非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用

1、非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用 張奉春張奉春 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院( (清華大學(xué)醫(yī)學(xué)部清華大學(xué)醫(yī)學(xué)部) ) 北京協(xié)和醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科 抗風(fēng)濕病的目的 用藥原則 非甾體抗炎止痛藥 抗風(fēng)濕的目的 阻止病情發(fā)展阻止病情發(fā)展 緩解疼痛緩解疼痛 改善功能改善功能 提高生活質(zhì)量提高生活質(zhì)量 延長生命延長生命 治愈疾病治愈疾病 治療分類 特異性治療特異性治療 癥狀性治療癥狀性治療 改變病情治療改變病情治療 預(yù)防性治療預(yù)防性治療 影響藥物治療的因素 治療時(shí)機(jī)治療時(shí)機(jī) 病原菌病原菌 疾病亞型疾病亞型 民族民族 個(gè)體差異個(gè)體差異 不同方

2、案不同方案 用藥原則 付出：效益（付出：效益（cost/benefit ratio） 經(jīng)濟(jì)，副作用：療效經(jīng)濟(jì)，副作用：療效 藥理作用，不良反應(yīng)藥理作用，不良反應(yīng) 非甾體抗炎止痛藥 nonsteroidal anti-inflammatory drugs, nsaids 發(fā)展歷史 作用機(jī)制 分類 主要不良反應(yīng) 對策和使用 適應(yīng)癥 抗風(fēng)濕作用 急慢性關(guān)節(jié)炎 軟組織疼痛 鎮(zhèn)痛作用 退熱作用 nsaids發(fā)展簡史發(fā)展簡史 1860年年 rev.edmond stone觀察到柳樹皮有明顯止痛效果觀察到柳樹皮有明顯止痛效果 1863年年 水楊酸合成水楊酸合成 1899年年 阿司匹林阿司匹林上市上市 196

3、0年年 上百種的上百種的nsaids(消炎鎮(zhèn)痛藥消炎鎮(zhèn)痛藥)逐步發(fā)展和上市逐步發(fā)展和上市 1971年年 john vane提出提出nsaids作用機(jī)理：抑制前列腺素合作用機(jī)理：抑制前列腺素合 成酶的學(xué)說成酶的學(xué)說 1991-1995年年 環(huán)氧化酶兩種異構(gòu)體環(huán)氧化酶兩種異構(gòu)體cox-1和和cox-2的發(fā)現(xiàn)和的發(fā)現(xiàn)和cox 概念形成概念形成 近年來近年來 cox-2抑制劑在臨床上應(yīng)用推動(dòng)了這一重要概念的進(jìn)展抑制劑在臨床上應(yīng)用推動(dòng)了這一重要概念的進(jìn)展 2002年年 發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)cox-3 使用情況使用情況 世界范圍使用最廣泛的一類處方藥世界范圍使用最廣泛的一類處方藥 美國美國1 700萬人日常用藥萬人日

4、常用藥 7 300萬張?zhí)幏饺f張?zhí)幏?年年 英國英國2 300萬張?zhí)幏饺f張?zhí)幏?年年, 1 200萬張用于萬張用于60歲者歲者 英國、澳大利亞：英國、澳大利亞：20%的住院病人用的住院病人用nsaids 3 000萬人萬人/天，天，60歲占?xì)q占 40% 5億億/年年 我國風(fēng)濕性疾病的概況我國風(fēng)濕性疾病的概況 患病率患病率 ra 國內(nèi)國內(nèi) ：0.32%0.36% 國外：國外：0.4% as 0.26% 1%2% oa（60歲）歲）44.3%（汕頭），（汕頭），42.0%（上海）（上海） 60%（國外）（國外） 其他疾?。和达L(fēng)，其他疾?。和达L(fēng)，rs，psa，sle 花花生生四四烯烯酸酸 環(huán)環(huán) 氧氧

5、化化 酶酶 前前列列腺腺素素 炎炎癥癥、疼疼痛痛 維維護(hù)護(hù)腎腎及及 血血小小板板功功能能保保護(hù)護(hù)胃胃、 十十二二指指腸腸粘粘膜膜 抗抗炎炎 鎮(zhèn)鎮(zhèn)痛痛 胃胃腸腸毒毒性性 腎腎毒毒性性 現(xiàn)現(xiàn)有有的的nsaids 作作用用機(jī)機(jī)制制：現(xiàn)現(xiàn)在在使使用用的的nsaids cox的進(jìn)展的進(jìn)展 20世紀(jì)世紀(jì)90年代初：年代初：cox包括包括cox1及及cox2 花花生生四四烯烯酸酸 胃胃 腸腸道道 腎腎 血血 小小 板板 發(fā)發(fā) 炎炎 部部 位位 巨巨 噬噬 細(xì)細(xì) 胞胞 滑滑 膜膜 細(xì)細(xì) 胞胞 內(nèi)內(nèi) 皮皮 細(xì)細(xì) 胞胞 (-) nsaids 非非甾甾體體抗抗炎炎藥藥 前前列列腺腺素素前前列列腺腺素素 抗抗炎炎藥藥

6、的的新新目目標(biāo)標(biāo)：c co ox x- -2 2 cox-2 特特異異性性抑抑制制劑劑 cox-1 (基基礎(chǔ)礎(chǔ)性性) cox-2 (誘誘導(dǎo)導(dǎo)性性) nsaids發(fā)展發(fā)展 第一代第一代 阿司匹林阿司匹林 保泰松保泰松 吲哚美辛吲哚美辛 第二代第二代 20世紀(jì)世紀(jì)60/70年代：布洛芬年代：布洛芬 雙氯芬酸雙氯芬酸 美洛昔康美洛昔康 尼美舒利尼美舒利 前體藥：樂松前體藥：樂松 羅丁羅丁 第三代第三代 20世紀(jì)世紀(jì)90年代末年代末 sci 90年代中期：開發(fā)特異性年代中期：開發(fā)特異性cox-2抑制劑抑制劑 （sci） 1999年年 第一代第一代sci上市上市 賽來昔布（西樂葆）賽來昔布（西樂葆） 羅

7、非昔布（萬洛）羅非昔布（萬洛） cox分類、功能及與分類、功能及與nsaids的關(guān)系的關(guān)系 cox cox-1： 分布廣泛 維持機(jī)體重要生理功能 nsaids類抑制該酶引起 一系列不良反應(yīng)，如胃 腸道損傷等 cox-2： 生理狀態(tài)下也少量存在 炎癥過程中大量合成 nsaids類抑制該酶，發(fā) 揮抗炎、止痛、解熱的 藥理作用 cox-3： 具體不明，可 能與對乙酰氨 基酚的獨(dú)特作 用機(jī)制相關(guān) williams cs et al. am j physiol, 1996;270(1):g393g400 williams cs et al. gastroenterology, 1996;111(4):1

8、1341140 sano h et al. cancer res, 1995; 55(17):37853789 jan m schwab et al. lancet, 2003, 361:981-982 非甾體抗炎藥的種類非甾體抗炎藥的種類 常用于治療常用于治療關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)炎的的nsaidsnsaids 分類分類英文英文 每日總劑每日總劑 （mgmg） 每次劑量每次劑量 （mgmg） 半衰期（半衰期（h h）次次/d/d 丙酸衍生物丙酸衍生物 布洛芬布洛芬 ibuproibuprof fen en 2 2 1200-32001200-3200 400- 400-600600 3-43-4 萘普生

9、萘普生 naproxennaproxen 1414 5 50 00-10-10 00000 2 250-5050-500 0 2 2 洛索洛芬洛索洛芬 loxoprofenloxoprofen1 1. .2 2 180180 6060 3 3 苯酰酸衍生物苯酰酸衍生物 雙氯芬酸雙氯芬酸 diclofenac diclofenac 2 2 75- 75-150150 25-50 25-50 3-43-4 吲哚酰酸類吲哚酰酸類 吲哚美辛吲哚美辛 indometacin 3-11 indometacin 3-11 7575 25 25 3 3 舒林酸舒林酸 sulindacsulindac 1818

10、 400400 200200 2 2 阿西美辛阿西美辛 acemetacinacemetacin 3 3 90-18090-180 30- 30-6060 3 3 吡喃羧酸類吡喃羧酸類 依托度酸依托度酸 etodolacetodolac8.38.3 400-1000400-1000 400400-1000 -1000 1 1 常用于治療常用于治療關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)炎的nsaidsnsaids 分類分類 英文英文 每日總劑量每日總劑量 （mg)mg) 每次劑量每次劑量 （mg)mg) 半衰期半衰期 （h)h) 次次/d/d 非酸性類非酸性類 萘丁美酮萘丁美酮 nabumetonenabumetone

11、24 241000-20001000-2000 10001000 1-21-2 息康類息康類 炎痛喜康炎痛喜康 piroxicampiroxicam 30-86 20 20 1 30-86 20 20 1 烯醇酸類烯醇酸類 美洛昔康美洛昔康 meloxicammeloxicam 2020 1515 7.5-157.5-15 1 1 磺酰苯胺類磺酰苯胺類 尼美舒利尼美舒利 nimesulidenimesulide2-52-5 400400 100-200100-200 2 2 昔布類昔布類 塞來昔布塞來昔布 c celecoxib elecoxib 1111200-400200-400 100-

12、200100-200 1-21-2 nsaids的不良反應(yīng)的不良反應(yīng) 胃腸道胃腸道 腎毒性腎毒性 凝血障礙凝血障礙 其他其他: 肝功能肝功能 過敏過敏 心腦血管心腦血管 胃腸道不良反應(yīng)胃腸道不良反應(yīng) nsaidnsaid相關(guān)胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率及死相關(guān)胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率及死 亡率亡率* * 年估計(jì)數(shù)年估計(jì)數(shù)(患者人數(shù)與患者人數(shù)與比例比例) 服用服用nsaids 診斷診斷 患者人數(shù)患者人數(shù) 住院住院 死亡死亡 死亡率死亡率 骨關(guān)節(jié)炎骨關(guān)節(jié)炎(oa) 8,000,000 56,000 8800 0.1% 類風(fēng)濕關(guān)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎節(jié)炎 2,000,000 30,000 4400 0.2% 可能可能類風(fēng)

13、類風(fēng)濕濕關(guān)關(guān)節(jié)炎節(jié)炎* 3,000,000 21,000 3300 0.1% 合計(jì)合計(jì) 13,000,000 107,000 16,500 0.1% * * *社區(qū)醫(yī)生診斷，而非風(fēng)濕病?？漆t(yī)生診斷社區(qū)醫(yī)生診斷，而非風(fēng)濕病?？漆t(yī)生診斷 * *adapted from singh g am j med 1998; 105(suppl 1b): 31s-38s.adapted from singh g am j med 1998; 105(suppl 1b): 31s-38s. 國外的統(tǒng)計(jì)資料國外的統(tǒng)計(jì)資料國外的統(tǒng)計(jì)資料國外的統(tǒng)計(jì)資料 250,000250,000名名名名nsaidsnsaids服用

14、者服用者服用者服用者 應(yīng)用應(yīng)用應(yīng)用應(yīng)用nsaidsnsaids二個(gè)月產(chǎn)生的相關(guān)危險(xiǎn)二個(gè)月產(chǎn)生的相關(guān)危險(xiǎn)二個(gè)月產(chǎn)生的相關(guān)危險(xiǎn)二個(gè)月產(chǎn)生的相關(guān)危險(xiǎn) tramtram r et al,pain 2000;85:169r et al,pain 2000;85:169- -182182 5名患者中有名患者中有1名將發(fā)生內(nèi)鏡下潰瘍名將發(fā)生內(nèi)鏡下潰瘍 70名患者中有名患者中有1名將發(fā)生癥狀性潰瘍名將發(fā)生癥狀性潰瘍 150名患者中有名患者中有1名將發(fā)生出血性潰瘍名將發(fā)生出血性潰瘍 1200名患者中有名患者中有1名將死于出血性潰瘍名將死于出血性潰瘍 nsaidnsaid所致的胃十二指腸潰瘍的發(fā)病率所致的胃十二指

15、腸潰瘍的發(fā)病率 01020 3040506070 阿司匹林阿司匹林(57) 酮洛芬酮洛芬(59) 依托度酸依托度酸(25) 氟比洛芬氟比洛芬(35) 吡羅昔康吡羅昔康(226) 吲哚美辛吲哚美辛(180) 布洛芬布洛芬(173) 舒林酸舒林酸(43) 萘普生萘普生(247) 雙氯酚酸雙氯酚酸(461) 非諾洛芬非諾洛芬(41) 1 nsaid(170) 其它其它(109) 61.4% 61.0% 52.0% 31.4% 45.7% 32.2% 37.0% 30.2% 35.2% 29.3% 29.2% 50.0% 48.6% 潰瘍潰瘍 糜爛糜爛 含病變病人的百分比含病變病人的百分比 美國因美國

16、因nsaids誘發(fā)胃腸道損傷而死亡誘發(fā)胃腸道損傷而死亡 人數(shù)每年達(dá)人數(shù)每年達(dá)16,500 宮頸癌宮頸癌哮喘哮喘 惡性惡性 黑色黑色 素瘤素瘤 nsaid 相關(guān)胃相關(guān)胃 腸道并腸道并 發(fā)癥發(fā)癥 白血病白血病 糖尿病糖尿病 aids 死亡人數(shù)死亡人數(shù) 45,000 40,000 35,000 30,000 25,000 20,000 15,000 10,000 5,000 0 aramis資料庫最新統(tǒng)計(jì)顯示，因資料庫最新統(tǒng)計(jì)顯示，因nsaid誘發(fā)胃腸道而死亡的病誘發(fā)胃腸道而死亡的病 人數(shù)目超過因子宮頸腫瘤、哮喘和惡性黑色素瘤之死的病人人數(shù)目超過因子宮頸腫瘤、哮喘和惡性黑色素瘤之死的病人 死亡率死亡

17、率/10萬萬 singh g. and ramey d.j. rheum. 1998, 25(suppl); 8-16 對策和使用 對對 策策 腸溶片腸溶片 前體藥前體藥 改變給藥途徑改變給藥途徑 餐后餐后 直立位服藥直立位服藥 合用其他藥物合用其他藥物 理論上解決理論上解決 目 前目 前 s c i 的 問 題的 問 題 cox-1不僅是基礎(chǔ)酶也是誘導(dǎo)酶不僅是基礎(chǔ)酶也是誘導(dǎo)酶 1. 在在ra滑膜及體外培養(yǎng)的滑膜細(xì)胞可測出滑膜及體外培養(yǎng)的滑膜細(xì)胞可測出 cox-1 和和cox-2 2. 敲除敲除cox-1基因鼠對花生四烯酸的炎癥基因鼠對花生四烯酸的炎癥 反應(yīng)輕，不出現(xiàn)任何胃腸道生理學(xué)異常及反應(yīng)

18、輕，不出現(xiàn)任何胃腸道生理學(xué)異常及 肉眼和鏡下可見的胃腸損傷肉眼和鏡下可見的胃腸損傷 腎毒性 對凝血功能的影響 肝功能受損 過敏 nsaids的心腦血管意外 nsaids的使用原則 個(gè)體化 年齡 身體狀況 其他藥物使用情況 避免聯(lián)合使用nsaids 避免長期使用 嚴(yán)格控制劑量 療效不好及時(shí)換藥 嚴(yán)格掌握適應(yīng)證 兼?zhèn)浼鎮(zhèn)鋜xrx療效療效 otc安全安全 唯一唯一nsaids 芬必得快速有效緩解疼痛 芬必得胃腸道安全性出色 fda the food 32(4): 317-23 1983年英國批準(zhǔn)布洛芬為otc藥物 1984年美國也批準(zhǔn)布洛芬為otc藥物 布洛芬快速、有效緩解疼痛 時(shí)間（分） 有 臨

19、床 意 義 疼 痛 緩 解 的 患 者 比 例 安慰劑 撲熱息痛 布洛芬 在緊張性頭痛治療中，布洛芬服藥至有臨床意義的頭痛緩解 中位時(shí)間明顯短于撲熱息痛 ijcp supplement 135 april 2003:13-7 布洛芬緩解疼痛的起效時(shí)間明顯短于撲熱息痛布洛芬緩解疼痛的起效時(shí)間明顯短于撲熱息痛 疼痛緩解中位時(shí)間 % 布洛芬有效緩解布洛芬有效緩解關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)炎患者的疼痛患者的疼痛 ann rheum dis 2004;63:1028-1034 關(guān)節(jié)炎患者使用布洛芬和撲熱息痛治療14天，布洛芬組疼痛強(qiáng)度 （vas評分）的降低程度明顯大于撲熱息痛組 時(shí)間（天） 疼 痛 強(qiáng) 度 （mm） *

20、p0.05, * p0.005 布洛芬對布洛芬對關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)炎具有較好的療效具有較好的療效 p=0.001 布洛芬布洛芬 撲熱息痛撲熱息痛 經(jīng)過2周的治療，關(guān)節(jié)炎患者將布洛芬療效評定為 極好或好的比例明顯高于撲熱息痛 整 體 療 效 ann rheum dis 2004;63:1028-1034 ann rheum dis 2004;63:1028-1034 % 關(guān)節(jié)炎藥物的 胃腸道安全性至關(guān)重要 服用服用nsaids的骨關(guān)節(jié)炎患者以老年人居多的骨關(guān)節(jié)炎患者以老年人居多 hawkey et al 2000 骨關(guān)節(jié)炎患者nsaids處方量隨著年齡的增長而增加 老年患者比例高于中青年患者,而老年人胃

21、腸耐受性通常較差 使用藥物的胃腸安全性尤為重要 年齡 骨 關(guān) 節(jié) 炎 患 者 nsaids 處 方 量 百 分 比 % aliment pharmcol ther 2000; 14:177-185 1.31.3 18.218.2 38.338.3 43.643.6 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 18-4445-6465-7475+ 關(guān)節(jié)炎患者胃腸道反應(yīng)嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量關(guān)節(jié)炎患者胃腸道反應(yīng)嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量(qol) 癥狀 最嚴(yán)重最嚴(yán)重 關(guān)節(jié)炎患者 關(guān)節(jié)炎患者更容易出現(xiàn)嚴(yán)重的胃腸道癥狀，特別是消化不良和腹痛 j rheumatol. 2000 jun;27(6)

22、:1373-8 * * 根據(jù)胃腸道癥狀計(jì)分系統(tǒng)判定根據(jù)胃腸道癥狀計(jì)分系統(tǒng)判定 最輕微最輕微 總體胃腸道嚴(yán)重度 0.4550.455 0.3990.399 0.320.32 0.2130.213 0.1990.199 0 1 消化不良腹痛惡心腹瀉便秘 布洛芬 胃腸道安全性出色的nsaids 薈萃分析證實(shí)布洛芬在薈萃分析證實(shí)布洛芬在nsaids中胃腸道毒性低中胃腸道毒性低 95%可信區(qū)間 比較藥物 研究數(shù)目 相對危險(xiǎn)度 （相對危險(xiǎn)度） p值(異質(zhì)性) 布洛芬 - 1.0+ -+ -+ 非諾洛芬 2 1.6 1.0 to 2.5 0.310 阿司匹林 6 1.6 1.3 to 2.0 0.685 雙

23、氯酚酸 8 1.8 1.4 to 2.3 0.778 奇諾力 5 2.1 1.6 to 2.7 0.685 雙氟尼酸 2 2.2 1.2 to 4.1 0.351 甲氧萘丙酸 10 2.2 1.7 to 2.9 0.131 吲哚美辛 11 2.4 1.9 to 3.1 0.488 托美汀 2 3.0 1.8 to 4.9 0.298 吡羅昔康 10 3.8 2.7 to 5.2 0.087 酮洛芬 7 4.2 2.7 to 6.4 0.258 炎爽痛 2 9.2 4.0 to 21.0 0.832 + 計(jì)算相對危險(xiǎn)度的參照藥物. 以布洛芬為參考比較各種以布洛芬為參考比較各種nsaids藥物的胃

24、腸道毒性相對危險(xiǎn)度（共藥物的胃腸道毒性相對危險(xiǎn)度（共12項(xiàng)研究）項(xiàng)研究） david henry. variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis. bmj 1996;312: 1563-1566 布洛芬引發(fā)出血性潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)小布洛芬引發(fā)出血性潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)小 nsaids類藥物引發(fā)出血性潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)比較 or 值值 langman mj, et al.

25、 lancet. 1994; 343: 1075-78 布洛芬 良好的心血管安全性 布洛芬引發(fā)心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)最小布洛芬引發(fā)心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)最小 心 肌 梗 死 的 比 值 對1,394,764至少服用過1種nsaids患者進(jìn)行病例對照研究;結(jié)果顯示， 不同的非選擇性nsaids與心肌梗死的相關(guān)性不同 ann rheum dis 2006; 65(suppl ii): 61 1.0781.078 1.7191.719 1.271.27 1.1431.143 1.3411.341 1.0921.092 1.171.17 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8

26、布洛芬雙氯酚酸 引哚美辛萘普生依托度酸 萘丁美酮舒林酸 布洛芬整體耐受性好 在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的pain研究中, 對8677例患者比較布洛芬、 阿司匹林、撲熱息痛在治療急性疼痛中的耐受性,結(jié)果表明服用 布洛芬的患者將其評為優(yōu)秀或者好的比例最高 布洛芬整體耐受性優(yōu)良布洛芬整體耐受性優(yōu)良 評 價(jià) 藥 物 為 優(yōu) 或 好 的 患 者 比 例 74.2% 68.6% 69.2% ijcp supplement 135 april 2003: 28-31 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 % majpjmvcyzj21hlfrvy96dv02lppfygxus7iymzkyemz0kgeyzs3bplckyh1lt4ek7cxmux3ijoysoer7zuavwygz4epzruirvpmzzvntf1xzw5oswsxotfaejnoc