房室模型的確定及參數(shù)計算

1、 1 第第4 4章章 房室模型的確定房室模型的確定 及參數(shù)計算及參數(shù)計算 大連醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院臨床藥理教研室 韓國柱 2 第第1節(jié)節(jié) 房室模型的確定房室模型的確定 藥代動力學(xué)系通過藥代動力學(xué)系通過“速率類型速率類型”和和“數(shù)學(xué)模數(shù)學(xué)模 型與隔室型與隔室”這兩大要素來分析藥物體內(nèi)動態(tài)規(guī)律這兩大要素來分析藥物體內(nèi)動態(tài)規(guī)律 的，這里十分重要的問題是要建立一個合適的房的，這里十分重要的問題是要建立一個合適的房 室模型，亦既房室數(shù)的確定問題，同樣一組血藥室模型，亦既房室數(shù)的確定問題，同樣一組血藥 濃度資料，房室模型確定不當，將導(dǎo)致錯誤的結(jié)濃度資料，房室模型確定不當，將導(dǎo)致錯誤的結(jié) 果。果。 3 一、最佳房

2、室數(shù)確定原則一、最佳房室數(shù)確定原則 1.1.希望測定值能夠均勻而隨機地分布在擬合曲線希望測定值能夠均勻而隨機地分布在擬合曲線 的兩側(cè)。的兩側(cè)。 2.2.適當?shù)厥箽埐钇椒胶停ㄟm當?shù)厥箽埐钇椒胶停⊿ S）或加權(quán)殘差平方和）或加權(quán)殘差平方和 （SWSW）達到最小。）達到最小。 4 線性數(shù)學(xué)模型的血藥濃度線性數(shù)學(xué)模型的血藥濃度-時間曲線關(guān)系式一般為：時間曲線關(guān)系式一般為： t j N j j eXtC 1 )( M i i CS 1 ( C 2 11 )( ijt N j j M i i eXC i t N j j M i iw WeXCS ij2 11 )( (4-1) i ) 2= (4-2) (

3、4-3) N為房室數(shù)，為房室序數(shù)，為房室數(shù)，為房室序數(shù)， M為采血時間次數(shù)，為采血時間次數(shù)，xj、 j為待定參數(shù)，為待定參數(shù)，Ct 為時刻血藥濃度，為時刻血藥濃度，Ci為第為第i次取樣時的血藥濃度實測值，次取樣時的血藥濃度實測值， 為第為第i次取樣次取樣 時的血藥濃度的理論計算值，時的血藥濃度的理論計算值，S為殘差平方和，為殘差平方和，Sw為加權(quán)殘差平方和，為加權(quán)殘差平方和， Wi為權(quán)重系數(shù)為權(quán)重系數(shù) i C 5 1. C- t散點圖判斷法散點圖判斷法 iv后血藥濃度（后血藥濃度（C）對時間（）對時間（t）在半對數(shù)坐標紙上）在半對數(shù)坐標紙上 繪出散點圖，由散點圖形估計房室數(shù)。如各數(shù)據(jù)點可繪出散

4、點圖，由散點圖形估計房室數(shù)。如各數(shù)據(jù)點可 用一條直線擬合，可初估為一室模型，擬合單指數(shù)方用一條直線擬合，可初估為一室模型，擬合單指數(shù)方 程（方程式程（方程式4-4）: C=C0e-kt (4-4) 二、確定房室數(shù)的具體方法二、確定房室數(shù)的具體方法 6 如圖形在一處或兩處出現(xiàn)轉(zhuǎn)折，血藥濃度呈現(xiàn)先快后慢的如圖形在一處或兩處出現(xiàn)轉(zhuǎn)折，血藥濃度呈現(xiàn)先快后慢的 衰減曲線，可初估為二室或三室模型，擬合雙指數(shù)或三指數(shù)衰減曲線，可初估為二室或三室模型，擬合雙指數(shù)或三指數(shù) 方程（方程式方程（方程式4-5或或4-6） C=Ae- t + Be- t (4-5) C= Ae- t + Be- t + Ge- t (

5、4-6) 為血藥濃度，為血藥濃度，t為時間，為時間， 、 在二室模型中分別為分布速率常數(shù)和消除速率常數(shù)，在三在二室模型中分別為分布速率常數(shù)和消除速率常數(shù)，在三 室模型中分別為快分布相和慢分布相速率常數(shù)。室模型中分別為快分布相和慢分布相速率常數(shù)。 為三室模型消除相為三室模型消除相 速率常數(shù)。速率常數(shù)。 、 B、G為為 、 和和 相延伸線在縱軸的截距。相延伸線在縱軸的截距。 e為自然對數(shù)的底為自然對數(shù)的底 ( 1+ 1/n)n 的極限的極限 7 )( )( 0katkt a a ee Vkk FXk C tktt eBABeAeC 血管外給藥血管外給藥后的房室模型可根據(jù)后的房室模型可根據(jù) C-T曲

6、線中吸收曲線中吸收 后相的曲線形狀加以估計后相的曲線形狀加以估計，如吸收后相曲線為一直線，則可如吸收后相曲線為一直線，則可 估計屬于口服一室模型，擬合雙指數(shù)方程（方程式估計屬于口服一室模型，擬合雙指數(shù)方程（方程式4-7）。）。 如吸收后相的曲線形狀表現(xiàn)為先快后慢的衰減曲如吸收后相的曲線形狀表現(xiàn)為先快后慢的衰減曲 線，則可估計屬于口服二室模型，擬合三指數(shù)方程式（方程線，則可估計屬于口服二室模型，擬合三指數(shù)方程式（方程 式式4-8）。）。 （4-8） （4-7） 8 應(yīng)注意的是，一個靜脈注射為二室模應(yīng)注意的是，一個靜脈注射為二室模 型的藥物，如果分布速率并不十分快，其型的藥物，如果分布速率并不十分

7、快，其 口服吸收曲線可能表現(xiàn)為口服一室模型，口服吸收曲線可能表現(xiàn)為口服一室模型， 這是因為緩慢的分布相為吸收相所掩蓋；這是因為緩慢的分布相為吸收相所掩蓋； 如該藥分布十分迅速，則可表現(xiàn)為口服二如該藥分布十分迅速，則可表現(xiàn)為口服二 室模型。室模型。 散點圖法簡單，但比較粗糙，不夠準散點圖法簡單，但比較粗糙，不夠準 確，需采用以下方法進一步確證。確，需采用以下方法進一步確證。 9 2.2.殘差平方和或加權(quán)殘差平方和判斷法殘差平方和或加權(quán)殘差平方和判斷法 將將C-T數(shù)據(jù)分別按一室、二室或三室模型擬合，數(shù)據(jù)分別按一室、二室或三室模型擬合， 求出相應(yīng)的求出相應(yīng)的C-T方程式），然后按此方程式計算出不方程

8、式），然后按此方程式計算出不 同時間的理論血藥濃度，稱之為計算值，實測值與同時間的理論血藥濃度，稱之為計算值，實測值與 計算值之差稱為殘差，求出計算值之差稱為殘差，求出S或或Sw和，和，S越小說明計越小說明計 算值與實驗值契合程度就越高，因此，擬合的房室算值與實驗值契合程度就越高，因此，擬合的房室 模型中，模型中，S或或Sw最小者即為所求的房室模型。最小者即為所求的房室模型。 10 例如，以此法算得口服鋰鹽后按一室和二室擬合的殘差例如，以此法算得口服鋰鹽后按一室和二室擬合的殘差 平方和分別為平方和分別為0.75和和0.00513，后者比前者小，后者比前者小146倍，說明患倍，說明患 者對鋰鹽的

9、藥代動力學(xué)具有二室模型特征。者對鋰鹽的藥代動力學(xué)具有二室模型特征。 在在Sw的計算中需要對數(shù)據(jù)進行權(quán)重，權(quán)重的含義在于：的計算中需要對數(shù)據(jù)進行權(quán)重，權(quán)重的含義在于： 線性動力學(xué)中，藥代動力學(xué)參數(shù)的計算常將血藥濃度轉(zhuǎn)換線性動力學(xué)中，藥代動力學(xué)參數(shù)的計算常將血藥濃度轉(zhuǎn)換 為對數(shù)濃度后對時間進行直線擬合為對數(shù)濃度后對時間進行直線擬合(log C t )，在計算中，在計算中 常用最小二乘法，但經(jīng)轉(zhuǎn)換后的數(shù)據(jù)殘差平方和達最小，常用最小二乘法，但經(jīng)轉(zhuǎn)換后的數(shù)據(jù)殘差平方和達最小， 不等于原來數(shù)據(jù)的殘差平方和達最小。不等于原來數(shù)據(jù)的殘差平方和達最小。 在測得的一組血藥濃度數(shù)值中，高低濃度相差較大（如相在測得的

10、一組血藥濃度數(shù)值中，高低濃度相差較大（如相 差兩個數(shù)量級）時，若實驗值與計算值殘差不經(jīng)權(quán)重，差兩個數(shù)量級）時，若實驗值與計算值殘差不經(jīng)權(quán)重， 則在最小二乘法計算過程中，低濃度數(shù)據(jù)的作用將會被則在最小二乘法計算過程中，低濃度數(shù)據(jù)的作用將會被 忽視，而實際上低濃度實驗數(shù)據(jù)對曲線的擬合都是十分忽視，而實際上低濃度實驗數(shù)據(jù)對曲線的擬合都是十分 重要的。由于以上原因，在應(yīng)用最小二乘法擬合藥重要的。由于以上原因，在應(yīng)用最小二乘法擬合藥-時時 曲線時，需先對數(shù)據(jù)進行權(quán)重。曲線時，需先對數(shù)據(jù)進行權(quán)重。 11 權(quán)重系數(shù)的確定權(quán)重系數(shù)的確定有不同的方法有不同的方法,可采用可采用: 1/C 1/C 2 多數(shù)文獻采用

11、多數(shù)文獻采用1/C2（濃度倒數(shù)的平方）進行（濃度倒數(shù)的平方）進行 權(quán)重。權(quán)重。 12 3.擬合優(yōu)度擬合優(yōu)度r12值判斷法值判斷法 根據(jù)實驗值與計算值按下式求得根據(jù)實驗值與計算值按下式求得r12，在所，在所 擬合的房室模型中，擬合的房室模型中，r12值大的為最佳房室值大的為最佳房室 模型。模型。 n i i N i ii N i i C CCC r 1 2 1 2 1 2 2 1 )( (4-9) 13 4.F測驗判斷法測驗判斷法 F F值按下式計算：值按下式計算： SwSw1 1及及SwSw2 2分別為第一種和第二種模型的加權(quán)殘差平方和分別為第一種和第二種模型的加權(quán)殘差平方和 dfdf為自由度

12、，即各自的實驗數(shù)據(jù)點的數(shù)目減去參數(shù)的數(shù)目，為自由度，即各自的實驗數(shù)據(jù)點的數(shù)目減去參數(shù)的數(shù)目， iviv一室模型的一室模型的C-TC-T方程式需確方程式需確2 2個參數(shù)個參數(shù) (C=C(C=C0 0e-kt)e-kt) iviv二室二室: 4: 4個參數(shù)個參數(shù) (C=Ae(C=Ae- - t t + Be + Be- - t t ) ) iviv三室三室: 6: 6個參數(shù)個參數(shù) (C= Ae(C= Ae- - t t + Be + Be- - t t + Ge + Ge- - t t ) ) 如某實驗測得如某實驗測得1212個實驗數(shù)據(jù)點，則上述三種模型的個實驗數(shù)據(jù)點，則上述三種模型的dfdf分別

13、為分別為1010、8 8、6 6。 如算得的如算得的F F值比相應(yīng)自由度的界值（顯著水平）大，便可認為將值比相應(yīng)自由度的界值（顯著水平）大，便可認為將 參數(shù)的數(shù)目從參數(shù)的數(shù)目從i i增至增至i+1i+1是有意義的。是有意義的。 )( 21 21 2 2 21 dfdf dfdf df S SS F w ww (4-10) 14 5. AIC 判斷法（判斷法（Akaikes information criterion） 該法首次由日本統(tǒng)計學(xué)家赤池弘次（該法首次由日本統(tǒng)計學(xué)家赤池弘次（Akaike）提出，）提出， 該氏從信息理論出發(fā)，提出一種信息標準（該氏從信息理論出發(fā)，提出一種信息標準（info

14、rmation criterion），以便對信息量作出數(shù)字上的表達，并用統(tǒng)計學(xué)），以便對信息量作出數(shù)字上的表達，并用統(tǒng)計學(xué) 方法確定擬合于一組實驗數(shù)據(jù)的數(shù)學(xué)方程的參數(shù)數(shù)目，故方法確定擬合于一組實驗數(shù)據(jù)的數(shù)學(xué)方程的參數(shù)數(shù)目，故 稱稱AIC法。法。Akaike 及及Tanabe 根據(jù)隨機誤差遵從根據(jù)隨機誤差遵從Gaussion分分 布的假設(shè)，以下列方程式定義布的假設(shè)，以下列方程式定義AIC： 為實驗數(shù)據(jù)點的數(shù)目為實驗數(shù)據(jù)點的數(shù)目 為擬合的房室模型的相應(yīng)數(shù)學(xué)方程式中參數(shù)數(shù)目（為擬合的房室模型的相應(yīng)數(shù)學(xué)方程式中參數(shù)數(shù)目（P=2nP=2n，n n為房室數(shù)）為房室數(shù)） ReRe為加權(quán)殘差平方和（與方程式為

15、加權(quán)殘差平方和（與方程式4-34-3中中SwSw含義相同）含義相同） AIC=NRe+2P （4-11） 15 在擬合的房室模型中，在擬合的房室模型中，AIC小為好，小為好，AIC最最 小的數(shù)學(xué)方程式被認為是對血藥濃度時程的小的數(shù)學(xué)方程式被認為是對血藥濃度時程的 最佳表達，這種統(tǒng)計學(xué)方法謂之最低最佳表達，這種統(tǒng)計學(xué)方法謂之最低AIC測測 定（定（minimum AIC estimation，MAICE）。）。 對于對于MAICE來說，不要求進行測驗及顯著來說，不要求進行測驗及顯著 水平測定。如按水平測定。如按Re及及AIC判斷結(jié)果不一致，判斷結(jié)果不一致， 而而Re相差不大時，以相差不大時，以A

16、IC為判定標準。為判定標準。 16 6.其他其他 多數(shù)藥物屬于二室模型其速率常數(shù)具有下列特征：多數(shù)藥物屬于二室模型其速率常數(shù)具有下列特征： 且相差較大，且相差較大， k12、k21、ke（藥物自中央室消除的一級速率常數(shù)）均為（藥物自中央室消除的一級速率常數(shù)）均為 正值，正值， k12+k21 20ke。 如如 或或 = ，可視為一室模型加以處理。屬于前者的，可視為一室模型加以處理。屬于前者的 藥物，向組織的分布相當迅速，分布相比消除相快得多，藥物，向組織的分布相當迅速，分布相比消除相快得多， 以致在藥動學(xué)處理中，分布相可以忽略。屬于后者的藥物，以致在藥動學(xué)處理中，分布相可以忽略。屬于后者的藥物

17、， 分布相和消除相速率幾乎相等，故可認為藥物在機體內(nèi)瞬分布相和消除相速率幾乎相等，故可認為藥物在機體內(nèi)瞬 即達平衡，因而也可作一室處理。即達平衡，因而也可作一室處理。 一般來說，當一般來說，當k12+k2120ke，二室模型可作一室處理。，二室模型可作一室處理。 17 三、舉例三、舉例 1. 石吊蘭素石吊蘭素 表表4-1及圖及圖4-1分別為石吊蘭素給大鼠靜脈注分別為石吊蘭素給大鼠靜脈注 射后的血藥濃度及藥射后的血藥濃度及藥-時曲線，由圖可知，血藥時曲線，由圖可知，血藥 濃度初期下降很快，后期下降緩慢，曲線在濃度初期下降很快，后期下降緩慢，曲線在30 分鐘有一轉(zhuǎn)折，故可認為該藥的藥分鐘有一轉(zhuǎn)折，

18、故可認為該藥的藥-時曲線可能時曲線可能 為符合方程式為符合方程式4-5的雙指數(shù)衰減曲線，其藥的雙指數(shù)衰減曲線，其藥-時資時資 料可按二室開放模型處料可按二室開放模型處 18 表表4-1 4-1 大鼠尾靜脈注射石吊蘭素大鼠尾靜脈注射石吊蘭素15mg.Kg15mg.Kg-1 -1后的血漿藥物濃度 后的血漿藥物濃度 t（min）0510153045 60 90 c（ g.ml-1）411.92198.73161.48122.1583.6465.1949.8426.28 圖圖4-1 大鼠靜脈注射石吊蘭素后血漿藥物濃度的衰減大鼠靜脈注射石吊蘭素后血漿藥物濃度的衰減 19 為驗證房室數(shù)，曾用為驗證房室數(shù)，

19、曾用F 測驗值、加權(quán)殘差平方和測驗值、加權(quán)殘差平方和Sw、 擬合度擬合度r12值，值，F(xiàn) 測驗值及測驗值及AIC等方法對于一室及二室的契合等方法對于一室及二室的契合 程度進行了比較。具體步驟如下：程度進行了比較。具體步驟如下： 由表由表4-1所列數(shù)據(jù)經(jīng)最小二乘法分別按一室及二室模型擬合曲所列數(shù)據(jù)經(jīng)最小二乘法分別按一室及二室模型擬合曲 線，得相應(yīng)的藥線，得相應(yīng)的藥-時曲線方程式：時曲線方程式： C=235.170e 0.026t （一室） （一室） C=210.86e 0.222t+164.36e0.020t （二室） （二室） 按上述按上述C-T方程式分別標出兩種模型不同時間的血藥濃度，方程式

20、分別標出兩種模型不同時間的血藥濃度， 謂之血藥濃度的計算值謂之血藥濃度的計算值 ，結(jié)果見表，結(jié)果見表4-3中的第中的第3欄、第欄、第5欄欄 數(shù)值。數(shù)值。 按方程式按方程式4-2和和4-3分別求出兩種模型血藥濃度的測定值分別求出兩種模型血藥濃度的測定值Ci與與 計算值計算值 的殘差平方和的殘差平方和S（表（表4-3中的第中的第4欄，第欄，第6欄數(shù)值）以欄數(shù)值）以 及加權(quán)殘差平方和及加權(quán)殘差平方和Sw（見表（見表4-4F測驗值計算項下）。測驗值計算項下）。 將以上數(shù)值代入有關(guān)公式計算將以上數(shù)值代入有關(guān)公式計算r12值、值、F值及值及AIC 值，結(jié)果見值，結(jié)果見 表表4-2。 20 由以上計算結(jié)果可

21、知，單室與二室模型比較后由以上計算結(jié)果可知，單室與二室模型比較后 SW值以二室為小值以二室為小 r12值以二室為大，值以二室為大， F計算值大于計算值大于F界值，差異顯著界值，差異顯著 AIC值以二室為小值以二室為小 故四種方法均表明大鼠靜脈注射石吊蘭素后的藥故四種方法均表明大鼠靜脈注射石吊蘭素后的藥-時數(shù)據(jù)屬二室模型。時數(shù)據(jù)屬二室模型。 21 03.33727)( 2 1 i CCi82.1843)( 2 2 ii CC 9930. 0 15.264588 82.184315.264588 2 1 r 8725. 0 15.264588 03.3372715.264588 2 1 r Ci2

22、= 264588.15 二室 二室r12一室 r12 一室 22 4097. 0)( 2 1 1 i i iw WCCS 0298. 0)( 2 2 2i i iw WCCS 4966.25 46 4 0298. 0 0298. 04097. 0 2 21 221 dfdf df Sw SS F ww 查查F值表，相應(yīng)自由度的值表，相應(yīng)自由度的F 界值（機率界值（機率5%）為）為6.96，F(xiàn)計算值 計算值 F界值 界值。 。 23 2. 磺胺異磺胺異噁噁唑唑 圖圖4-2為人靜注磺胺異為人靜注磺胺異噁噁唑后的血藥濃度唑后的血藥濃度-時時 間曲線，該藥間曲線，該藥-時曲線分別按一室、二室及時曲線分

23、別按一室、二室及 三室擬合，其藥時方程式及所計算的三室擬合，其藥時方程式及所計算的Re， AIC 以及以及F測驗值如圖測驗值如圖4-2所示，由圖可知所示，由圖可知 三種模型中，二室模型的三種模型中，二室模型的AIC最小，最小， 24 一室與二室比較后的一室與二室比較后的F F測驗值測驗值F F12 12為 為488 488 ，大于，大于F F界界 值（值（F F2 28 8（0.010.01）=8.65=8.65），具有顯著性，而二室），具有顯著性，而二室 與三室比較后的與三室比較后的F F測驗值測驗值F F23 23為 為0.7410.741，小于，小于F F界值界值 （F F2 26 6（

24、0.050.05）=5.14=5.14），因此，由），因此，由AICAIC值及值及F F測驗測驗 值均表明該藥值均表明該藥- -時曲線擬合二室模型，由圖中數(shù)據(jù)時曲線擬合二室模型，由圖中數(shù)據(jù) 還可以看到，二室模型的還可以看到，二室模型的R Re e值遠小于一室模型但值遠小于一室模型但 較三室模型略大，按較三室模型略大，按MAICMAIC法，在以法，在以AICAIC值與值與R Re e值進值進 行判斷時如有矛盾，以行判斷時如有矛盾，以AICAIC法為準。由本例還可以法為準。由本例還可以 說明說明AICAIC法與法與F F測驗值結(jié)果相符，因此在用測驗值結(jié)果相符，因此在用AICAIC法時法時 可不必進

25、行可不必進行F F測驗。測驗。 25 應(yīng)說明的是：房室模型的確定主要取決于該藥本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)應(yīng)說明的是：房室模型的確定主要取決于該藥本身的化學(xué)結(jié)構(gòu) 及藥動學(xué)性質(zhì)，然而，由于實驗?zāi)康囊约皩嶒炘O(shè)計（如采血時間，給及藥動學(xué)性質(zhì)，然而，由于實驗?zāi)康囊约皩嶒炘O(shè)計（如采血時間，給 藥途徑，檢測方法的靈敏度）等的不同，同一藥物也可被判斷為不同藥途徑，檢測方法的靈敏度）等的不同，同一藥物也可被判斷為不同 的房室模型，如頭孢孟多的房室模型，如頭孢孟多(cefamandole)，以往文獻報道為二室模型，以往文獻報道為二室模型， Aziz等縮短了取樣間隔，延長了取樣時間（等縮短了取樣間隔，延長了取樣時間（6小時，取

26、樣小時，取樣15次）以及應(yīng)次）以及應(yīng) 用高靈敏度的用高靈敏度的HPLC測定方法，結(jié)果證明還存在一個十分快速的分布測定方法，結(jié)果證明還存在一個十分快速的分布 相（分布半衰期為相（分布半衰期為5.2min，持續(xù)約，持續(xù)約20min），由于這一發(fā)現(xiàn)，），由于這一發(fā)現(xiàn)，Aziz認為認為 該藥屬三室模型。另如核黃素的房室數(shù)就是單室、二室及多室模型等該藥屬三室模型。另如核黃素的房室數(shù)就是單室、二室及多室模型等 不同報道。不同報道。Saunders建議，在采集血樣的安排方面，峰濃度前應(yīng)有建議，在采集血樣的安排方面，峰濃度前應(yīng)有3個個 采樣點，達峰時到二倍達峰時之間應(yīng)不少于采樣點，達峰時到二倍達峰時之間應(yīng)不少

27、于2點，此后到點，此后到10倍達峰時倍達峰時 應(yīng)不少于應(yīng)不少于4點。在具體確定某一藥物的房室數(shù)時，有時用不同方法點。在具體確定某一藥物的房室數(shù)時，有時用不同方法 得出不同的房室數(shù)，這時應(yīng)采用上述幾種方法綜合判斷。如石吊蘭素得出不同的房室數(shù)，這時應(yīng)采用上述幾種方法綜合判斷。如石吊蘭素 給猴靜注石吊蘭素后，分別擬合一室及二室模型，給猴靜注石吊蘭素后，分別擬合一室及二室模型，F(xiàn)測驗值不顯著，測驗值不顯著， 但但r12值以二室為大，另以兩種模型的計算值與實測值直觀比較，以二值以二室為大，另以兩種模型的計算值與實測值直觀比較，以二 室模型的符合程度較佳，故以二室開放模型來描述較為恰當。室模型的符合程度較

28、佳，故以二室開放模型來描述較為恰當。 26 F82(0.01)=8.65 F62(0.05)=5.14 27 第第2節(jié)節(jié) 主要藥物代謝動力學(xué)參數(shù)的求算主要藥物代謝動力學(xué)參數(shù)的求算 藥代動力學(xué)參數(shù)的計算主要是根據(jù)給藥后血藥代動力學(xué)參數(shù)的計算主要是根據(jù)給藥后血 藥濃度測定數(shù)據(jù)以及尿藥測定數(shù)據(jù)進行的，前者藥濃度測定數(shù)據(jù)以及尿藥測定數(shù)據(jù)進行的，前者 資料可靠、結(jié)果準確，但需抽血測定，后者準確資料可靠、結(jié)果準確，但需抽血測定，后者準確 性差，因尿排藥速率受排尿量的影響很大。此外，性差，因尿排藥速率受排尿量的影響很大。此外， 尚可應(yīng)用唾液藥物濃度計算藥動學(xué)參數(shù)。尚可應(yīng)用唾液藥物濃度計算藥動學(xué)參數(shù)。 28

29、一、以血藥濃度數(shù)據(jù)求算藥物代謝動力學(xué)參數(shù)一、以血藥濃度數(shù)據(jù)求算藥物代謝動力學(xué)參數(shù) （一）一室模型藥物快速靜脈注射（一）一室模型藥物快速靜脈注射 1.消除速率常數(shù)消除速率常數(shù)k與半衰期與半衰期t1/2 由方程式由方程式 C=C0 k/2.303t可以看出，從實驗所得的血藥濃的對數(shù)對時間作可以看出，從實驗所得的血藥濃的對數(shù)對時間作 圖，即圖，即“C-t”圖應(yīng)為一條直線，該直線可用最小二乘方圖應(yīng)為一條直線，該直線可用最小二乘方 回歸擬合，其斜率為回歸擬合，其斜率為k/2.303，由此可求得，由此可求得k，進而應(yīng)用公，進而應(yīng)用公 式式t1/2=0.693/k便能很方便的求出便能很方便的求出t1/2。如

30、將此直線延伸，其。如將此直線延伸，其 與縱軸交點所代表的血藥濃度數(shù)值為與縱軸交點所代表的血藥濃度數(shù)值為C0。（圖。（圖4-3） 29 圖圖4-3 一室模型藥物一室模型藥物iv后的藥后的藥-時曲線時曲線 30 95. 3 7 703.27 ,000.13 7 91 N Y Y N X X 139. 0 )( / )( 2 2 N X X N YX XYb 舉例：見表舉例：見表- 表表-某藥按某藥按300mg.Kg-1劑量靜脈快速注射后的血藥濃度及有關(guān)計算劑量靜脈快速注射后的血藥濃度及有關(guān)計算 X（時間，小時）（時間，小時） X2C（濃度，（濃度， g.ml-1）Y=CXY 1 2 4 8 16

31、24 36 1 4 16 64 256 576 1296 280 240 180 100 37 12 2 5.635 5.481 5.193 4.605 3.611 2.485 0.693 5.635 10.962 20.772 36.840 57.776 59.640 24.948 x=91 x2=2213 y=27.703 xy=216.573（x）2=8281， xy=9127.703=2520.973 設(shè)回歸方程為設(shè)回歸方程為Y=a+bx，a為截距，為截距，b為斜率。為斜率。 k=0.139h-1 （因（因Y為濃度的自然對數(shù)，故為濃度的自然對數(shù)，故C-t作圖的斜率，作圖的斜率， 即為消

32、除速率即為消除速率 常數(shù)，不必再乘以常數(shù)，不必再乘以2.303） t1/2= 0.693/0.139 =4.98h 截距截距a=Ybx=5.765 C0=5.765 C0=318.9 g.ml-1 31 2.表觀分布容積表觀分布容積Vd 根據(jù)靜脈注射劑量根據(jù)靜脈注射劑量A0 及零時血藥濃度及零時血藥濃度C0求求Vd。 (4-11) C0用延伸法求得，既將用延伸法求得，既將Ct數(shù)據(jù)按最小二乘法回數(shù)據(jù)按最小二乘法回 歸擬合的直線延伸，與縱軸交點所表示的血藥濃度，在表歸擬合的直線延伸，與縱軸交點所表示的血藥濃度，在表 4-5所舉的例子中，可通過下列計算求得：所舉的例子中，可通過下列計算求得： 因直線

33、的截距因直線的截距a=Ybx=5.765 即即C0=5.765 C0=318.9 g.ml-1 因靜脈劑量為因靜脈劑量為300mg.Kg-1，所以在上題中的表觀分布，所以在上題中的表觀分布 容積容積Vd=300103/318.9 =941ml.Kg-1 0 0 C A V d 32 3.藥-時曲線下面積AUC 0 CdtAUC 00 00 dteCdteCAUC ktkt k C AUC 0 藥代動力學(xué)研究中，特別是生物利用度測定時，常需計算藥代動力學(xué)研究中，特別是生物利用度測定時，常需計算AUC。當。當 一室模型藥物靜脈推注給藥，可用公式很方便地計算出一室模型藥物靜脈推注給藥，可用公式很方便

34、地計算出AUC。根據(jù)定義有下列。根據(jù)定義有下列 方程：方程： 又由于又由于 C=C0e-k t ，則，則 積分得：積分得： 在表在表4-5的例子中，的例子中，C0為為318.9 g.ml-1，k為為0.139h-1，故，故AUC為為 2294.2 g.h-1（318.9 g.ml-10.139h-1）。）。 (4-12) （4-13） 33 4.清除率清除率 C dtdA CL / C kA CLkA dt dA 故, k C A C k A C A kCL 0 0 0 0 0 1 0 AUC A CL 0 清除率可分為總體清除率（清除率可分為總體清除率（CL）和腎清除率（）和腎清除率（CLR

35、）等。）等。 （1）總體清除率（）總體清除率（CL）可定義為相對于血藥濃度的藥物消除速率，由此）可定義為相對于血藥濃度的藥物消除速率，由此 可得方程：可得方程： 在一級動力學(xué)中，在一級動力學(xué)中， 又由于又由于A為體內(nèi)藥量，為體內(nèi)藥量，A與與C的比值等于表觀分布容積，故上式可改寫為：的比值等于表觀分布容積，故上式可改寫為： CL=kVd （4-14） 由式由式4-14可知清除率為消除速率常數(shù)和表觀分布容積的乘積。式可知清除率為消除速率常數(shù)和表觀分布容積的乘積。式4-14可轉(zhuǎn)可轉(zhuǎn) 變?yōu)椋鹤優(yōu)椋?因因C0/k =AUC （方程式（方程式4-13），故），故 式式4-15表明總體清除率為靜脈注射劑量與

36、藥表明總體清除率為靜脈注射劑量與藥-時曲線下面積的比值。時曲線下面積的比值。 (4-15) 34 pmid uu R C VC CL 0 A U f e AUC A CL e R （2 2）腎清除率（）腎清除率（CLCLR R）可定義為相對于血藥濃度的尿藥排泄速率。）可定義為相對于血藥濃度的尿藥排泄速率。 故故 Cu為尿中藥物濃度（為尿中藥物濃度（mg.ml-1），），Vu為每分鐘尿量（為每分鐘尿量（ml.min-1），），Cpmid為集尿時為集尿時 間中點的血藥濃度，上式中間中點的血藥濃度，上式中CuVu亦即集尿間隔期內(nèi)尿藥排泄速率（亦即集尿間隔期內(nèi)尿藥排泄速率（ml.min-1）。）。 又

37、又CLR=CLfe fe為尿中排出的原形藥的總量占給藥劑量的分數(shù)，為尿中排出的原形藥的總量占給藥劑量的分數(shù)，fe可根據(jù)下列公式計算可根據(jù)下列公式計算 U為尿中排出的原形藥的總量（實際上尿收集時間應(yīng)至少在為尿中排出的原形藥的總量（實際上尿收集時間應(yīng)至少在5個半衰期以上）。個半衰期以上）。 在應(yīng)用式在應(yīng)用式4-18時應(yīng)注意，集尿期應(yīng)盡可能長，通常應(yīng)大于時應(yīng)注意，集尿期應(yīng)盡可能長，通常應(yīng)大于5個半衰期。個半衰期。 CLR的另一求算方法是測定集尿期內(nèi)尿中累計排出的原形藥的總量的另一求算方法是測定集尿期內(nèi)尿中累計排出的原形藥的總量Ae再測定集尿再測定集尿 期間藥期間藥-時曲線下面積時曲線下面積AUC，然

38、后按下列公式求算，然后按下列公式求算CLR： (4-16) (4-17) (4-18) 35 （二）二室模型藥物快速靜脈注射（二）二室模型藥物快速靜脈注射 1.速率常數(shù)及半衰期速率常數(shù)及半衰期 通常用殘差法（通常用殘差法（method of residuals）進）進 行求算，該法是求解藥動學(xué)參數(shù)時最常用的一種方法，所謂殘差法是行求算，該法是求解藥動學(xué)參數(shù)時最常用的一種方法，所謂殘差法是 將一個多項指數(shù)式解析成其中的不同成分，即當時間將一個多項指數(shù)式解析成其中的不同成分，即當時間t足夠大時，其中足夠大時，其中 速率常數(shù)較大的指數(shù)項趨近于零，從而略去以致剩下速率常數(shù)較小的速率常數(shù)較大的指數(shù)項趨近

39、于零，從而略去以致剩下速率常數(shù)較小的 單項指數(shù)，經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換，作線性回歸，然后逐項剝脫，最后留下一個單項指數(shù)，經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換，作線性回歸，然后逐項剝脫，最后留下一個 單項指數(shù)式，以殘差濃度對時間作回歸直線，最終各項參數(shù)均可一一單項指數(shù)式，以殘差濃度對時間作回歸直線，最終各項參數(shù)均可一一 解出。由于它能將一個多項指數(shù)式解析成其中的不同的指數(shù)成分，故解出。由于它能將一個多項指數(shù)式解析成其中的不同的指數(shù)成分，故 又稱之為羽狀法（又稱之為羽狀法（feathering method）或剝?nèi)シǎǎ┗騽內(nèi)シǎ╬eeling method）。）。 二室模型藥物快速靜注時，血藥濃度與時間關(guān)系可用下式描述：二室模型藥物

40、快速靜注時，血藥濃度與時間關(guān)系可用下式描述： C=Ae t+Be t （4-19） 36 在式（在式（4-19）中，）中， 、 分別為表觀一級分布速率常數(shù)分別為表觀一級分布速率常數(shù) 和表觀一級消除速率常數(shù)。通常和表觀一級消除速率常數(shù)。通常 ，故當，故當t充分大時，充分大時， Ae t 0，而，而Be t仍保持一定數(shù)值，此時方程式（仍保持一定數(shù)值，此時方程式（4- 19）可簡化為：）可簡化為： C= Be- t （4-20） 上式兩邊取常用對數(shù)得：上式兩邊取常用對數(shù)得： (4-21) tBC 303. 2 loglog 2 1 t 2 1 t 由式（由式（4-21）可知，）可知，C對對t作圖應(yīng)得

41、一條直線（稱作圖應(yīng)得一條直線（稱 線），其斜率為線），其斜率為/2.303，故，故 可求，其相應(yīng)的半衰期可求，其相應(yīng)的半衰期 可進一步根據(jù)可進一步根據(jù) =0.693/ 求得，將求得，將 線延伸至與縱軸相交，線延伸至與縱軸相交， 從其截從其截B可求得可求得B。 37 tACr 303. 2 loglog 2 1 t 式（式（4-19）和（）和（4-20）相減得殘差方程：）相減得殘差方程： Cr= Ae t （4-22） Cr為殘差濃度，即將分布相中血藥濃度實測 為殘差濃度，即將分布相中血藥濃度實測值（值（C C）減去）減去 線線 上個相應(yīng)點的數(shù)值。上個相應(yīng)點的數(shù)值。 式（式（4-224-22）兩邊取常用對數(shù)得：）兩邊取常用對數(shù)得： (4-23) 同理，同理，Cr對對t作圖應(yīng)得一條直線（稱作圖應(yīng)得一條直線（稱 線），由該線線），由該線 的斜率（的斜率（ /2.303）可求得）可求得 ，截距，截距A可求可求A，以及通，以及通 過公式過公式 =0.693/ 進一步求出分布半衰期。進一步求出分布半衰期。 38 21 10 21 k k BA BA k （4-24） （4-25） 由由 、 、A、B進一步計算下列速率常數(shù)：進一步計算下列速率常數(shù)： k12= k21