阿昔洛韋包合物硬膠囊的制備及質(zhì)量控制

1、阿昔洛韋包合物硬膠囊的制備及質(zhì)量控制 前言摘要目的:制備阿昔洛韋包合物硬膠囊并建立其質(zhì)量控制方法。方法:采用飽和水溶液法制備包合物，以紫外分光光度法測(cè)定其中主藥含量，并考察阿昔洛韋包合物硬膠囊和市售阿昔洛韋片的體外溶出度。結(jié)果:阿昔洛韋包合物為白色粉末狀固體;阿昔洛韋檢測(cè)濃度的線(xiàn)性范圍為5一25拜gmL(:一0.9999)，平均回收率為99.89%(RSD=0.72%);包合物硬膠囊和片在30min時(shí)體外溶出度分別為(93.07士0.73)儀，、(81.13士0.60)%。結(jié)論:本制劑制備方法簡(jiǎn)便，與市售阿昔洛韋片相比阿昔洛韋的體外溶出度顯著提高。關(guān)鍵詞：阿昔洛韋;包合物;硬膠囊;紫外分光光度

2、法;體外溶出度阿昔洛韋(Aoiclovir，ACV)，又名無(wú)環(huán)鳥(niǎo)昔，分子式為C、HllN式，分子量為225.21，是白色結(jié)晶性粉末，臨床用于防治單純疤疹病毒(HSV)及其引起的皮膚或薪膜感染，還可用于帶狀疙疹病毒感染陀的治療。但因其具有在胃腸道的溶出度低和吸收性差的特點(diǎn)，導(dǎo)致其生物利用度低，約為15%，不能被人體很好地吸收利用。為提高其生物利用度，根據(jù)該藥本身的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，采用飽和水溶液法制備了阿昔洛韋俘一環(huán)糊精(俘一cydodextrin，日一CD)包合物，再將包合物填充成膠囊，并以阿昔洛韋片作對(duì)照考察其體外溶出度。1儀器與試藥UV一754紫外分光光度計(jì)、FAll041上皿式電子天平均由上海

3、精密科學(xué)儀器有限公司提供;zI侶一6G智能崩解試驗(yàn)儀(天津大學(xué)無(wú)線(xiàn)電廠);六聯(lián)恒溫磁力攪拌器(常州國(guó)華電器有限公司);RCZ一SA智能藥物溶出儀(天津大學(xué)精密儀器廠)。阿昔洛韋對(duì)照品(中國(guó)藥品生物制品檢定所，純度:97%，批號(hào):);阿昔洛韋原料藥(湖北天門(mén)制藥廠，含量:95.2惻，批號(hào):);阿昔洛韋片(市售，批號(hào):，規(guī)格:每片100mg);阿昔洛韋包合物硬膠囊(大連醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院自制，批號(hào):、2()、，規(guī)格:每粒100mg);o號(hào)空膠囊(浙江沃州醫(yī)藥膠囊有限公司，批號(hào):);俘一CD(中國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)上?；瘜W(xué)試劑公司，批號(hào):);其余輔料均為藥用規(guī)格，所用試劑均為分析純。2處方與制備2.1處方阿昔洛韋

4、200mg，-CD1600mg。2.2阿昔洛韋包合物的制備工藝精密稱(chēng)取-CD 1600mg，置于50mL錐形瓶中，加入20mL純化水，6()水浴溶化后取出放冷至50。精密稱(chēng)取200mg阿昔洛韋，加2mL無(wú)水乙醇制備成混懸液。待-CD溶液冷至50時(shí)，置磁力攪拌器上攪拌，溫度控制為50。將阿昔洛韋混懸液緩緩滴人錐形瓶后開(kāi)始記時(shí)。攪拌2.5h后5下冷藏。20h后取出用少量無(wú)水乙醇沖洗，60下干燥。2.3硬膠囊的制備稱(chēng)取一定量的阿昔洛韋包合物粉末，用膠囊板填裝在0號(hào)空膠囊中，每個(gè)空膠囊填充的包合物量約為530mg，制成阿昔洛韋包合物硬膠囊。3質(zhì)量控制3.1性狀本品為白色粉末狀固體，質(zhì)地均勻，色澤均一。

5、3.2檢查取阿昔洛韋包合物0.5g，研細(xì)，加1%氫氧化鈉溶液10mL，溶解后溶液澄清無(wú)色3.3鑒別精密稱(chēng)取阿昔洛韋包合物10mg，置于250mL圓底燒瓶中，加少量沸石和100mIJ純化水，70下水浴回流2h，冷卻至室溫。將溶液過(guò)濾后濾液移人100ml_容量瓶中，加純化水定容。稱(chēng)取等量的-CD同法操作，作為空白對(duì)照，在200400nm波長(zhǎng)內(nèi)進(jìn)行掃描，本品的紫外吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照品一致。3.4含量測(cè)定3.4.1測(cè)定波長(zhǎng)的選擇。取阿昔洛韋對(duì)照品適量，精密稱(chēng)定，加0.4%氫氧化鈉5mL，振搖使其溶解，再加純化水定容，制成濃度為1.omgmL的貯備液取貯備液ZmL，用蒸餾水稀釋至100mL，在200400

6、nnl波長(zhǎng)內(nèi)進(jìn)行掃描，于254nm波長(zhǎng)處有最大吸收，故選擇254nm為阿昔洛韋的測(cè)定波長(zhǎng)，所用輔料-CD在此波長(zhǎng)無(wú)干擾。紫外吸收光譜見(jiàn)圖l、3.4.2標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)的繪制。精密稱(chēng)取阿昔洛韋對(duì)照品50mg，置于100mL容量瓶中，加0.4%氫氧化鈉5mL，振搖使其溶解后，再加純化水定容，搖勻，即得濃度為500拼gmL的阿昔洛韋對(duì)照品貯備液、。分別精密量取對(duì)照品貯備液0.5、1.0、1.5、2.0、2.5mL，分別置于50mL容量瓶中，加純化水定容，搖勻，制成含阿昔洛韋525gmL的系列對(duì)照品溶液。以氫氧化鈉溶液同法操作作為空白，在254nm波長(zhǎng)處測(cè)定其吸光度。以濃度(C)對(duì)吸光度(A)進(jìn)行回歸分析，得

7、回歸方程:A=05gC+0.0272( =0.9999)。結(jié)果表明，阿昔洛韋在525gmL濃度范圍內(nèi)符合Beer定律，吸光度與濃度呈良好的線(xiàn)性關(guān)系。3.4.3精密度試驗(yàn)精密吸取阿昔洛韋對(duì)照品貯備液，制備低、中、高3種濃度的溶液，余下按“3.4.2”項(xiàng)下方法測(cè)定上述溶液的日內(nèi)、日間RSD(3d)。結(jié)果， RSD分別為0.23%、0.36%、0.86%，日間RSD分別為2.19%、2.05%、1.12%，表明取樣精密度良好。3.4.4穩(wěn)定性試驗(yàn)取15 gmL對(duì)照品溶液，按，3.4.2”項(xiàng)下方法分別于O、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、12、24、48h時(shí)測(cè)定吸光度。結(jié)果，RSD=0.24%

8、(，=6)，表明對(duì)照品溶液在48h內(nèi)穩(wěn)定3.4.5樣品含量測(cè)定取“3.3項(xiàng)下包合物濾液，加純化水定容，及等量-CD同法操作所得的空白對(duì)照，在254nm波長(zhǎng)下測(cè)定吸光度，平行測(cè)定5批樣品結(jié)果，樣品中阿昔洛韋含量分別為19.12%、18.67%、19.06%、18.61%、18.29%，平均RSD=0.34%。3.4.6加樣回收率試驗(yàn)。精密稱(chēng)取9份阿昔洛韋包合物，每份約0.29，分別置人250mL圓底燒瓶中，再分別精密加人“3.4.2項(xiàng)下對(duì)照品貯備液1.().2.0、3.0mL，余下操作亦同，3.4.2項(xiàng)，于254nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)計(jì)算含量，以測(cè)得量與加人量比較，計(jì)算回收率，結(jié)果見(jiàn)

9、表13.5硬膠囊體外溶出度的測(cè)定按照2005年版中國(guó)藥典溶出度測(cè)定法規(guī)定采用轉(zhuǎn)籃法5，轉(zhuǎn)速為50:min，溫度為(37士1)，以900mL0.1molIJ的鹽酸溶液為溶出介質(zhì)。稱(chēng)取阿昔洛韋片及其硬膠囊適量(含阿昔洛韋約100mg)，分別投人轉(zhuǎn)籃中，自樣品與介質(zhì)接觸時(shí)開(kāi)始計(jì)時(shí)，分別于5、l0、15、30、60、90、120min采樣5mL，并立刻補(bǔ)充同體積等溫新鮮介質(zhì)，每個(gè)取樣操作在30s內(nèi)完成，溶液經(jīng)0.45拌m微孔濾膜過(guò)濾，取續(xù)濾液照紫外分光光度法，立即在254nm波長(zhǎng)處測(cè)吸光度，并計(jì)算其在不同時(shí)間的累積溶出量，結(jié)果見(jiàn)表2(30min時(shí)尸0.05)4討論阿昔洛韋疏水性較強(qiáng)，在胃腸道中吸收不完

10、全，口服生物利用度低。為改善其水溶性，提高其生物利用度，本研究采用飽和水溶液法制備阿昔洛韋包合物，將藥物包合于-CD的空穴中，形成分子囊后增大了藥物的分散度，同時(shí)在水溶液中-CD溶解后能將藥物表面潤(rùn)濕，進(jìn)一步增大藥物的溶解度，提高其體外溶出度，從而加快藥物的吸收采用紫外一可見(jiàn)分光光度法測(cè)定制劑和溶出介質(zhì)中阿昔洛韋的含量，操作簡(jiǎn)便，重現(xiàn)性好，數(shù)據(jù)準(zhǔn)確，巨-CD和溶出介質(zhì)對(duì)阿昔洛韋的測(cè)定均無(wú)干擾)本制劑制備方法簡(jiǎn)便，成本低，產(chǎn)品質(zhì)量易于控制，與市售阿昔洛韋片相比能一定程度地提高阿昔洛韋的體外溶出度，進(jìn)而提高其生物利用度，減少服藥劑量及副作用的產(chǎn)生，對(duì)阿昔洛韋的工業(yè)化生產(chǎn)和臨床研究具有一定的應(yīng)用價(jià)值。參考文獻(xiàn)【1 YeoSG，LeeY(，ParkDC，ezal.Aeyel()virplusst-eroidvssteroidaloneinthe一reatment()fI3ell5palsyJAmJOzola卿ng()l，2008，29(3):163.【2 李源.國(guó)內(nèi)阿昔洛韋劑型的開(kāi)發(fā)和臨床研究【J.中國(guó)藥業(yè)，2006，15(1):72.【