新注冊(cè)分類皮膚外用仿制藥的技術(shù)評(píng)價(jià)要求

1、新注冊(cè)分類皮膚外用仿制藥的技術(shù)評(píng)價(jià)要求一、本技術(shù)要求僅針對(duì)新注冊(cè)分類 4及 5.2類的局部作用、局部起效的皮膚科 外用制劑。對(duì)施用于局部，發(fā)揮全身或系統(tǒng)性療效的皮膚外用 藥品，應(yīng)按相關(guān)適 應(yīng)癥的技術(shù)要求予以 評(píng)價(jià)，不在本技術(shù)要求范 圍之內(nèi)。二、申請(qǐng) 人應(yīng)全面了解已上市皮膚科外用 藥品的國(guó)內(nèi)外上市背景、安全性和 有效性數(shù)據(jù)、上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè) 情況，評(píng)價(jià)和確 認(rèn)其臨床價(jià)值。三、已上市皮膚科外用藥品具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)的，或被 F DA 橙皮書收載的，按本技術(shù)要求 選擇參比制劑，參照本技術(shù)要求和國(guó)內(nèi)外相關(guān) 技術(shù)指導(dǎo)原則開展研發(fā)工作。四、已上市皮膚科外用藥 品不具 備完整和充分的安全性

2、、有效性數(shù)據(jù)的，應(yīng) 按照新藥的技術(shù)要求進(jìn)行研發(fā)，以確認(rèn)其安全性、有效性和質(zhì)量可控性。五、參比制劑 的選擇作為參比制 劑的原研產(chǎn)品應(yīng)具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為 上 市依據(jù)，符合以上要求的，建議申請(qǐng)人按以下 順序選擇參比制劑：（一）首選國(guó)內(nèi)上市的原研 藥；如原研藥國(guó)內(nèi)尚未上市，應(yīng)選擇 在美歐日已上 市的原研 藥品。如原研藥 品在不同國(guó)家的上市 處方不一致，申請(qǐng)人可按照 現(xiàn)行技 術(shù)要求進(jìn)行評(píng)估，選擇 更合理的原研 藥品。（二）在原研廠停止生產(chǎn)的情況下，可選擇美歐日 獲準(zhǔn)上市并獲得參比制劑 地位的 藥品。六、處方工藝技術(shù)要求（一）劑型及處方1、一般認(rèn)為，仿制藥與參比制劑的輔料種類及用量Q1

3、和Q2）的一致，會(huì)有 助于產(chǎn)品質(zhì)量與療效一致性的 評(píng)價(jià)。故建議 申請(qǐng)人通過(guò)查閱參比制劑說(shuō)明書、專 利、文獻(xiàn)或適當(dāng)?shù)奶?方解析手段（如逆向工程等） ，對(duì)參比制 劑處方進(jìn)行解析，并 在此基礎(chǔ)上對(duì)處方進(jìn)行合理的開 發(fā)，以保證仿制品與參比制 劑原輔料的種類及 用量盡可能一致。輔 料的用量相同是指仿制 藥輔料用量為參比制 劑相應(yīng)輔料用 量的 95%-105%。2、軟膏劑、凝膠劑 ：該類制劑采用均相基 質(zhì)，需注意分析與參比制 劑基質(zhì)類 型及種類的差異性，原則上不允 許改變基質(zhì)的種類。乳膏劑、乳劑 ：該類制劑基質(zhì)一般由油相和水相 組成，需關(guān)注與參比制 劑的 處方差異。原則 上仿制 藥應(yīng)選 用與原研產(chǎn)品類型一

4、致的表面活性 劑。工藝方面應(yīng) 注意分析工 藝條件及關(guān) 鍵工藝參數(shù)的合理性，明確與參比制 劑工藝的差異。對(duì)主藥呈混懸狀態(tài)的局部外用制 劑，應(yīng)對(duì) 主藥的粒徑與粒徑分布等指 標(biāo)加 以控制，并通過(guò)體外溶出研究等手段來(lái)確 認(rèn)與原研 產(chǎn)品釋放行為的一致性。3、需闡明處方中抑菌 劑、穩(wěn)定劑和抗氧劑的加入理由，提供其對(duì)申報(bào)品的安 全性和有效性的影響研究 資料或文獻(xiàn) 資料，并在成品標(biāo)準(zhǔn)中建立合適方法加以 控制。4、需注意關(guān)注輔 料對(duì)皮膚透 過(guò)作用的影響，如基質(zhì)特性、親脂性溶媒、表面 活性劑對(duì)皮膚角質(zhì)層細(xì)胞通透性的影響等。對(duì)于處方中添加了透皮吸收促 進(jìn)劑的 產(chǎn)品，應(yīng)著重考察透皮吸收促 進(jìn)劑的 選擇依據(jù)、用量篩選

5、，并提供相應(yīng)的安全性依據(jù)。必要時(shí)結(jié) 合臨床 評(píng)價(jià)其添加的 合理性和必要性。5、輔料的 濃度或用量需符合 FDA IID 數(shù)據(jù) 庫(kù)限度要求，或提供充分依據(jù)。6、過(guò)量投料（overage :議參考ICH Q8相關(guān)要求。（二）生產(chǎn)工藝1、工藝 研究軟膏劑、凝膠劑 ，需注意對(duì)原料的預(yù)處 理工藝（如微粉化處理）、加入方式及 分散手段進(jìn)行研究。需保證 仿制藥與參比制 劑中藥物晶型、粒度及粒度分布、含 量均勻性等關(guān) 鍵質(zhì) 量指標(biāo)的一致。乳膏劑、乳劑 ，需對(duì)物料加入的 順序、溶解溫度、剪切速度及時(shí)間進(jìn) 行研究， 關(guān)鍵工藝參數(shù)可能 對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生較大影響，進(jìn)而影響到 產(chǎn)品的有效性。2、工藝驗(yàn)證（1）工藝驗(yàn)證 內(nèi)

6、容應(yīng)至少包含:設(shè)備的選擇和評(píng)估；工藝步驟合理性的 評(píng)估；工藝條件/工藝參數(shù)及工 藝參數(shù)的可接受范 圍的確認(rèn)；關(guān)鍵工藝步驟 及工藝參數(shù)可接受的操作范 圍的確 認(rèn)； 中間體產(chǎn)品、成品質(zhì) 控項(xiàng)目、分析方法及質(zhì)控限度的合理性分析。（2）提交資料應(yīng)至少提供工 藝驗(yàn)證方案和批生 產(chǎn)記錄樣稿，同時(shí)提交上市后 對(duì)前三批商 業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗(yàn)證的承諾書。3、批量 注冊(cè)批樣品應(yīng)在商業(yè)化生產(chǎn)線上生產(chǎn)，批量應(yīng)符合以下要求： 外用溶液劑：3批注冊(cè)批 樣品中至少有 2 批滿足以下要求：（1）擬申報(bào)最大商業(yè) 批量的10%,或2）對(duì)于裝量為2ml以上的，批量至少為50L,對(duì)于裝量為2ml及2ml 以下的，批量至少為30L。如同時(shí)

7、符合1）和2）應(yīng)選擇其中批量更大的。第3批 樣品批量不得低于注冊(cè)批最大批量的 25%。乳膏劑/軟膏劑/凝膠劑：注冊(cè)批三批均應(yīng)至少達(dá)到100kg/批或者擬定商業(yè)化 生產(chǎn)規(guī)模的 10%（兩者中選更多的）。對(duì)于特殊原因（商業(yè)因素除外）無(wú)法滿足上述基本要求的，建 議在申報(bào)前與 監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通。七、原輔包質(zhì)量控制技術(shù)要求（一）原料藥制劑生產(chǎn)商需結(jié)合原料 藥生產(chǎn)工藝，根據(jù)現(xiàn)有指導(dǎo)原則和相關(guān)文件（含國(guó)家 局2 008年7號(hào)文） 、國(guó)內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)原料藥的質(zhì)量進(jìn)行充分研究與評(píng)估，原則 上應(yīng)不低于國(guó)內(nèi)外 現(xiàn)行版 藥典標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于原料藥以混懸形式存在于制 劑產(chǎn)品中的藥物，應(yīng)對(duì)其晶型、粒度分布等 加以研究及控制。

8、（二）輔 料輔料應(yīng)符合現(xiàn)行版中國(guó)藥典要求。中國(guó)藥 典未收載的輔料可按美、歐、日等 藥典標(biāo)準(zhǔn)加以要求。國(guó)內(nèi)外藥 典均未收 載的外用 藥輔料，可以參考化妝品、食品 標(biāo)準(zhǔn)制定相應(yīng)的符合當(dāng)前版中國(guó) 藥典要求的藥用內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)某些大分子聚合物等關(guān) 鍵性輔料，應(yīng)結(jié)合其修 飾基團(tuán)種類、數(shù)量、聚合度 、分子量分布等特性指標(biāo) 加以控制，同時(shí)對(duì)批次、供應(yīng) 商等可能會(huì)影響 質(zhì)量的因 素也應(yīng)予以關(guān)注。（三）包材直接接觸藥品的包裝材料和容器 應(yīng)符合總局頒布的包材 標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn) 選擇合適的包裝材料，并根據(jù)影響因素 試驗(yàn)、加速試驗(yàn) 和長(zhǎng)期 試驗(yàn)研究結(jié)果確定所采用的包裝材料和容器的合理性。原則上，所選擇 內(nèi)包材對(duì)產(chǎn) 品

9、質(zhì)量保護(hù)作用，應(yīng)不得低于參比制 劑所用包材 。注意根據(jù)產(chǎn)品特性和 臨床需求選擇合理的包材尺寸。（四）原輔包的關(guān)聯(lián)審評(píng)制劑生產(chǎn)商所用的原料 藥、輔料及包材，應(yīng)當(dāng)按照國(guó)家 藥監(jiān)局關(guān)于原料 藥、 輔料及包材 審評(píng)審批有關(guān)事項(xiàng)方面的公告要求，在登記平臺(tái)進(jìn)行相關(guān)資料的提 交，并獲取登 記號(hào)。八、質(zhì) 量研究與控制技 術(shù)要求（一）應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性和相關(guān)技 術(shù)指導(dǎo)原則科學(xué)設(shè)計(jì)試驗(yàn) ，提供充分的試驗(yàn) 資料與文獻(xiàn) 資料。（二）根據(jù)標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況QTPP）確立制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）。皮膚外用制 劑的 CQA 一般包括但不限于以下研究： （至少三批受試制劑和參 比制劑的）夕觀、混懸藥物的多晶型形式、顯微分析液滴

10、粒徑（globule size）、流變特性、pH值、黏度/錐入度、粒度、含量均勻度、微生物限度、有關(guān)物質(zhì) 、抑菌劑含量及抗氧劑含量、無(wú)菌（用于燒傷（除輕度I或II外）或嚴(yán)重創(chuàng)傷的無(wú) 菌制劑）等，以及夕用藥的體夕 釋放試驗(yàn)和/或體夕透皮 試驗(yàn)（受試制劑和參比制 劑均至少一批 樣品）的對(duì)比研究資料。1、晶型原料藥的晶型影響到 藥物的溶解速度，對(duì)制劑的制備、釋放和穩(wěn)定性均有著 顯著的影響。應(yīng)對(duì)仿制品的晶型、制備過(guò) 程和穩(wěn)定性研究中的 轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象加以深入 研究，以闡明晶型可能 對(duì)藥物的安全性和有效性的影響。2、粒度分布和液滴粒徑（ globulesize） 藥物在混懸狀態(tài)下，粒徑及其分布對(duì)藥物的溶解度、

11、釋 放速率可能會(huì)有 較大的影響。建議 按中國(guó)藥典四部通 則0109項(xiàng)下的要求，采用包括顯微鏡、電鏡等合 適手段，與參比制劑的粒度大小及分布 進(jìn)行比較，并在穩(wěn)定性研究中考察粒度的 變化情況。乳膏劑、乳劑產(chǎn)品為包含油/水兩相的熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，制劑的液滴粒徑（g lobulesize）和流變學(xué)特性等指標(biāo)反映了處方工藝的合理性，并可能會(huì)影響到藥物的釋 放效果和臨床療效。建議對(duì) 仿制品與參比制 劑的液滴粒徑和流 變特性進(jìn)行全面 的對(duì)比研究（剪切應(yīng)力與剪切速率的完整流 動(dòng)曲線，確定出低或高剪切應(yīng)力或速 率；如測(cè)試物料表現(xiàn)出塑性流 動(dòng)行為，則應(yīng)報(bào) 告屈服應(yīng)力值；檢測(cè)并報(bào)告線性粘 彈性響應(yīng)） ，并在穩(wěn)定性研

12、究中考察液滴粒徑的 變化趨勢(shì)。3、黏度或錐 入度按中國(guó)藥典通則要求，應(yīng)對(duì)仿制品與參比制 劑的黏度或 錐入度進(jìn)行對(duì)比研 究。4、體外釋 放試驗(yàn)外用藥物在體外局部 釋放的程度和速度是制 劑性能的 綜合體現(xiàn)，包括原料 藥的溶解度、粒徑以及半固體制劑 的流變性等，主要用于外用制 劑的藥學(xué)質(zhì)量控 制，也可用于藥品開發(fā)過(guò)程中處方工藝的篩選研究。體外釋放試驗(yàn)設(shè)計(jì)可參見附件 1，應(yīng)提供體外釋放試驗(yàn)方法的系 統(tǒng)的研究及 驗(yàn)證資料。在此基礎(chǔ) 上，對(duì)仿制 藥與參比制 劑進(jìn)行體外 釋放度對(duì)比研究。5、體外透皮試驗(yàn)體外透皮試驗(yàn)，其設(shè)計(jì)初衷是 為了模擬外用藥物在生理?xiàng)l件下的透皮 過(guò)程， 以部分地反映外用制 劑的質(zhì)量與臨床

13、治療的有效性。與體外釋 放試驗(yàn)的主要差 異在于測(cè)定裝置中用人體或 動(dòng)物的離體皮膚替代了人工膜。體外滲透試驗(yàn)設(shè)計(jì)可參見附件 2，應(yīng)提供體外滲透 試驗(yàn)方法的系 統(tǒng)的研究及 驗(yàn)證資料。在其基礎(chǔ) 上，對(duì)仿制藥與參比制 劑進(jìn)行皮膚透過(guò)率的對(duì)比研究。6、在體透皮試驗(yàn)在體透皮 試驗(yàn)，是采用特定的研究方法，動(dòng)態(tài)地測(cè)量皮膚給藥后一定時(shí)間內(nèi) 藥物透過(guò)皮膚的速度和 藥物的量。該試驗(yàn) 可以測(cè)定藥物透過(guò)皮膚的真 實(shí)生理效 果。經(jīng)調(diào)研，目前該研究在國(guó)內(nèi)外均 處于探索性 階段，難以形成制 藥工業(yè)界普遍 接受的 規(guī)范方法和可接受 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。申請(qǐng) 人可根據(jù)需要，嘗試 性地開展前瞻性研 究，以佐證藥物的臨床療效。7、有關(guān)物質(zhì)應(yīng)根

14、據(jù)產(chǎn)品的 質(zhì)量特點(diǎn)，按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則以及國(guó)內(nèi)外 藥典的收載情 況，科學(xué)合理的選擇有關(guān)物質(zhì)的檢查方法，并提供規(guī)范的方法學(xué) 驗(yàn)證資料。并按 相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求，參考參比制劑的實(shí)測(cè)結(jié)果和國(guó)內(nèi)外 藥典收載的雜質(zhì) 指標(biāo)，制定合理的有關(guān)物 質(zhì)限度。降解產(chǎn)物：應(yīng)重點(diǎn)對(duì)主藥降解途徑和降解 產(chǎn)物進(jìn)行研究，包括原料 藥與輔料 和/或內(nèi)包材的反 應(yīng)產(chǎn)物。原料藥 的工藝雜質(zhì)一般不需在制 劑中進(jìn)行監(jiān)測(cè)或說(shuō)明。異構(gòu)體：對(duì)于存在立體異構(gòu)體和手性異構(gòu)體等情況， 應(yīng)根據(jù)主 藥的降解途徑 和生產(chǎn)工藝等研究積累異構(gòu)體的 變化數(shù)據(jù)，確定是否需 訂入標(biāo)準(zhǔn)加以控制。遺傳毒性雜質(zhì) ：應(yīng)結(jié)合藥物的吸收途徑，根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)、參比制劑 的

15、情況，通 過(guò)對(duì)生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品降解途徑的分析，判斷潛在的 遺傳毒性雜質(zhì)對(duì)藥 品安全性的 影響。必要時(shí) 需提供有針對(duì)性的研究資料，并根據(jù)研究結(jié)果參考相關(guān)技 術(shù)指導(dǎo)原 則加以合理控制。7、無(wú)菌要求對(duì)臨床上有無(wú)菌需求的外用制 劑，應(yīng)結(jié) 合臨床對(duì)無(wú)菌保障程度 級(jí)別的要求， 在原輔料控制標(biāo)準(zhǔn)、無(wú)菌生產(chǎn) 工藝、與藥品直接接觸的 設(shè)備及組件、包材密封容 器的滅菌驗(yàn)證等方面進(jìn)行專門的控制和 設(shè)計(jì)，并提供完整的驗(yàn)證資料。在質(zhì) 量標(biāo) 準(zhǔn)中應(yīng)按中國(guó)藥典四部通 則 0109【無(wú)菌】項(xiàng)下要求加以控制。（三）仿制品與參比制劑應(yīng)進(jìn) 行全面的 質(zhì)量對(duì)比研究（包括黏度、藥物晶型、 粒度及粒度分布、液滴粒徑、含量均勻度、有關(guān)物質(zhì)

16、等關(guān) 鍵質(zhì)量指標(biāo)），并提供皮 膚外用藥物的體外 釋放對(duì)比試驗(yàn)和體外透皮吸收 對(duì)比試驗(yàn)。參比制劑原則上應(yīng)提供多批次 樣品的考察數(shù)據(jù)，考察與 質(zhì)量和療效一致性 評(píng)價(jià)緊密相關(guān)的關(guān) 鍵質(zhì)量屬性。九、穩(wěn) 定性研究的技 術(shù)要求外用藥的穩(wěn)定性研究一般包括影響因素 試驗(yàn)、加速試驗(yàn) 和長(zhǎng)期試驗(yàn) 和使用 中的穩(wěn)定性試驗(yàn)，必要時(shí)應(yīng)考察中間條件下的 穩(wěn)定性。對(duì) 采用半滲透性容器包裝 的制劑，應(yīng)根據(jù)藥典穩(wěn)定性指導(dǎo)原則要求，采用低濕度條件 進(jìn)行穩(wěn)定性考察。對(duì) 在低溫下制 劑形態(tài)可能會(huì) 發(fā)生變化的產(chǎn)品（如乳膏劑、乳劑 等），建議進(jìn)行低溫和 凍融試驗(yàn)。對(duì)于內(nèi)包材無(wú)法起到完全遮光保 護(hù)的品種，應(yīng)按照化學(xué)藥 物（原料藥和制 劑）

17、穩(wěn)定性研究技 術(shù)指導(dǎo)原則的要求進(jìn) 行光照穩(wěn)定性研究。對(duì)于藥物以混懸形式存在的 軟膏劑、凝膠劑 等半固體制 劑，建議考察穩(wěn)定性 過(guò)程中晶型、粒度及粒度分布的變 化；對(duì)多相熱力學(xué)不穩(wěn)定體系的乳膏 劑、乳劑 ， 建議考察穩(wěn)定性過(guò)程中液滴大小的 變化和融合情況；建議在穩(wěn)定性性末期 進(jìn)行與 參比制劑的釋放度對(duì)比研究。如處 方中含有抗氧 劑、抑菌劑 等輔料，在穩(wěn)定性研 究中還應(yīng)定量地考察 這些輔料的 變化情況。十、等效性評(píng) 價(jià)方法1、外用溶液劑：仿制藥與參比制劑的輔料在定性（Q1）和定量Q2） 上應(yīng)相同 ，輔料的 濃度差異不 應(yīng)超過(guò)5%。關(guān)鍵質(zhì) 量屬性一致的情況下，可不要求 進(jìn)行人 體等效性 試驗(yàn)；若仿制

18、藥與參比制 劑輔料不一致，申請(qǐng)人需明確上述差異并 證明 該差異不會(huì) 對(duì)藥物的安全性和有效性 產(chǎn)生影響。對(duì) 有可能影響外用溶液 劑滲透 性的藥品配方變更，如滲透促進(jìn)劑的種類變更和用量增加，需酌情開展體外和體 內(nèi)的對(duì)比研究。2、半固體制劑 （如乳膏劑、軟 膏劑、凝膠劑 等）：在主要質(zhì)量特性（黏度、藥 物 晶型、粒度及粒度分布、液滴粒徑、含量和均勻性、有關(guān)物質(zhì) ）一致的基礎(chǔ)上，可 通過(guò)體外釋放對(duì)比（附件1）和透皮吸收對(duì)比試驗(yàn)（附件2）來(lái)評(píng)價(jià)仿制藥和參比制 劑的質(zhì)量和療效的一致性。如二者體外釋 放及體外透皮吸收均一致，可不要求 進(jìn) 行非臨床研究和 臨床試驗(yàn)；如藥學(xué)研究難以充分 評(píng)價(jià)質(zhì)量一致且有合適的病

19、理模 型，可開展相應(yīng)的非臨床對(duì)比研究；如以上研究仍不能確定仿制 藥與參比制 劑的 生物等效，則建議開展臨床對(duì)比研究。鑒于皮膚科外用 藥物種類繁多，劑型多樣，申請(qǐng)人可按如下 細(xì)則進(jìn)行考慮： 從藥物本身性 質(zhì)（分子量、油水分配系數(shù)、解離常數(shù)等） 、劑型及處方、適 應(yīng)癥及在人體的用 藥部位（不同適應(yīng)癥可做區(qū)分 處理；不同的作用部位，藥物要 穿透的皮膚屏障是不一 樣的。應(yīng)結(jié) 合外用 藥物的作用部位，合理選擇相應(yīng)的評(píng)價(jià)手段（具體見）綜合考慮產(chǎn)品的等效性評(píng)價(jià)方式。 對(duì)僅作用皮膚角 質(zhì)層外、難 以透過(guò)皮膚屏障的 藥物，可在藥學(xué)主要質(zhì)量 特性及制 劑微觀結(jié)構(gòu)一致的基 礎(chǔ)上，開展體外釋放對(duì)比研究進(jìn)行評(píng)價(jià)。如仿制

20、藥 和參比制 劑的體外釋放行為一致，可不要求進(jìn)行非臨床研究和 臨床試驗(yàn)。 對(duì)作用部位在角 質(zhì)層內(nèi)的外用制 劑，在藥學(xué)主要質(zhì)量特性及制 劑微觀結(jié) 構(gòu)一致的基 礎(chǔ)上，可通過(guò)體外釋放和體外透皮吸收 對(duì)比試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)仿制 藥和參 比制劑的療效的一致性。如體外釋 放及體外透皮吸收一致，可不要求 進(jìn)行非臨床 研究和 臨床 試驗(yàn)。 對(duì)藥物的作用部位在角 質(zhì)層內(nèi)或角質(zhì)層下方或兩者兼具， 藥效或者作用部位濃度與藥物代謝動(dòng)力學(xué)呈良好相關(guān)性 時(shí)，可進(jìn)行與參比制劑的人體PK試驗(yàn) 處方中有新增的滲透促 進(jìn)成分，建議進(jìn)行臨床終點(diǎn)的生物等效性研究。 對(duì)于含皮質(zhì)類固醇激素的制 劑，可選用經(jīng)初篩合格的健康受 試者進(jìn)行人 體皮膚變

21、白試驗(yàn)，以替代在體皮膚吸收 試驗(yàn)及以臨床指標(biāo)為終點(diǎn)的生物等效性 研究。3、對(duì)于局部作用的 藥物可能會(huì) 導(dǎo)致全身暴露（重點(diǎn)關(guān)注大面 積使用的局部 外用制劑），而且存在一定的全身不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)（如皮質(zhì)類固醇激素類產(chǎn)品等） ，建議與參比制劑進(jìn)行人體PK對(duì)比試驗(yàn)研究。十一、藥品說(shuō)明書的擬定 申請(qǐng)人需檢索并追蹤參比制 劑說(shuō)明書變更情況，參照參比制劑最新版說(shuō)明 書，擬定新注冊(cè)分類的皮膚外用藥品的說(shuō)明書。參考文獻(xiàn)：1、ICH Steering Committee, Harmonised Tripartite Guideline Q8: PharmaceuticalDevelopment.August, 20

22、092、ICH Steering Committee. Harmonised Tripartite Guideline Q1A: Stability Testingof New Drug Substancesand Products.20033、ICH Steering Committee. Harmonised Tripartite Guideline M7: Assessment and Control of DNA Reactive （Mutagenic） Impurities in Pharmaceuticalsto Limit Potential Carcinogenic Risk.

23、 20174、化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則 ，2005.3.5、中國(guó)藥典 2015 年版四部通則 0109 軟膏劑、乳膏劑6、謝松梅 ,楊志敏,邵穎,等.新法規(guī)下皮膚外用藥物臨床試驗(yàn)要求 CFDA- CDE, 2009.12.7、 CDE :常用藥用輔料數(shù)據(jù)庫(kù)（/drugInfo. do?method=init&frameStr=1）8、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局:總局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料 要求（試行）的通告（ 2016年 第 80號(hào)）9、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局:總局關(guān)于發(fā)布藥包材藥用輔料申報(bào)資料要求 （試行）的通告（ 2016 年第 15

24、5 號(hào)）10、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局:總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評(píng) 審批有關(guān)事項(xiàng)的公告（ 2016年第 134 號(hào)）11、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局:總局關(guān)于調(diào)整原料藥、藥用輔料和藥包材 審評(píng)審批事項(xiàng)的公告（ 2017年第 146號(hào)）12、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局 .化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究 技術(shù)指導(dǎo)原則 （2015年 02月 05日頒布）13、美國(guó)FDA聯(lián)邦規(guī)章典集，21CFR 314.94.14 FDA: Guidance For Industry: ANDA Submissions-Refuse-to-Receive Standards（RTRStandardsguidan

25、ce）.December201615、FDA: Guidance for Industry: Controlled Correspondence Related to GenericDrug Development.November201716、FDA: ANDA Submissions-Refuse-to-Receivefor lack of Justification ofImpurity Limits GuidanceFor Industry. August 201617、美國(guó)藥典（USP40）:通則18、美國(guó)藥典（USP40）:通則19、美國(guó)藥典（USP40）:通則20、FDA: Gu

26、idance for Industry: ANDAs Stability Testing of Drug Substances and Products.June20 1 321、FDA: Guidancefor Industry: ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products-Questionsand Answers. May 200422、FDA: SUPAC-SS: Nonsterile Semisolid Dosage Forms; Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistr

27、y, Manufacturing, and Controls; In Vitro Release Testingand In Vivo BioequivalenceDocumentation. May 1997.23、FDA: Product-Specific Guidances for Generic Drug Development （/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ ucm075214.htm）24、EMEA, CHMP: GUIDELINE ON EXCIPIENTS

28、IN THE DOSSIER FOR APPLICATION FOR MARKETING AUTHORISATION OF A MEDICINAL PRODUCT.January200825、EMEA, CHMP: Note for guidance on inclusion of antioxidants and antimicrobial preservativesin medicinal products.January1 99826、EMA, CHMP: Note for guidance on in use stability testing of human medicinal p

29、roducts.September200127、EMA, CHMP: Concept paper on the development of a guideline on quality and equivalenceof topical products. July 201528、 PMDA:局所皮膚適用製剤（半固形製剤及廠貼付剤処方変更尢 生物學(xué)的同等性試験2010年11月29、PMDA:局所皮膚適用製剤（半固形製剤及廠貼付剤）処方変更。煜。生物學(xué)的同等性試験力、彳彳y Q&A o 2010年11月30、 PMDA:局所皮膚適用製剤後発醫(yī)薬品生物學(xué)的同等性試験31、PMDA:局所皮膚適用製

30、剤O後発醫(yī)薬品O尢feO生物學(xué)的同等性試験加 2 Q&A32、 PMDA:局所皮膚適用製剤剤形追加生物學(xué)的同等性試験力、2006 年 11 月33、PMDA:局所皮膚適用製剤O剤形追加O尢feO生物學(xué)的同等性試験力、Q&A o 2006年 11 月附件體外釋放及體外透皮吸收試驗(yàn)是目前評(píng)價(jià)半固體制劑(如乳膏劑、軟膏劑、 凝膠劑等)劑型與處方的重要手段。體外釋 放速率是藥物性能的綜合體現(xiàn)，包括 活性成份的溶解度和粒徑以及 劑型的流變性，是表征局部外用藥品的制劑特性 的標(biāo)準(zhǔn)方法之一。體外釋 放具有可操作性強(qiáng)，重現(xiàn)性高，且靈敏度相對(duì)較高的特 點(diǎn)。體外透皮試驗(yàn)，與體外釋放試驗(yàn)的差異主要體現(xiàn)在用人體或動(dòng)物

31、皮膚作為膜 替代人工膜，該方法能夠在一定程度上反映藥物在皮膚中的滲透情況，但也存在 皮膚難以獲得、皮膚受種屬、年齡、狀態(tài)、部位等多因素干擾、皮膚處理困難、方法可重現(xiàn)性差等困難因素。1、體外釋放試驗(yàn)體外釋放試驗(yàn)，可以反映半固體藥品中的物理化學(xué) 變化；可用于確定待測(cè)的 外用藥品和參比制劑的體外藥物釋放率的比較；不期望與體內(nèi)生物利用度或生物 等效性相關(guān)或可預(yù)測(cè)。測(cè)定釋放試驗(yàn)的裝置有多種，如美國(guó)藥典第四法一一 流通池法(FlowThroughCell)、Franz擴(kuò)散池法(Diffusioncells)、動(dòng)態(tài)浸泡細(xì)胞法(mmersion cells)、改良的半固體容納法、中國(guó)藥 典的槳碟法，以Fran

32、z擴(kuò)散池法最為簡(jiǎn)便和實(shí) 用。體外釋放試驗(yàn)裝首Oonor CompoundWatar Jacket . 詁i/riQ旳 courtesy of PermoGoarFranz擴(kuò)歇游Franz擴(kuò)散池裝置示意圖1.1釋放試驗(yàn)的原理：理論上，制劑處于釋放控制 過(guò)程中時(shí)，釋放與時(shí)間的平 方根（）呈比例，因?yàn)獒尫艁?lái)自衰減范圍內(nèi)Higuchi方程）。1.2體外釋放試驗(yàn)設(shè)計(jì) 及要求：局部用藥制劑的體外釋放方法是基于開放擴(kuò)散池系統(tǒng)，如Franz擴(kuò)散池系統(tǒng)， 通常安裝了人工膜。受試 品置于 擴(kuò)散池的開放供體腔人工膜的上 側(cè)，采樣液置于 接受腔人工膜的另一 側(cè)。通過(guò)測(cè) 定連續(xù)收集的接受液 樣本，檢測(cè)藥物從局部用 藥

33、透過(guò)人工膜的 擴(kuò)散。擴(kuò)散池系 統(tǒng)：帶有標(biāo)準(zhǔn)開帽式毛玻璃 樣表面的 擴(kuò)散池系統(tǒng)，注入孔直徑為 15 mm，整個(gè)系統(tǒng)直徑為25mm。人工膜：適當(dāng)?shù)亩栊院蜕虡I(yè)化的人工膜，如：聚砜，醋酸纖維素/尼龍混合酯， 或聚四氟乙烯70 ym膜。大小適合擴(kuò) 散池直徑（即上文提到的25 mm）。接受液介 質(zhì)：適宜的接受液介質(zhì)，如水性緩沖液用于水溶性 藥物使用，或者含水醇介 質(zhì)用于水溶性 較差的藥物，或其它經(jīng)過(guò)適當(dāng)調(diào)整的介質(zhì)。樣本量：多次重復(fù)（建議6個(gè)樣本）測(cè)定皮膚局部用 藥的釋放率（特征）。 樣本使用：將約 300mg半固體制劑均勻置于人工合成膜上，保持封閉狀態(tài)防止溶液蒸發(fā)和成份改變。 這對(duì)應(yīng)于沒(méi)有劑量限定的情況。

34、采樣時(shí)間 ：建議在一個(gè)適當(dāng)?shù)?時(shí)期內(nèi)多次采 樣（至少5 次），以便產(chǎn) 生足量釋 放的特征和確定 藥物的釋放率（在為期 6個(gè)小時(shí)的研究期間內(nèi)，采樣次數(shù)不少于 5 次，即采樣時(shí)間為 30 分鐘、1、2、4和 6小時(shí)）。不同制劑 采樣時(shí)間可能不同。每個(gè)采樣 點(diǎn)取樣后應(yīng)補(bǔ)充 新鮮的接受相液體，以便整個(gè) 實(shí)驗(yàn)過(guò)程中人工膜的下表面始 終保持與接受相接 觸。樣本分析：應(yīng)采用適當(dāng) 驗(yàn)證的特異且靈敏的分析方法分析 樣本，以確定藥物 濃度和藥物釋放量。體外釋放率：用單位面積釋放的藥物量（mcg/cm2）相寸時(shí)間平方根繪圖，應(yīng) 生成一條直 線。直線的斜率（回歸）代表制劑的釋放率。計(jì)算受試制劑批次的中位體外 釋放率與

35、參比制 劑的中位體外 釋放率比值的 9 0%置信區(qū)間，要求：90%置信區(qū)間應(yīng)在 75% 133.33%限度范圍內(nèi)。釋放率（特征）比較研究的 設(shè)計(jì) ：典型的體外釋放測(cè)試設(shè)備有6個(gè)擴(kuò)散池。對(duì)于測(cè)試設(shè)備的每次運(yùn)行，應(yīng)該將 比較研究所用的2種制劑按以下分配：或者此處，T代表受試制劑，R代表參比制劑。采用這種每次運(yùn)行中包括2種制劑 的體外釋放的方法，有助于消除運(yùn)行之間存在系統(tǒng)差異，確保無(wú)偏差的比較。將制劑分配至擴(kuò)散池的選擇（即，將參比制劑與受試制劑批次分配至設(shè)備的 左上角擴(kuò)散池”可以是系統(tǒng)性的（即，更改每個(gè)連續(xù)運(yùn)行的模式）或隨機(jī)的（即， 投擲硬幣或使用某種其他的隨機(jī)機(jī)制）。如果使用非6個(gè)擴(kuò)散池的非標(biāo)準(zhǔn)化

36、設(shè)備，仍應(yīng)遵循在同一次運(yùn)行中包括受 試 制劑與參比制劑的原則。如果非標(biāo)準(zhǔn)化設(shè)備僅有1個(gè)擴(kuò)散池，應(yīng)混合運(yùn)行受試制 劑與參比制劑，而不是在獲取了一種制劑的所有檢測(cè)數(shù)據(jù)后，再獲取另一種制劑 的全部檢測(cè)數(shù)據(jù)。體外釋放比較試驗(yàn)的詳情：體外釋放比較應(yīng)該分兩步進(jìn)行。第一步，體外釋放設(shè)備6個(gè)擴(kuò)散池）應(yīng)該運(yùn)行2次，參比制劑R）和受試制劑（ T）各工生6個(gè)斜率（估計(jì)的體外釋放率）。應(yīng)該計(jì)算受試制劑批次的中位體外釋放 率與參比制劑批次的中位體外釋放率比值的90%置信區(qū)間。在第一階段，如90% 置信區(qū)間在75% 133.33%的限度范圍內(nèi)，則不需要做進(jìn)一步的體外測(cè)試。如果第一階段的測(cè)試不合格，則應(yīng)該增加4次體外設(shè)備6

37、個(gè)擴(kuò)散池）的運(yùn)行， 受試制劑和參比制劑批次各增加12個(gè)斜率，或共18個(gè)斜率（包括第一階段的結(jié)果 ）。每個(gè)產(chǎn)品共采用18個(gè)斜率（包括第一階段的測(cè)試結(jié)果）計(jì)算制劑的總的90%置 信區(qū)間。在第二階段，上述90%置信區(qū)間應(yīng)該在75% 133 .33%的限度之內(nèi)。置信區(qū)間的計(jì)算一一1個(gè)實(shí)例：由于預(yù)計(jì)此次測(cè)試時(shí)會(huì)出現(xiàn)極端值（例如，由于制劑樣本和人工膜之間存在 氣泡），所以姒使用易于拮抗極端值出現(xiàn)的非參數(shù)方法。在以下實(shí) 例中描述了 計(jì)算方法。假設(shè)第一階段獲取的斜率數(shù)據(jù)如下：受試制劑批次（T）參比制劑批次（R）1.33901.13311.34961.18421.49461.08241.46681.30491.19111.04101.22101.2419置信區(qū)間計(jì)算的第一步是產(chǎn)生36個(gè)=6x6）單獨(dú)的T/R比值。在下列表格中給出了各T/R比值，變更前批次的斜率（R）列在 表格上部，變更后批次的斜率（T）列在