.25 l/kg）：難進(jìn)入細(xì)胞內(nèi) 對(duì)纖維化、干酪化厚壁空洞、骨結(jié)核、結(jié)腦療效差 易產(chǎn)生耐藥性，必聯(lián)合用藥 毒性大， 1g/d1g/d為宜，或2-32-3次/w/w，療程2-32-3月。 40 鏈霉素與PASPAS合用，降低耐藥發(fā)生率 藥 物 耐 藥 發(fā) 生 率（%） 1月后 2月后 3月后 4月后 鏈霉素 7 28 57 70 鏈霉素+PAS 0 3 6 6 41 第2節(jié) 其他抗結(jié)核藥物 對(duì)氨水楊酸（PASPAS） 乙硫異煙胺 氨硫脲 帕司煙肼 環(huán)丙沙星、氧氟沙星 42 對(duì)氨水楊酸 （para-aminosalic

23、ylic acid, PASpara-aminosalicylic acid, PAS） 口服吸收良好，分布廣； 抗菌譜窄，僅抑制細(xì)胞外結(jié)核菌； 機(jī)制：競(jìng)爭(zhēng)抑制二氫蝶酸合酶，阻止二氫 葉酸合成，抑制結(jié)核菌繁殖 不良反應(yīng)：胃腸反應(yīng)、過(guò)敏、肝損害。 43 乙硫異煙胺 乙硫異煙胺 ，英文名稱(chēng)： Ethionamide，腸溶片： 每片0.1g。 對(duì)結(jié)核桿菌有抑菌作用，抗菌活性僅為異煙肼的十分 之一。本品口服易吸收，體內(nèi)分布廣，可滲入全身體 液（包括腦脊液），在體內(nèi)全部代謝為無(wú)效物。 對(duì)滲出性及浸潤(rùn)性干酪病變療效較好。單獨(dú)應(yīng)用少， 常與其他抗結(jié)核病藥聯(lián)合應(yīng)用以增強(qiáng)療效和避免病菌 產(chǎn)生耐藥性。 44 氨硫

24、脲 氨硫脲 英文名：THIOACETAZONETABLETS 抗結(jié)核病。 為第二線抗結(jié)核藥。亦為抗麻風(fēng)病藥。 其抗結(jié)核作用與對(duì)氨基水楊酸鈉相似，不受血清影響， 在堿性液作用稍強(qiáng)。主用于淋巴結(jié)結(jié)核、粘膜結(jié)核如 支氣管、喉及腸等結(jié)核、浸潤(rùn)型肺結(jié)核等，常與異煙 肼、鏈霉素及對(duì)氨基水楊酸鈉合用，可增強(qiáng)療效和延 緩耐藥性的產(chǎn)生；并用于對(duì)氨苯硯不能耐受的麻風(fēng)病 患者或結(jié)核樣麻風(fēng)病患者。 45 帕司煙肼 【別名】力克肺疾 對(duì)氨基水楊酸異煙肼 【適應(yīng)癥】與其他抗結(jié)核藥聯(lián)合，用于治療各型 肺結(jié)核、支氣管內(nèi)膜結(jié)核及肺外結(jié)核。并可作為 與結(jié)核病相關(guān)手術(shù)的保護(hù)藥，也可用于預(yù)防長(zhǎng)期 或大劑量皮質(zhì)激素、免疫抑制治療的結(jié)核

25、感染及 復(fù)發(fā)。 為異煙肼(INH)與對(duì)氨基水楊酸(PAS)的化學(xué)合成 物。INH主要對(duì)生長(zhǎng)繁殖期的分枝桿菌有效。其 作用機(jī)制尚未闡明，可能抑制敏感細(xì)菌分枝菌酸 (myolic acid)的合成而使細(xì)胞壁破裂。 46 衛(wèi)肺特和衛(wèi)肺寧 衛(wèi)肺特和衛(wèi)肺寧將多種藥物進(jìn)行單純的物理混 合。 增強(qiáng)抗結(jié)核活性 提高患者的依從性 47 1.1.早期用藥：滲出性反應(yīng)，結(jié)核菌代謝旺盛 2.2.聯(lián)合用藥：療效、毒性、延緩耐藥性。 一般：二聯(lián) 異煙肼 + + 利福平 嚴(yán)重：三聯(lián) 異煙肼 + + 鏈霉素 + + 吡嗪酰胺 3.3.適 量：藥量不足療效, ,耐藥性 藥量過(guò)大不良反應(yīng) 4.4.堅(jiān)持全療程規(guī)律用藥： 48 以往

26、主張: : 治療階段 3-63-6月 強(qiáng)效藥聯(lián)合，控制癥狀 鞏固階段 1-1.51-1.5年 聯(lián)用或單用，延緩復(fù)發(fā) 現(xiàn)在主張：短程強(qiáng)化療法 6 6個(gè)月： 一線藥 三聯(lián)或四聯(lián) 2 2個(gè)月 異煙肼 + + 利福平 4 4個(gè)月（可間歇療法） (1) (1) 療效好，復(fù)發(fā)率低； (2) (2) 耐藥性少、毒性反應(yīng)輕； (3) (3) 患者依從性好，康復(fù)早。 49 Research A number of potential BCG vaccine are currently in phase I and II clinical trials. the Aeras Global TB Vaccine F

27、oundation received a gift of more than $280 million (US) from the Bill and Melinda Gates Foundation to develop and license an improved vaccine against tuberculosis for use in high burden countries. A number of medications are being studied for multi drug resistant tuberculosis including: bedaquiline

28、 and delamanid. 50 Research- Bedaquiline Bedaquiline received FDA approval in late 2012. It was the first new medicine to fight TB in more than forty years, as part of a fast- track approval for use only in cases of multi- drug-resistant tuberculosis, and the more resistant extensively drug resistan

29、t tuberculosis. 51 Research- Bedaquiline Bedaquiline affects the proton pump for ATP synthase. This mechanism is unlike that of the quinolones, whose target is DNA gyrase. Existing data suggest that patients taking bedaquiline in addition to standard TB therapy are five times more likely to die than those witho