幽門(mén)螺旋桿菌感染的診斷與治療方案

1、幽門(mén)螺旋桿菌感染診療新進(jìn)展 中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)醫(yī)院內(nèi)科 呂曉飛 幽門(mén)螺旋桿菌感染和胃癌幽門(mén)螺旋桿菌感染和胃癌 慢性胃炎慢性胃炎 萎縮型胃炎萎縮型胃炎 腸上皮化生腸上皮化生 不典型增生不典型增生 胃癌胃癌 HPHP感染感染 1.不明原因缺鐵性貧血（不明原因缺鐵性貧血（IDA）。）。 2.特發(fā)性血小板減少性紫癜（特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）。）。 3.自身免疫性胃炎（自身免疫性胃炎（AIG）。）。 4.維生素維生素B12缺乏缺乏 5.與心腦血管疾病、糖尿病及肺癌等疾病的關(guān)系。與心腦血管疾病、糖尿病及肺癌等疾病的關(guān)系。 幽門(mén)螺旋桿菌感染與其他疾病 我國(guó)對(duì)幽門(mén)螺桿菌（Hp）診療的共 識(shí)經(jīng)歷了三次修訂

2、 1.1999年海南會(huì)議提出了我國(guó)對(duì)Hp若干問(wèn) 題的共識(shí)意見(jiàn)-海南共識(shí)。 2.2003年安徽桐城會(huì)議提出第二次全國(guó)Hp 感染處理共識(shí)意見(jiàn)-桐城共識(shí)。 3.2007年廬山會(huì)議提出第三屆全國(guó)Hp感染 處理共識(shí)意見(jiàn)（簡(jiǎn)稱(chēng)廬山共識(shí)）。 2003年桐城會(huì)議提出的HP根除指征 2007年廬山會(huì)議提出的HP根除指征 兩次共識(shí)重要的區(qū)別點(diǎn) 將GERD排除在根治HP的指征外 GERDGERD：根除根除HpHp不是治療不是治療GERDGERD，因此將，因此將GERDGERD列入根除列入根除 HpHp指征不符合邏輯。指征不符合邏輯。 部分研究認(rèn)為根除部分研究認(rèn)為根除HpHp有可能增加有可能增加GERDGERD和食管

3、腺癌的和食管腺癌的 發(fā)生危險(xiǎn)性。發(fā)生危險(xiǎn)性。 HpHp陽(yáng)性陽(yáng)性GERDGERD患者長(zhǎng)期服用患者長(zhǎng)期服用PPIPPI可增加胃體萎縮發(fā)生的可增加胃體萎縮發(fā)生的 危險(xiǎn)性，進(jìn)而增加胃癌發(fā)生危險(xiǎn)性。危險(xiǎn)性，進(jìn)而增加胃癌發(fā)生危險(xiǎn)性。 兩次共識(shí)重要的區(qū)別點(diǎn) 將特發(fā)性血小板減少性紫癜、不明原因的將特發(fā)性血小板減少性紫癜、不明原因的 缺鐵性貧血添加至缺鐵性貧血添加至HP感染根除的指征感染根除的指征 大量臨床實(shí)踐表明根除大量臨床實(shí)踐表明根除HP可治愈部分可治愈部分ITP、IDA患者?；颊?。 ITP、IDA：這：這2項(xiàng)已作為項(xiàng)已作為Masstricht-3的根除的根除Hp指征指征 HP感染可能引起血小板減少性紫癜（

4、感染可能引起血小板減少性紫癜（ITP）的原因）的原因 HP感染產(chǎn)生空泡毒素（VacA）,VacA通過(guò)其 介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，破壞機(jī)體免疫的自穩(wěn)狀 態(tài)，誘導(dǎo)ITP的發(fā)生。 細(xì)胞毒素相關(guān)基因A（CagA）陽(yáng)性HP菌株感 染者血清中具有高度的抗CagA抗體存在， 而CagA是一種親水性的細(xì)菌表面蛋白，具 有高度抗原性，故推測(cè)可能通過(guò)免疫途徑 引發(fā)ITP發(fā)病。 HP感染感染可能引起缺鐵性貧血（IDA）的機(jī)制 1.1.繼發(fā)于糜爛性胃炎的不明原因的血液丟失。繼發(fā)于糜爛性胃炎的不明原因的血液丟失。 2.2.繼發(fā)于慢性胃體胃炎所致高胃酸缺乏引起的繼發(fā)于慢性胃體胃炎所致高胃酸缺乏引起的 鐵吸收降低。鐵吸收降低。 3

5、.3.由于細(xì)菌對(duì)鐵攝入和利用增加鐵的消耗。由于細(xì)菌對(duì)鐵攝入和利用增加鐵的消耗。 4.4.根除根除HpHp可逆轉(zhuǎn)無(wú)癥狀胃炎病人的可逆轉(zhuǎn)無(wú)癥狀胃炎病人的IDAIDA，并提，并提 高口服鐵吸收。高口服鐵吸收。 無(wú)法解釋的無(wú)法解釋的IDAIDA和和ITPITP病人，建議行病人，建議行HpHp感染的感染的 檢查和治療。檢查和治療。 HpHp感染在其它腸外疾病暫無(wú)明確證實(shí)的證據(jù)。感染在其它腸外疾病暫無(wú)明確證實(shí)的證據(jù)。 Hp感染的診斷 1.侵襲性方法 侵入性檢測(cè)方法侵入性檢測(cè)方法:依賴(lài)于胃鏡活檢依賴(lài)于胃鏡活檢 快速尿素酶試驗(yàn)快速尿素酶試驗(yàn)(RUT) 胃黏膜直接涂片染色鏡檢胃黏膜直接涂片染色鏡檢 胃黏膜組織切

6、片染色鏡檢（如胃黏膜組織切片染色鏡檢（如W-S銀染、改良銀染、改良Giemsa染色、甲苯胺藍(lán)染色、染色、甲苯胺藍(lán)染色、 免疫組化染色）免疫組化染色） 細(xì)菌培養(yǎng)細(xì)菌培養(yǎng) 基因檢測(cè)方法基因檢測(cè)方法(如如PCR、寡核苷酸探針雜交等、寡核苷酸探針雜交等) 免疫檢測(cè)尿素酶免疫檢測(cè)尿素酶 (IRUT) Hp感染的診斷 2.非侵襲性方法 非侵入性檢測(cè)方法非侵入性檢測(cè)方法:不依賴(lài)內(nèi)鏡檢查不依賴(lài)內(nèi)鏡檢查 13C或或14C尿素呼氣試驗(yàn)?zāi)蛩睾魵庠囼?yàn)(UBT) 15尿氨排泄試驗(yàn)?zāi)虬迸判乖囼?yàn) 糞便糞便Hp抗原檢測(cè)抗原檢測(cè) 血清及分泌物（唾液、尿液等）抗體檢測(cè)血清及分泌物（唾液、尿液等）抗體檢測(cè) 基因芯片和蛋白芯片檢測(cè)基

7、因芯片和蛋白芯片檢測(cè) 常用HP檢測(cè)方法的敏感性及特異性 因技術(shù)方法、試劑和儀器的不同，結(jié)果可能有差異。 HP感染診斷標(biāo)準(zhǔn) 細(xì)菌培養(yǎng)、快速尿素酶試驗(yàn)、尿素呼吸試驗(yàn)、使細(xì)菌培養(yǎng)、快速尿素酶試驗(yàn)、尿素呼吸試驗(yàn)、使 用單克隆抗體的糞便用單克隆抗體的糞便Hp抗原檢測(cè)中任一項(xiàng)陽(yáng)性者?？乖瓩z測(cè)中任一項(xiàng)陽(yáng)性者。 Hp形態(tài)學(xué)（涂片、組織學(xué)染色或免疫學(xué)染色）、形態(tài)學(xué)（涂片、組織學(xué)染色或免疫學(xué)染色）、 免疫學(xué)（血清及分泌物抗體檢測(cè)、糞便免疫學(xué)（血清及分泌物抗體檢測(cè)、糞便Hp抗原檢抗原檢 測(cè)）、基因檢測(cè)任二項(xiàng)陽(yáng)性者。測(cè)）、基因檢測(cè)任二項(xiàng)陽(yáng)性者。 Hp感染根除的診斷標(biāo)準(zhǔn) 推薦首選非侵入性技術(shù)，在根除治療結(jié)束推薦首選非侵

8、入性技術(shù)，在根除治療結(jié)束 至少至少4 4周后進(jìn)行：周后進(jìn)行： 13C13C或或14C14C尿素呼氣試驗(yàn)陰性者。尿素呼氣試驗(yàn)陰性者。 單克隆抗體檢測(cè)糞便單克隆抗體檢測(cè)糞便HpHp抗原陰性者。抗原陰性者。 基于胃竇和胃體兩部位取材的快速尿素酶試驗(yàn)基于胃竇和胃體兩部位取材的快速尿素酶試驗(yàn) 陰性者。陰性者。 Hp診斷技術(shù)的使用 使用抑酸藥者應(yīng)在停藥至少兩周后進(jìn)行檢查。使用抑酸藥者應(yīng)在停藥至少兩周后進(jìn)行檢查。 血清學(xué)檢測(cè)仍是流行病學(xué)調(diào)查的首選，唾液及尿液中血清學(xué)檢測(cè)仍是流行病學(xué)調(diào)查的首選，唾液及尿液中HpHp抗抗 體檢測(cè)適用于兒童體檢測(cè)適用于兒童HpHp感染的流行病學(xué)調(diào)查。感染的流行病學(xué)調(diào)查。 血清學(xué)在

9、如下情況下可作為現(xiàn)癥感染的診斷手段：消化性血清學(xué)在如下情況下可作為現(xiàn)癥感染的診斷手段：消化性 潰瘍出血、潰瘍出血、MALTMALT淋巴瘤。淋巴瘤。 基于不同抗生素的兩次治療失敗者建議進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)及藥基于不同抗生素的兩次治療失敗者建議進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)及藥 敏試驗(yàn)。敏試驗(yàn)。 2007年廬山共識(shí)推薦的HP根除治方案 初治方案（一線(xiàn)治療） 鑒于鑒于Hp耐藥菌株增加，三聯(lián)療法對(duì)耐藥菌株增加，三聯(lián)療法對(duì)Hp的根除率下降，建議在克拉霉素耐藥率高于的根除率下降，建議在克拉霉素耐藥率高于15-20，或甲硝唑耐，或甲硝唑耐 藥率高于藥率高于40的地區(qū)，有條件的單位進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，或直接用含鉍劑的四聯(lián)方案；的地區(qū)，有條件

10、的單位進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，或直接用含鉍劑的四聯(lián)方案； 文獻(xiàn)顯示適當(dāng)增加療程可提高根除率，文獻(xiàn)顯示適當(dāng)增加療程可提高根除率，10天療法優(yōu)于天療法優(yōu)于7天，天，14天優(yōu)于天優(yōu)于10天，可根據(jù)情況適當(dāng)延長(zhǎng)療程天，可根據(jù)情況適當(dāng)延長(zhǎng)療程 2007年廬山共識(shí)推薦的HP根除治方案 復(fù)治方案（補(bǔ)救方案） M:甲硝唑 T:四環(huán)素 F:呋喃唑酮 C:克拉霉素 L：左氧氟沙星 B:鉍劑 A：阿莫西林 HP根治失敗原因 1.HP1.HP菌株因素菌株因素 對(duì)抗生素耐藥 a.甲硝唑50%100%（平均75.6%）,上海和湖北兩地，HP對(duì)甲硝唑的 耐藥率達(dá)100%，山東約50%，提示HP耐藥情況存在地區(qū)差異。 b.克拉霉素04

11、0%（平均27.6%）。 c.阿莫西林02.7% 。 HP定值部位與密度 a.定植于細(xì)胞內(nèi)及胃底部、胃竇胃體交界處的Hp不易被根除。 b.當(dāng)胃內(nèi)定植的細(xì)菌量多時(shí)，巨大的細(xì)菌負(fù)荷會(huì)產(chǎn)生接種物效應(yīng)，形 成一層具有保護(hù)作用的生物被膜，隔斷細(xì)菌與抗生素的接觸，導(dǎo)致治療失 敗。 不同HP菌株的混合感染 同一患者可能感染一株/種以上的Hp菌株，不同的Hp菌株，其對(duì)抗生 素的耐藥性可能不同 。 HP根治失敗原因 2.宿主因素宿主因素 宿主依從性差，未規(guī)范服藥。宿主依從性差，未規(guī)范服藥。 宿主可能存在宿主可能存在HPHP的口腔內(nèi)感染。的口腔內(nèi)感染。 家庭內(nèi)成員存在密集感染，或者密切接觸者存在家庭內(nèi)成員存在密集

12、感染，或者密切接觸者存在HPHP感染，患者根治后復(fù)感染，患者根治后復(fù) 發(fā)。發(fā)。 肝臟微粒體細(xì)胞色素肝臟微粒體細(xì)胞色素P450P450（ CYP CYP）2C19 2C19 基因的多態(tài)性，導(dǎo)致不同基因的多態(tài)性，導(dǎo)致不同 患者對(duì)患者對(duì)PPIPPI制劑的敏感性不同。制劑的敏感性不同。 HP根治失敗原因 3.醫(yī)源性因素醫(yī)源性因素 藥物的選擇不當(dāng)藥物的選擇不當(dāng) 劑量不足劑量不足 HP根治失敗后的策略 1.延長(zhǎng)治療療程。延長(zhǎng)治療療程。 現(xiàn)有國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究證實(shí)延長(zhǎng)療程增加現(xiàn)有國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究證實(shí)延長(zhǎng)療程增加HP根治率，根治率，10-14天的療程天的療程HP 根除率明顯高于傳統(tǒng)的根除率明顯高于傳統(tǒng)的7天療程，但

13、無(wú)任何證據(jù)證實(shí)超過(guò)兩周的療程天療程，但無(wú)任何證據(jù)證實(shí)超過(guò)兩周的療程 可以進(jìn)一步提高可以進(jìn)一步提高HP的根除率，相反有數(shù)據(jù)證實(shí)進(jìn)一步延長(zhǎng)療程只會(huì)增的根除率，相反有數(shù)據(jù)證實(shí)進(jìn)一步延長(zhǎng)療程只會(huì)增 加藥物的不良反應(yīng)。加藥物的不良反應(yīng)。 2.增加藥物劑量。增加藥物劑量。 主要是指增加主要是指增加PPI 制劑的用量，多項(xiàng)薈萃分析證實(shí)增加制劑的用量，多項(xiàng)薈萃分析證實(shí)增加PPI劑量可提高劑量可提高 HP根除率。根除率。PPI制劑用量增加至標(biāo)準(zhǔn)劑量的制劑用量增加至標(biāo)準(zhǔn)劑量的2倍療效可靠且安全。療效倍療效可靠且安全。療效 的提高與的提高與PPI制劑升高胃內(nèi)制劑升高胃內(nèi)PH值，增加部分抗生素的療效有關(guān)。值，增加部分

14、抗生素的療效有關(guān)。 3.使用高效使用高效PPI制劑。制劑。 PPI種類(lèi)的不同及參與種類(lèi)的不同及參與PPI代謝的細(xì)胞色素氧化酶代謝的細(xì)胞色素氧化酶P450（CYP）2C19 基基 因多態(tài)性所致的因多態(tài)性所致的PPI代謝速率的不同，個(gè)體間胃內(nèi)代謝速率的不同，個(gè)體間胃內(nèi)pH值會(huì)有較大差異。值會(huì)有較大差異。 選用受選用受CYP2C19 基因多態(tài)性影響較小的基因多態(tài)性影響較小的PPI，可在一定程度上提高含上，可在一定程度上提高含上 述抗生素方案的療效。（埃索美拉唑雷貝拉唑蘭索拉唑奧美拉述抗生素方案的療效。（埃索美拉唑雷貝拉唑蘭索拉唑奧美拉 唑）唑） HP根治失敗后的策略 4.選用耐藥性低的抗生素作為根治

15、方案用藥選用耐藥性低的抗生素作為根治方案用藥 阿莫西林、四環(huán)素、呋喃唑酮的耐藥性較低，應(yīng)作為首選藥物，喹諾阿莫西林、四環(huán)素、呋喃唑酮的耐藥性較低，應(yīng)作為首選藥物，喹諾 酮類(lèi)藥物也可選擇，部分地區(qū)耐藥性較高。首次根治失敗后不宜再次酮類(lèi)藥物也可選擇，部分地區(qū)耐藥性較高。首次根治失敗后不宜再次 選用同種藥物，尤其是甲硝唑、克拉霉素等藥物。選用同種藥物，尤其是甲硝唑、克拉霉素等藥物。 5.HP根治失敗后可考慮行藥敏試驗(yàn)，根據(jù)根治失敗后可考慮行藥敏試驗(yàn)，根據(jù) 藥敏結(jié)果選用抗生素。藥敏結(jié)果選用抗生素。 6. 對(duì)連續(xù)治療失敗者，建議間隔對(duì)連續(xù)治療失敗者，建議間隔36個(gè)月個(gè)月 之后再進(jìn)行之后再進(jìn)行Hp根除治療

16、。根除治療。 7.開(kāi)發(fā)抗開(kāi)發(fā)抗Hp新藥，努力研制新藥，努力研制Hp疫苗。疫苗。 HP新國(guó)際共識(shí) 2011年歐洲消化年會(huì)達(dá)成幽門(mén)螺桿菌感 染的處理馬斯特里赫特IV共識(shí) 重點(diǎn)說(shuō)明幾點(diǎn)： 1.強(qiáng)烈證據(jù)表明根除強(qiáng)烈證據(jù)表明根除HP可降低胃癌發(fā)生的危險(xiǎn)性。可降低胃癌發(fā)生的危險(xiǎn)性。 2.采用單克隆抗體的糞便采用單克隆抗體的糞便HP抗原試驗(yàn)，其準(zhǔn)確性可與呼氣抗原試驗(yàn)，其準(zhǔn)確性可與呼氣 試驗(yàn)媲美。血清學(xué)檢測(cè)不能區(qū)分現(xiàn)癥感染和既往感染，準(zhǔn)試驗(yàn)媲美。血清學(xué)檢測(cè)不能區(qū)分現(xiàn)癥感染和既往感染，準(zhǔn) 確性偏低，臨床應(yīng)用范圍非常有限，但適合作流行病學(xué)調(diào)確性偏低，臨床應(yīng)用范圍非常有限，但適合作流行病學(xué)調(diào) 查。查。 3.治療方案治療方案 HP新國(guó)際共識(shí) HP新國(guó)際共識(shí) 標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案：有2個(gè)方案：質(zhì)子泵抑制劑(PPI)+克拉霉素 +阿莫西林，PPI+克拉霉素+甲硝唑。 鉍劑四聯(lián)方案：經(jīng)典鉍劑四聯(lián)方案由鉍劑+PPI+四環(huán)素+甲 硝唑組成。 序貫療法：經(jīng)典方案由兩個(gè)5d組成：前5d PPI+阿莫西林, 后5d PPI+克拉霉素+甲硝唑。 伴同療法：將序貫療法中的3種抗生素和PPI合起來(lái)一起服 用。 左氧氟沙星三聯(lián)方案：該方案的初衷是用左氧氟沙星替代 高耐藥率的克拉霉素。 我的一些認(rèn)識(shí) 1.套用一句俗話(huà)“不論一線(xiàn)方案、二線(xiàn)方案， 能根除HP的就是好方案。”，今年立足我 國(guó)國(guó)情