體外診斷試劑分析性能評(píng)估準(zhǔn)確方法學(xué)比對(duì)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

1、附件 5： 體外診斷試劑分析性能評(píng)估（準(zhǔn)確度 -方法學(xué)比對(duì)） 技術(shù)審查指導(dǎo)原則 一、前言 準(zhǔn)確度評(píng)估資料是評(píng)價(jià)擬上市產(chǎn)品有效性的重要依據(jù)， 也是產(chǎn)品注冊(cè)所需 的重要申報(bào)資料之一。 定量檢測(cè)方法的方法學(xué)比對(duì)試驗(yàn)是評(píng)估準(zhǔn)確度的方法之 一，可以與參考方法或臨床公認(rèn)質(zhì)量較好的已上市產(chǎn)品進(jìn)行比對(duì)。 本指導(dǎo)原則基于國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法 （試行）的有關(guān)要求， 參考 CLSI 有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)采用方法學(xué)比對(duì)進(jìn)行準(zhǔn)確度評(píng) 估的實(shí)驗(yàn)方法和數(shù)據(jù)處理方法進(jìn)行了原則性要求。 其目的是為生產(chǎn)企業(yè)采用方 法學(xué)比對(duì)進(jìn)行準(zhǔn)確度評(píng)估并準(zhǔn)備準(zhǔn)確度評(píng)估資料提供原則性指導(dǎo)， 也為注冊(cè)管 理部門審核該部分分析性能評(píng)

2、估資料提供技術(shù)參考。 由于體外診斷試劑產(chǎn)品發(fā)展速度快、 專業(yè)跨度大， 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理 局將根據(jù)體外診斷試劑發(fā)展的需要，適時(shí)對(duì)本指導(dǎo)原則進(jìn)行修訂。 二、適用范圍 本指導(dǎo)原則適用于首次申請(qǐng)注冊(cè)、 申請(qǐng)?jiān)S可事項(xiàng)變更的用于定量檢測(cè)的體 外診斷產(chǎn)品。因體外診斷產(chǎn)品評(píng)價(jià)是將儀器、試劑、質(zhì)控品、校準(zhǔn)品等作為一 個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)價(jià)， 因此方法學(xué)比對(duì)的評(píng)價(jià)采用系統(tǒng)的概念進(jìn)行描述。 如特殊產(chǎn) 品不適用于本指導(dǎo)原則，可進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明并采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行準(zhǔn)確度評(píng)價(jià)。 三、基本要求 （一）方法學(xué)比對(duì)實(shí)驗(yàn)的基本要求 1. 操作者應(yīng)熟悉待評(píng)價(jià)系統(tǒng)和比對(duì)系統(tǒng)的操作。 2. 編寫系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，其中包括校準(zhǔn)程序和室內(nèi)質(zhì)控程序

3、，采用合適 的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品并保持儀器處于正常狀態(tài)。 3. 比對(duì)系統(tǒng)的選擇 比對(duì)系統(tǒng)應(yīng)具有以下條件： （1）具有比待評(píng)價(jià)系統(tǒng)更好的精密度； （2）同待評(píng)價(jià)系統(tǒng)檢測(cè)結(jié)果具有相同的單位； （3）如有參考方法應(yīng)具有與參考方法已知的偏差。 比對(duì)系統(tǒng)應(yīng)該選擇正確性經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的系統(tǒng)， 根據(jù)實(shí)際條件， 選擇的順序如 下：參考方法、原裝系統(tǒng)、配套系統(tǒng)、經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的非配套系統(tǒng)。 4. 待評(píng)價(jià)系統(tǒng)的處理 進(jìn)行方法學(xué)對(duì)比實(shí)驗(yàn)前， 應(yīng)該對(duì)待評(píng)價(jià)系統(tǒng)進(jìn)行初步評(píng)價(jià)， 并且對(duì)待評(píng)價(jià) 系統(tǒng)進(jìn)行精密度及線性的評(píng)價(jià)（參考相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)） ，只有在以上評(píng)價(jià)完成并且符 合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求后，才可進(jìn)行方法學(xué)對(duì)比實(shí)驗(yàn)。 （二）方法學(xué)比對(duì)實(shí)驗(yàn)的評(píng)估及數(shù)

4、據(jù)處理方法 1. 實(shí)驗(yàn)樣本的基本要求 （1）按照實(shí)驗(yàn)對(duì)樣本的要求收集處理病人樣本， 樣本貯存時(shí)間及條件由被 測(cè)組分的穩(wěn)定性而定，盡可能避免使用貯存的樣本。 （2）樣本應(yīng)來(lái)自于不同患者， 并且此患者所患疾病對(duì)于被測(cè)組分的影響應(yīng) 該是已知的，樣本不應(yīng)含有干擾此方法的組分。 （3）樣本濃度應(yīng)在方法的線性范圍內(nèi)，并覆蓋醫(yī)學(xué)決定水平。通?；?從線性范圍的低限到線性范圍的高限 （應(yīng)至少有 50 的樣本在參考范圍以外， 但在線性范圍內(nèi)）。分析樣本的濃度應(yīng)盡可能在線性范圍內(nèi)均勻分布。商品質(zhì) 控物或者校準(zhǔn)物可能存在基質(zhì)效應(yīng)，應(yīng)避免使用。 2. 實(shí)驗(yàn)過(guò)程 （1 ）每天選擇8個(gè)臨床患者樣本，按1到8的順序編號(hào)。用

5、兩種方法同 時(shí)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，按照 1，2，3，4，5，6，7，8，8，7，6，5，4，3，2，1 的 樣本順序進(jìn)行測(cè)定。 （2）以上實(shí)驗(yàn)至少重復(fù)5天，即至少分析40個(gè)不同的臨床患者樣本。每 天實(shí)驗(yàn)必須進(jìn)行校準(zhǔn)和室內(nèi)質(zhì)控，只有在室內(nèi)質(zhì)控合格的情況下，當(dāng)天的實(shí)驗(yàn) 室數(shù)據(jù)才有效。 3. 數(shù)據(jù)處理及結(jié)果報(bào)告 （1 ）記錄測(cè)定結(jié)果（Xij和Yij）， Xij為比對(duì)系統(tǒng)測(cè)定值 Yij為待評(píng)價(jià)系統(tǒng)測(cè)定值 i為測(cè)定樣本的序號(hào)（1、2、340） j為同一樣本同一天測(cè)定的次序（1、2） （2）計(jì)算每個(gè)樣本測(cè)定的均值（區(qū)和E ），樣本重復(fù)測(cè)定間差值的絕對(duì)值 （DXi和DYi）及兩種方法測(cè)定結(jié)果間的均值差值（Y?N ）。

6、相關(guān)實(shí)驗(yàn)記錄見(jiàn) 表1。 表1 比對(duì)系統(tǒng) 待評(píng)價(jià)系統(tǒng) 樣本編號(hào)i X1 X2 DX Y2 DY 1 2 3 4 1 1 1 40 注: i=1、 240。 ?+?巧?2 Xi = 2 ?+?2 Y= 2 DXi=丨？?-?2 DY i= l?-?2l (3 )以Y；對(duì)N作散點(diǎn)圖。 (4 )以(-x；)對(duì)x；做偏倚圖。 (5) 以(Yij-Xj)對(duì)X做偏倚圖。 (6) 檢查批內(nèi)離群點(diǎn)：計(jì)算樣本重復(fù)測(cè)定間差值(DXi和DYi)的平均 數(shù), DX1+DX2+ 一DX40 DX= 40 DY=DYi+DY2+ 一DY40 40 樣本重復(fù)測(cè)定間差值超出該平均數(shù) 4倍時(shí)，則判斷為離群點(diǎn)，如離群點(diǎn) 超過(guò)1個(gè)時(shí)

7、，整組數(shù)據(jù)應(yīng)舍棄，尋找原因后重新進(jìn)行評(píng)價(jià)。如離群點(diǎn)為1個(gè), 可以補(bǔ)充數(shù)據(jù)后重新進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。 (7) 檢查批間離群點(diǎn)：計(jì)算兩種方法測(cè)定結(jié)果間均值差值(|Yi-Xi |)的 平均數(shù)，如兩種方法測(cè)定結(jié)果間均值差值超出該平均數(shù) 4倍時(shí)，則判斷該樣本 為離群點(diǎn)，如離群點(diǎn)超過(guò)1個(gè)時(shí)，整組數(shù)據(jù)應(yīng)舍棄，尋找原因后重新進(jìn)行評(píng)價(jià)。 如離群點(diǎn)為1個(gè)，可以補(bǔ)充數(shù)據(jù)后重新進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。 （8）相關(guān)系數(shù)計(jì)算：利用所有樣本雙份測(cè)定值進(jìn)行相關(guān)系數(shù)計(jì)算，如果 r 0.975（或r2 0.95），則認(rèn)為選擇的數(shù)據(jù)范圍適合，數(shù)據(jù)滿足要求。該分析 的誤差可以由數(shù)據(jù)范圍給以適當(dāng)補(bǔ)償， 并且可以采用簡(jiǎn)單的線性回歸來(lái)評(píng)價(jià)斜 率和截距。 如果 r

8、2 0.95，那么必須通過(guò)分析另外一些樣品以擴(kuò)大數(shù)據(jù)范圍，然后再 檢查全部數(shù)據(jù)系列，如仍然 r2 0.95，則應(yīng)尋找待評(píng)價(jià)方法存在的缺陷，糾正 后重新進(jìn)行試驗(yàn)。 對(duì)于某些免疫項(xiàng)目，可適當(dāng)放寬標(biāo)準(zhǔn)，原則上 r20.90，則認(rèn)為數(shù)據(jù)范圍 適合，數(shù)據(jù)滿足要求。 （ 9 ）回歸計(jì)算：利用所有樣本雙份測(cè)定的有效數(shù)據(jù)，計(jì)算兩個(gè)方法間的 線性回歸方程： Y= bX a。 （ 10 ）偏差估計(jì)：在醫(yī)學(xué)決定水平，利用回歸方程計(jì)算預(yù)期偏差 ,預(yù)期偏 差 Bx=a+（b-1）X, 相對(duì)偏差 =Bx/X 。 （11 ）結(jié)果評(píng)估：結(jié)果至少應(yīng)滿足相關(guān)國(guó)際及國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)滿足臨床 需求。 四、其他應(yīng)注意的問(wèn)題 （一）采用的患者樣本對(duì)于被測(cè)組分的影響應(yīng)該是已知的，樣本不應(yīng)含有 干擾此檢測(cè)方法的組分。 （二）樣本貯存時(shí)間及條件由被測(cè)組分的穩(wěn)定性而定， 盡可能避免使用貯 存的樣本。 （三）實(shí)驗(yàn)前必須對(duì)待評(píng)價(jià)系統(tǒng)進(jìn)行精密度及線性的評(píng)價(jià)， 評(píng)價(jià)合格后方 可進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。 五、名詞解釋 （一）待評(píng)價(jià)系統(tǒng)：擬進(jìn)行性能評(píng)估的產(chǎn)品。 （二）比對(duì)系統(tǒng)：參考