ARB在腎臟病中的應(yīng)用

1、arb在腎臟病中的應(yīng)用在腎臟病中的應(yīng)用: 何時(shí)開始？何時(shí)開始？ 何時(shí)暫停？何時(shí)重新啟用？何時(shí)暫停？何時(shí)重新啟用？ 梅梅 長長 林林 解放軍腎臟病研究所解放軍腎臟病研究所 第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院腎內(nèi)科第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院腎內(nèi)科 arbarb在在ckdckd治療中具有顯著的地位與作用治療中具有顯著的地位與作用 jnc7 2007esc/esh 高血壓指南高血壓指南 k/doqi 慢性腎病高血壓慢性腎病高血壓 和降壓藥物指南和降壓藥物指南 糖尿病腎病或非糖尿病腎病患糖尿病腎病或非糖尿病腎病患 者者,無論是否伴有高血壓無論是否伴有高血壓,均應(yīng)選均應(yīng)選 擇一種擇一種arb或或acei類藥物治療。類藥物治療

2、。 arb可有效延緩糖尿病腎病和可有效延緩糖尿病腎病和 非糖尿病腎病的進(jìn)展。非糖尿病腎病的進(jìn)展。 arb和和acei對(duì)糖尿病和非糖尿?qū)μ悄虿『头翘悄?病腎病患者的腎臟具有額外的保病腎病患者的腎臟具有額外的保 護(hù)作用護(hù)作用, 該類藥物應(yīng)常規(guī)用于降該類藥物應(yīng)常規(guī)用于降 壓聯(lián)合治療中。壓聯(lián)合治療中。 ang ii 血管緊張素血管緊張素ii受體受體的生理效應(yīng)的生理效應(yīng) ang ii arb at1at2 ang ii 調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡 擴(kuò)張血管擴(kuò)張血管 抑制生長抑制生長 血管收縮血管收縮 血管增殖血管增殖 醛固酮分泌醛固酮分泌 心肌細(xì)胞增殖心肌細(xì)胞增殖 交感神經(jīng)活性增加交感神經(jīng)活性增加 = a

3、t1 受體受體 = at2 受體受體 入球動(dòng)脈出球動(dòng)脈 以at2為主以at1為主 arb延緩腎損害進(jìn)展的機(jī)制延緩腎損害進(jìn)展的機(jī)制 v改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)改善腎臟血流動(dòng)力學(xué) 降低血壓，間接改善腎小球內(nèi)的降低血壓，間接改善腎小球內(nèi)的“三高三高” 擴(kuò)張腎小球出、入球小動(dòng)脈，且擴(kuò)出擴(kuò)張腎小球出、入球小動(dòng)脈，且擴(kuò)出擴(kuò)入，直接降低腎小球內(nèi)擴(kuò)入，直接降低腎小球內(nèi)“三高三高” v阻斷阻斷ang的致腎小球硬化作用的致腎小球硬化作用 v減少蛋白尿減少蛋白尿 降低腎小球跨膜壓力降低腎小球跨膜壓力 調(diào)節(jié)腎小球基底膜硫酸類肝素調(diào)節(jié)腎小球基底膜硫酸類肝素 合成，降低對(duì)大分子的通透性合成，降低對(duì)大分子的通透性 減少足細(xì)胞減少

4、足細(xì)胞vegf表達(dá)表達(dá) v改善內(nèi)環(huán)境和循環(huán)功能改善內(nèi)環(huán)境和循環(huán)功能 提高機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性提高機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性 改善心功能改善心功能 arb在腎病治療中，是否存在困惑呢？在腎病治療中，是否存在困惑呢？ arb在腎病應(yīng)用中的問題在腎病應(yīng)用中的問題 何時(shí)開始使用？何時(shí)開始使用？ 何時(shí)應(yīng)該暫停？何時(shí)應(yīng)該暫停？ 何時(shí)重新啟用？何時(shí)重新啟用？ 何時(shí)開始使用何時(shí)開始使用? ? 何時(shí)開始使用何時(shí)開始使用arb？ v伴有血壓升高（伴有血壓升高（130/80mmhg ） 的的ckd患者患者 v伴有蛋白尿的伴有蛋白尿的ckd患者，伴患者，伴/不伴有高血壓不伴有高血壓 糖尿病腎病出現(xiàn)微量蛋白尿（糖尿病腎病出現(xiàn)

5、微量蛋白尿（acr 30300mg/g）或大）或大 量蛋白尿（量蛋白尿（acr300mg/g） 非糖尿病腎病：蛋白尿（非糖尿病腎?。旱鞍啄颍╝cr 200mg/g） v降壓目標(biāo)降壓目標(biāo) 尿蛋白尿蛋白1g/24h，bp 125/75mmhg 尿蛋白尿蛋白1g/24h，bp 130/80mmhg arb降低降低ckd危險(xiǎn)體現(xiàn)于各種人群危險(xiǎn)體現(xiàn)于各種人群 各種蛋白尿基線水平各種蛋白尿基線水平 1 腎功能的各個(gè)階段腎功能的各個(gè)階段 2 各種血壓基線水平各種血壓基線水平3 各種腎臟疾病各種腎臟疾病 4 lozano jv, et al. nephrol dial transplant,2001;16:8

6、5-89. p=0.001 l前瞻性、開放、多中心研究前瞻性、開放、多中心研究 l422422例伴有微量白蛋白尿的例伴有微量白蛋白尿的2 2型糖尿病患者（型糖尿病患者（uae 30300mg/24huae 30300mg/24h） l所有患者給予所有患者給予氯沙坦氯沙坦50-100mg/d50-100mg/d arb減少減少2型糖尿病微量白蛋白尿型糖尿病微量白蛋白尿 多元回歸分析顯示在多元回歸分析顯示在uaeuae下降的下降的 相關(guān)因素中，僅相關(guān)因素中，僅4%4%能用收縮壓及能用收縮壓及 hba1chba1c的改變來解釋。的改變來解釋。 氯沙坦減少氯沙坦減少2 2型糖尿病微量白蛋型糖尿病微量白

7、蛋 白尿的作用獨(dú)立于降壓效果之外白尿的作用獨(dú)立于降壓效果之外 renaal研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì) v多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究 v1513例例2型糖尿病伴白蛋白尿型糖尿病伴白蛋白尿(acr300mg/g)患者患者 v隨機(jī)接受氯沙坦（隨機(jī)接受氯沙坦（50100mg/d）或安慰劑）或安慰劑 v平均隨訪平均隨訪3.4年年 v主要終點(diǎn)：血肌酐倍增、主要終點(diǎn)：血肌酐倍增、esrd或死亡或死亡 v次要終點(diǎn)：心血管原因的死亡和致殘次要終點(diǎn)：心血管原因的死亡和致殘 brenner bm, et al. n engl j med 2001; 345: 861 01224364

8、8 月月 平均改變（平均改變（%） 60 40 20 0 20 40 氯沙坦顯著降低氯沙坦顯著降低 糖尿病腎病患者的蛋白尿水平糖尿病腎病患者的蛋白尿水平 安慰劑安慰劑 (+ct) 762632529390130 氯沙坦氯沙坦 (+ct) 751661558438167 共降低共降低 35% p25%) up to 54 months after stopping acei/arb. data presents changes as mean egfr in selected patients with advanced ckd. 暫停暫停acei/arb后對(duì)血壓、尿蛋白的影響后對(duì)血壓、尿蛋白的

9、影響 ahmed ak,et al. nephrol dial transplant,2009;10:1-6 vdiscontinuing raas inhibitors in the late stages of progressive renal disease， including dn， may have a salutary effect on renal function and delay the need for dialysis nephrol dial transplant. 2010 apr;25(4):1344-5 何時(shí)重新啟用何時(shí)重新啟用? ? arb可改善高血壓患者

10、可改善高血壓患者 心腦血管預(yù)后心腦血管預(yù)后 vlife研究研究 在降壓效果相似的情況下，氯沙坦與阿替洛爾相比，可使高血壓在降壓效果相似的情況下，氯沙坦與阿替洛爾相比，可使高血壓 伴左室肥厚的患者心血管事件發(fā)生率顯著降低伴左室肥厚的患者心血管事件發(fā)生率顯著降低13%，卒中發(fā)生率，卒中發(fā)生率 降低降低25%。 vscope研究研究 在老年高血壓患者中，坎地沙坦顯著減少非致死性卒中的發(fā)生。在老年高血壓患者中，坎地沙坦顯著減少非致死性卒中的發(fā)生。 vjikei heart研究研究 高血壓合并冠心病、心衰、糖尿病等高危因素的患者，在常規(guī)治高血壓合并冠心病、心衰、糖尿病等高危因素的患者，在常規(guī)治 療基礎(chǔ)上

11、加用纈沙坦，可增強(qiáng)降壓效果，且卒中發(fā)生率較非療基礎(chǔ)上加用纈沙坦，可增強(qiáng)降壓效果，且卒中發(fā)生率較非arb 常規(guī)治療組顯著降低常規(guī)治療組顯著降低40%。 mancia g,et al. journal of hypertension, 2007, 25:17511762 氯沙坦有效降低氯沙坦有效降低 原發(fā)性高血壓頸動(dòng)脈肥厚原發(fā)性高血壓頸動(dòng)脈肥厚 內(nèi)膜中層的變化內(nèi)膜中層的變化(%) 內(nèi)膜中層厚度在第內(nèi)膜中層厚度在第3年時(shí)自基線的變化年時(shí)自基線的變化 7.9 % 1.7 % p0.05 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 阿替洛爾阿替洛爾 (n=22) 氯沙坦氯沙坦 (n=23) michael

12、ho,et al. blood pressure. 2005; 14: 177183 氯沙坦有效逆轉(zhuǎn)原發(fā)性高血壓氯沙坦有效逆轉(zhuǎn)原發(fā)性高血壓lvhlvh -18 -16 -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 cornell productsokolow-lyon 自基線的平均改變自基線的平均改變 (%) 氯沙坦氯沙坦 阿替洛爾阿替洛爾 p0.0001 dahlf b et al lancet 2002;359:995-1003. 10.2 % 9.0 % 15.3 % 4.4 % p0.0001 lvh指標(biāo)：cornell product:qrs(ravl+sv3)mmms sok

13、olow-lyon :sv1+rv5 or v6mm 氯沙坦在同等降壓幅度下氯沙坦在同等降壓幅度下 進(jìn)一步降低腦卒中進(jìn)一步降低腦卒中 氯沙坦氯沙坦 阿替洛爾阿替洛爾 研究月份研究月份 0612182430364248546066 0 1 2 3 4 5 6 7 8 dahlf b et al lancet 2002;359:995-1003. 致死性和非致死性腦卒中致死性和非致死性腦卒中 發(fā)生首次事件的患者比例發(fā)生首次事件的患者比例(%) 25% p=0.00 1 dahlf b et al lancet 2002;359:995-1003. arbarb在在ckdckd患者中患者中 是否也有

14、心腦血是否也有心腦血 管保護(hù)作用？管保護(hù)作用？ suganuma e, et al. j am soc nephrol.2006;17: 433441 單側(cè)腎切除小鼠或?qū)φ諉蝹?cè)腎切除小鼠或?qū)φ?小鼠接受氯沙坦或肼苯小鼠接受氯沙坦或肼苯 噠嗪治療噠嗪治療12周，評(píng)估主周，評(píng)估主 動(dòng)脈粥樣硬化性損傷動(dòng)脈粥樣硬化性損傷 *p0.05 vs 對(duì)照組對(duì)照組 p0.05 vs 單側(cè)腎切除組單側(cè)腎切除組 p0.05 vs 單側(cè)腎切除單側(cè)腎切除+ 氯沙坦組氯沙坦組 對(duì)照組對(duì)照組 單側(cè)腎切除組單側(cè)腎切除組 單側(cè)腎切除單側(cè)腎切除 +氯沙坦組氯沙坦組 單側(cè)腎切除單側(cè)腎切除 +肼苯噠嗪組肼苯噠嗪組 損傷面積損傷面積(

15、m2103) * *, 氯氯沙坦的沙坦的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用抗動(dòng)脈粥樣硬化作用 氯沙坦氯沙坦減少減少糖尿病腎病患者糖尿病腎病患者 因心衰所致的首次住院因心衰所致的首次住院 012243648 月月 0 5 10 15 20 事件事件% 76268561637553 75170163738874 p (+ 傳統(tǒng)治療傳統(tǒng)治療) l (+ 傳統(tǒng)治療傳統(tǒng)治療) p=安慰劑安慰劑 l=氯沙坦氯沙坦 32% p=0.005 氯沙坦氯沙坦 安慰劑安慰劑 shahinfar s, et al. expert opin pharmacother 2006; 7(5): 623-630 氯沙坦氯沙坦在在腎功能不全時(shí)

16、腎功能不全時(shí) 仍可顯著減少因心衰所致的首次住院仍可顯著減少因心衰所致的首次住院 rumuzzi g, et al. j am soc nephrol. 2004; 15: 3117-3125 0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 0.00 012343648 0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 0.00 012343648 血清肌酐血清肌酐:1.6-2.0mg/dl 研究月數(shù)研究月數(shù) 血清肌酐血清肌酐:2.0-3.6mg/dl 研究月數(shù)研究月數(shù) 氯沙坦氯沙坦+常規(guī)治療常規(guī)治療 安慰劑安慰劑+常規(guī)治療常規(guī)治療 心衰首入院發(fā)生率心衰首入院發(fā)生率% 心衰首入院發(fā)生率心衰首入

17、院發(fā)生率% 氯沙坦有效抑制氯沙坦有效抑制hd患者左心室肥厚患者左心室肥厚 隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究 入組患者分別隨機(jī)接受氯入組患者分別隨機(jī)接受氯 沙坦（沙坦（50mg/d50mg/d）、氨氯地）、氨氯地 平（平（5mg/d5mg/d）和依那普利）和依那普利 （5mg/d5mg/d）治療）治療6 6個(gè)月個(gè)月 終末期腎病患者接受氯沙坦治療后，其左心室質(zhì)量指數(shù)（終末期腎病患者接受氯沙坦治療后，其左心室質(zhì)量指數(shù)（lvmilvmi）較接）較接 受依那普利及氨氯地平治療者明顯降低（受依那普利及氨氯地平治療者明顯降低（p=0.0257p=0.0257） shibasaki y, et al.

18、 nephron,2002;90:256261 氯沙坦有效抑制氯沙坦有效抑制hd患者左心室肥厚患者左心室肥厚 除除lvmilvmi外，患者的室間隔外，患者的室間隔+ +左室前壁（左室前壁（ivs+pwivs+pw）厚度、舒張末期容積指）厚度、舒張末期容積指 數(shù)（數(shù)（edviedvi）、下腔靜脈彈性指數(shù)（）、下腔靜脈彈性指數(shù)（cici）和左室射血分?jǐn)?shù)（）和左室射血分?jǐn)?shù)（efef）均有不同）均有不同 程度地改善。程度地改善。 shibasaki y, et al. nephron,2002;90:256261 arb減少血透患者心血管事件減少血透患者心血管事件 takahashi a ,et al

19、. ndt,2006,21:25072512 l8080例維持血透患者，平均隨訪例維持血透患者，平均隨訪19.419.41.21.2（月）（月） l坎地沙坦坎地沙坦 4-8mg/d vs. 4-8mg/d vs. 安慰劑安慰劑 薈萃分析：薈萃分析：acei/arb可改善可改善 血透患者血透患者 左心室質(zhì)量指數(shù)左心室質(zhì)量指數(shù) tai dj, et al. clin j am soc nephrol, 2010,5:623630 薈萃分析：薈萃分析：acei/arb對(duì)減少對(duì)減少 血透患者心血管事件的影響血透患者心血管事件的影響 tai dj, et al. clin j am soc nephro

20、l, 2010,5:623630 arb顯著改善顯著改善capd患者患者 病理性心臟重塑病理性心臟重塑 對(duì)照組（對(duì)照組（n=15 ）arb組組 坎地沙坦（坎地沙坦（n=15）纈沙坦（纈沙坦（n=15） 基礎(chǔ)值基礎(chǔ)值6月后月后基礎(chǔ)值基礎(chǔ)值6月后月后基礎(chǔ)值基礎(chǔ)值6月后月后 ef,%698716675736698745 ivsdt, mm12.91.112.00.512.71.010.10.5*12.81.110.30.5* lvpwdt, mm13.20.812.10.413.40.611.00.3*13.20.611.20.2* lvdd, mm51.14.347.02.151.73.643.2

21、1.7*52.03.743.61.2* l45例維持腹透例維持腹透6個(gè)月以上的個(gè)月以上的esrd患者患者 l對(duì)照組：非對(duì)照組：非acei/arb降壓藥物；治療組：坎地沙坦或纈沙坦降壓藥物；治療組：坎地沙坦或纈沙坦 ef：射血分?jǐn)?shù) ivsdt：室間隔舒張末期厚度 vpwdt：左室后壁舒張末期厚度 lvdd：左室舒張末期直徑 * 相對(duì)基礎(chǔ)值，p0.05 shigenaga a, et al. nephron clin prac,2009;112:c31c40 arb對(duì)對(duì)capd患者的患者的 心血管保護(hù)作用心血管保護(hù)作用 shigenaga a, et al. nephron clin prac,2009;112:c31c40 acei/arb保護(hù)殘余腎功能保護(hù)殘余腎功能 l來自來自u(píng)srdsusrds（美國腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)）的（美國腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)）的2000020000例例透析患者（透析患者（hd11: 556564 0 1 2 3 4 5 6 7 arbcontrol 3.2 4.3 5.9 2.8 r rr rf f( (m ml l/ /m mi in n/ /1 1. .7 73 3m m2 2) ) 基礎(chǔ)值 1年后 arb保護(hù)保護(hù)pd患者殘余腎功能患者殘余腎功能 0 10 20 30 40 50 60 arbcontrol 42.1 48