國內(nèi)制藥企業(yè)返工和尾料回收情況的調(diào)研及探討

1、現(xiàn)代中藥制藥論壇搜集中國醫(yī)藥工業(yè)雜志 chinese journal of pharmaceuticals 200738( 7)a71 -國內(nèi)制藥企業(yè)返工和尾料回收情況的調(diào)研及探討顓孫燕，劉偉強(qiáng)，張 華，柳 濤，沈 晴(上海市食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評中心)如何返工和使用尾料是大部分制藥企業(yè)面臨的問題。然而，我們在對企業(yè)的各類檢查中 發(fā)現(xiàn)，不少企業(yè)在進(jìn)行返工和尾料回收的操作過程中缺乏必要的管理措施，甚至有個(gè)別企業(yè) 利用返工和尾料回收變相延長藥品的有效期。為此，本審評中心gmp部對上海部分制藥企業(yè)的返工和尾料回收使用情況進(jìn)行了專項(xiàng)調(diào) 查。被調(diào)查企業(yè)共47家，其中9

2、家為合資企業(yè)，其余38家為內(nèi)資企業(yè)。主要是化學(xué)制劑，劑 型有片劑、硬膠囊劑、顆粒劑、干混懸劑、散劑、微丸制劑、小容量注射劑、粉針劑、軟膏 劑、乳膏劑、凝膠劑、搽劑、口服溶液劑、合劑、溶液劑、洗劑、混懸劑、糖漿劑、滴齊1j、 滴眼劑、滴耳劑、滴鼻劑、軟膠囊劑。調(diào)查內(nèi)容包括返工及尾料的定義、是否進(jìn)行返工或尾 料回收、返工產(chǎn)品或尾料的來源、如何返工或尾料回收、返工或尾料回收是否有文件規(guī)定、 返工或尾料回收是否有相應(yīng)的處理記錄、是否對返工或投入尾料的產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量評估及如何 評估、是否對返工或投入尾料的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。一術(shù)語定義參照歐盟gmp術(shù)語的相關(guān)內(nèi)容，明確本文中尾料、返工、回收和再加工的定義如

3、下： 尾料：藥品制劑生產(chǎn)過程中，由于生產(chǎn)設(shè)備的限制，一批正常生產(chǎn)、符合各項(xiàng)中間控制 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品在某一特定生產(chǎn)工段無法全部加工完的剩余產(chǎn)品，如壓片結(jié)束時(shí)殘留在壓片 機(jī)內(nèi)的剩余顆粒。如需繼續(xù)對剩余顆粒進(jìn)行壓片，則片重?zé)o法控制在規(guī)定限度內(nèi)。返工：在一個(gè)特定的生產(chǎn)工段，對一批不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品的全部或部分進(jìn)行重新加 工，一次或多次重復(fù)以往的加工工藝，使產(chǎn)品達(dá)到可接受的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?；厥眨涸谝粋€(gè)特定的生產(chǎn)工段，將前一批次的全部或部分產(chǎn)品按照所需量加入到另外的 批次中，繼續(xù)進(jìn)行加工。再加工：在一個(gè)特定的生產(chǎn)工段，采用不同于以前的工藝對一批不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品 的全部或部分進(jìn)行加工，使其達(dá)到可接受的質(zhì)量標(biāo)

4、準(zhǔn)a72調(diào)查結(jié)果 1返工情況本次共調(diào)查47家企業(yè)，其中內(nèi)資企業(yè)38家，外資企業(yè)9家。返工和不返工的分別為33家和4家。不返工的14家。其中進(jìn)行返工的企業(yè)中，僅更換外包裝或重新進(jìn)行澄明度檢查的企業(yè)有 企業(yè)內(nèi)資有13家，外資有1家，各占同類企業(yè)的34.2%和11.1%。具體的調(diào)查結(jié)果見表1、2。表1返工產(chǎn)品來源統(tǒng)計(jì)表返工產(chǎn)品來源企業(yè)數(shù)量/家返工企業(yè)占比/%內(nèi)資企業(yè)占比/%外資企業(yè)占比/%來源包括退貨1751.552.050.0來源包括不合格品1）1958.250.060.0注：1）不合格品指不合格的中間品和成品表2其他返工情況返工情況企業(yè)數(shù)量/家返工企業(yè)占比/%有文件規(guī)定3296.7有記錄3310

5、0.0需經(jīng)批準(zhǔn)3296.7對返工產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量評估3193.9對返工產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定，住考察2266.7穩(wěn)定，性考察中進(jìn)行加速試驗(yàn)1545.5在31家對返工產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量評估的企業(yè)中，有 17家僅按原有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢查。2尾料回收情況被調(diào)查的企業(yè)中，進(jìn)行和不進(jìn)行尾料回收的企業(yè)分別為30家和17家。進(jìn)行尾料回收的30家企業(yè)全部是內(nèi)資企業(yè)，占同類企業(yè)的 78.9%。回收的原因主要是為了降低生產(chǎn)成本（29家），只有1家企業(yè)是由于顆粒劑采用濕法制粒，加入尾料可適當(dāng)增加黏性。尾料的來源主要 有退貨和其他原因，分別為4家和26家。尾料回收的其他統(tǒng)計(jì)見表3。表3其它尾料回收情況統(tǒng)計(jì)表尾料回收情況企業(yè)數(shù)量/家尾料回收

6、企業(yè)占比/%回收有文件規(guī)定2996.7對投入尾料的產(chǎn)品進(jìn)行評估2790.0對投入尾料的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察2170.0穩(wěn)定it考察中進(jìn)行加速試驗(yàn)615.8被調(diào)查企業(yè)中進(jìn)行返工和尾料回收的企業(yè)比例分別達(dá)到70.2 %、63.8 % o這一數(shù)據(jù)表明，返工和尾料回收是大部分制藥企業(yè)現(xiàn)階段普遍采用的方法，但如果控制管理不當(dāng)，可能 存在重大質(zhì)量隱患。因此，返工和尾料回收是藥品監(jiān)管部門監(jiān)管工作的重點(diǎn)之一。三調(diào)查結(jié)果分析1多數(shù)企業(yè)在返工及尾料回收中的措施97.0 %的返工企業(yè)對返工操作有文件規(guī)定，并對返工情況均有記錄，97.0 %的返工企業(yè)進(jìn)行返工需經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)，93.9%的返工企業(yè)對返工產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量評

7、估。 96.7%的尾料 回收企業(yè)對此操作有文件規(guī)定，且基本上對尾料的使用期限及投入比例都作了明確的限定，90.0 %的尾料回收企業(yè)對尾料回收產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量評估。上述情況表明，多數(shù)企業(yè)已認(rèn)識到對 返工及尾料回收環(huán)節(jié)進(jìn)行控制管理的重要性。2內(nèi)資企業(yè)和外資企業(yè)的差距33家進(jìn)行返工的企業(yè)中，明確表明僅進(jìn)行換包裝操作、澄明度檢查 （小容量注射劑）的企 業(yè)有4家。其中外資企業(yè)和內(nèi)資企業(yè)各占25.0 %和8.0 %。另外，接受調(diào)查的9家外資企業(yè)均不 使用尾料。對返工產(chǎn)品穩(wěn)定性考察情況的調(diào)查顯示：有 24.1 % （7家）的返工企業(yè)未對返工產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn) 定性考察。其中外資企業(yè)1家，內(nèi)資企業(yè)6家。在進(jìn)行穩(wěn)定性考察的

8、企業(yè)中有 15家企業(yè)進(jìn)行加 速穩(wěn)定性試驗(yàn)，占51.7%,其中外資企業(yè)和內(nèi)資企業(yè)分別為4家和11家。上述分析表明，對返工及尾料回收，外資企業(yè)的態(tài)度更為謹(jǐn)慎。3藥品質(zhì)量和安全存在的隱患盡管絕大部分被調(diào)查企業(yè)都對返工及尾料回收進(jìn)行了質(zhì)量評估，但評估內(nèi)容較簡單。54.8 %返工企業(yè)及絕大部分尾料回收企業(yè)僅按原有的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對返工產(chǎn)品或投入尾料的產(chǎn)品 進(jìn)行檢驗(yàn)，而未考慮返工或投入尾料的產(chǎn)品有別于正常產(chǎn)品的客觀事實(shí)。因此，即使通過常 規(guī)項(xiàng)目檢驗(yàn)，也不能充分證明這些產(chǎn)品質(zhì)量是否可靠和穩(wěn)定。很多企業(yè)的返工操作是按原生產(chǎn)工藝再加工一次，在29家涉及生產(chǎn)工藝過程返工的企業(yè)中，僅有4家企業(yè)明確表示在小試的基礎(chǔ)上制定返

9、工工藝；分別有 75.9 %返工企業(yè)和70%尾料 回收企業(yè)對其返工產(chǎn)品及投入尾料的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察，其中進(jìn)行加速試驗(yàn)的比例分別是51.7%和28.6%。表明部分企業(yè)在返工工藝上存在一定的盲目性，較多的企業(yè)未采取其它必要 的手段對返工或投入尾料產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性進(jìn)行評估，這必然對用藥的安全性和有效性帶來現(xiàn)代中藥制藥論壇搜集 a# 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志 chinese journal of pharmaceuticals 200738( 7)隱患。企業(yè)基本規(guī)定了尾料的使用期限及投入的比例，但對使用尾料時(shí)如何保證投入尾料批次 產(chǎn)品的質(zhì)量均一性缺乏考慮。如有一家企業(yè)連續(xù)生產(chǎn)

10、固體制劑時(shí)，將上批無法繼續(xù)加工的剩 余尾料直接加入下批顆粒，繼續(xù)壓片或填充，且這種情況并非個(gè)別現(xiàn)象。通過調(diào)查我們發(fā)現(xiàn)：超過半數(shù)(51.5 %)的返工企業(yè)明確表明返工產(chǎn)品來源包括退貨。退 貨是曾經(jīng)脫離藥品生產(chǎn)企業(yè)控制的產(chǎn)品，加上部分藥品銷售渠道操作不規(guī)范，制售假藥時(shí)有 發(fā)生。因此，如缺乏對返工及尾料使用質(zhì)量評估，將退貨整批返工或作為尾料進(jìn)行處理是存 在極大風(fēng)險(xiǎn)的。在日常檢查中，我們了解到藥品生產(chǎn)企業(yè)經(jīng)常會遇到更換退貨包裝的情況，在表明不返 工的企業(yè)中，有部分企業(yè)未將此類情況視為返工，這可能導(dǎo)致對這類操作環(huán)節(jié)的管理缺失。另外，盡管所有返工企業(yè)均表示返工操作有記錄，但從我們了解的情況來看并不十分理

11、想。如有一家生產(chǎn)小容量注射劑的企業(yè)，在質(zhì)量查證中發(fā)現(xiàn)某個(gè)操作人員的燈檢操作不符合 要求，重新對其檢查的產(chǎn)品進(jìn)行了燈檢，但對這一過程未作任何記錄。這從側(cè)面反映了企業(yè) 返工的實(shí)際生產(chǎn)操作與制訂的操作規(guī)程存在一些偏差。四思考與討論如何返工和處理尾料一直困擾著國內(nèi)大部分的藥品生產(chǎn)企業(yè)。尾料、退貨和不合格品的 大量產(chǎn)生，對企業(yè)的成本控制等有諸多不利影響。面對激烈的市場競爭，為了降低成本，減 少報(bào)廢損失，不少企業(yè)將生產(chǎn)中產(chǎn)生的尾料、退貨和不合格品經(jīng)回收或返工處理，重新加工 成符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品上市銷售。甚至有些企業(yè)將大量的退貨或不合格品加到正常生產(chǎn)的產(chǎn) 品中，以次充好，變相延長產(chǎn)品的有效期。這說明企業(yè)對于

12、尾料、退貨產(chǎn)品和不合格品的認(rèn) 識還很不充分。而國內(nèi)藥品監(jiān)管的法規(guī)中從未對如何返工、如何處理尾料做出明確的規(guī)定。 目前，藥品監(jiān)管部門通常對此類違法行為按制售劣藥予以處罰。僅2005年，上海市食品藥品監(jiān)督管理局就對全市4家企業(yè)的違法返工行為作出了行政處罰。要科學(xué)、合理地解決返工和尾料處理的問題，我們認(rèn)為必須從以下三方面入手：1盡可能減少不合格品、退貨產(chǎn)品和尾料根據(jù)國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)的實(shí)際情況，產(chǎn)生大量尾料、退貨產(chǎn)品和不合格品的原因有：1.1 產(chǎn)品處方和生產(chǎn)工藝不當(dāng)不少企業(yè)對產(chǎn)品的處方、生產(chǎn)工藝、關(guān)鍵控制參數(shù)等研究不充分、不透徹，導(dǎo)致產(chǎn)生大現(xiàn)代中藥制藥論壇搜集中國醫(yī)藥工

13、業(yè)雜志chinese journal of pharmaceuticals 200738( 7)量的尾料和不合格品。因此，在產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)階段，應(yīng)對處方和工藝進(jìn)行充分的研究，摸索 出適用于實(shí)際生產(chǎn)條件、穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝，是確保產(chǎn)品質(zhì)量的首要因素，也體現(xiàn)了國際制藥 界有關(guān)“產(chǎn)品質(zhì)量是設(shè)計(jì)出來的”主流觀點(diǎn)。1.2 物料的質(zhì)量控制不當(dāng)由于藥品降價(jià)、產(chǎn)品招標(biāo)、產(chǎn)能過剩、價(jià)格競爭等因素，國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)為了降低生 產(chǎn)成本，盡可能尋找更廉價(jià)的物料。這種行為原本無可厚非，但有些企業(yè)僅關(guān)注物料是否符 合國家的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，卻忽視了物料是否適用于產(chǎn)品的根本性問題。以口服固體制劑用原輔料為例，在國家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，絕大部分原

14、輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中主要 是化學(xué)指標(biāo)，如鑒別、含量、雜質(zhì)等，而與固體制劑生產(chǎn)工藝相關(guān)的物理指標(biāo)（如松密度、粒徑分布）則很少。這就可能出現(xiàn)即使采用“合格”物料也不一定生產(chǎn)出合格產(chǎn)品的現(xiàn)象。who的“批準(zhǔn)前檢查指南”中明確要求應(yīng)將原料藥的物理性質(zhì)列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中 ”，理由就是“（口服固體制劑）原料藥的物理性質(zhì)常常會影響劑量的均一性、制劑的溶出度和吸收 性。”1.3 生產(chǎn)設(shè)備裝備落后，不完全適用于產(chǎn)品就口服固體制劑而言，國內(nèi)仍有相當(dāng)多的企業(yè)還在使用老式的槽形混合機(jī)、搖擺式顆粒 機(jī)、箱式烘箱等設(shè)備進(jìn)行制粒和干燥，設(shè)備的成本盡管降低了，但生產(chǎn)工藝參數(shù)不易控制， 容易造成尾料和不合格產(chǎn)品的增加。根據(jù)本市一家顆粒

15、劑生產(chǎn)企業(yè)的經(jīng)驗(yàn)，如果采用上述老 式設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)，至少要產(chǎn)生20 %不符合粒度要求的過細(xì)或過粗顆粒，但如果采用目前比較 先進(jìn)的沸騰制粒機(jī)，只要工藝適當(dāng)，則可以大大降低不合格產(chǎn)品的數(shù)量，有些產(chǎn)品甚至每批 次產(chǎn)生的不合格產(chǎn)品數(shù)量可忽略不計(jì)，棄之也不可惜，可以做到徹底根除不合格品的產(chǎn)生。1.4 產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性研究薄弱很多企業(yè)非質(zhì)量原因的產(chǎn)品退貨，看似是與產(chǎn)品質(zhì)量無關(guān)的商業(yè)行為，但實(shí)際與產(chǎn)品質(zhì) 量的穩(wěn)定性有一定的內(nèi)在聯(lián)系。試想，如果產(chǎn)品的穩(wěn)定性好、有效期長，那么因接近產(chǎn)品有 效期而造成退貨的數(shù)量就可以大大減少。但國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)往往不重視產(chǎn)品穩(wěn)定性的研究，也沒有清醒地認(rèn)識到穩(wěn)定性與產(chǎn)品 銷售的關(guān)系。在

16、產(chǎn)品的設(shè)計(jì)研發(fā)階段，對穩(wěn)定性研究不充分，或研究時(shí)間過短，倉促中報(bào)； 或?yàn)榻档统杀?，沒有采用有助于延長產(chǎn)品有效期的更好處方、生產(chǎn)工藝、包裝材料和包裝方 式，造成注冊批準(zhǔn)的產(chǎn)品有效期短，再加上生產(chǎn)計(jì)劃和銷售的盲目性，就不可避免地導(dǎo)致退a76貨產(chǎn)品的增加。因此，加強(qiáng)對產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性的研究，特別是在產(chǎn)品設(shè)計(jì)研發(fā)階段，充分重視對產(chǎn)品質(zhì) 量的穩(wěn)定性研究，有利于減少產(chǎn)品的退貨，減少企業(yè)不必要的損失，最終降低企業(yè)的成本。 1.5質(zhì)量管理不到位、不完善由于國內(nèi)不少藥品生產(chǎn)企業(yè)不能正確認(rèn)識良好的質(zhì)量管理對降低藥品生產(chǎn)成本貢獻(xiàn)，導(dǎo) 致實(shí)施gmp的思想不正確，只求過關(guān)，不求持續(xù)符合和改進(jìn)，未建立健全的質(zhì)量管理體系，

17、未采取強(qiáng)有力的管理措施確保質(zhì)量管理的各項(xiàng)計(jì)劃和活動能正確有效實(shí)施，產(chǎn)品質(zhì)量不能做 到長期持續(xù)穩(wěn)定。有些不合格產(chǎn)品，完全可以通過良好、健全的質(zhì)量管理體系避免其產(chǎn)生。 2如何正確處理不合格品、退貨產(chǎn)品和尾料2.1 不合格品的正確處理對不合格品，應(yīng)根據(jù)質(zhì)量保證體系規(guī)定的程序找出產(chǎn)生的真正原因，采取根本性的整 改措施，徹底避免不合格品的再次發(fā)生。調(diào)查不合格品產(chǎn)生原因的工作應(yīng)由質(zhì)量保證部門負(fù) 責(zé)，調(diào)查應(yīng)有記錄，如調(diào)查的時(shí)間、對象 （人員、現(xiàn)場、生產(chǎn)和檢驗(yàn)記錄、操作程序和記錄 等）、分析和結(jié)論。如果是通過樣品檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)不合格品，應(yīng)首先按照實(shí)驗(yàn)室異常數(shù)據(jù)調(diào)查的程 序，確認(rèn)試劑、試液、標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌?、儀器、整個(gè)

18、檢驗(yàn)操作和過程是否存在問題，排除檢 驗(yàn)環(huán)節(jié)的問題后，再進(jìn)一步從生產(chǎn)操作和過程、設(shè)備、物料等方面著手調(diào)查。除調(diào)查原因外，歐盟 gmp ”藥品基本要求”對不合格品的處理有明確的規(guī)定，如： “（不合格品）可在一定條件下返工，或作報(bào)廢處理。不管采用哪種方式處理，均應(yīng)經(jīng)受權(quán)人 員批準(zhǔn)并有相應(yīng)記錄”。“只有不影響最終產(chǎn)品質(zhì)量、符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，且根據(jù)預(yù)定、經(jīng)批準(zhǔn) 的規(guī)程對相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)評估后，才允許返工處理。返工應(yīng)有相應(yīng)記錄”。但并不是所有的不合格 品都可以進(jìn)行返工處理的，歐盟 gmp也明確規(guī)定：不合格品可“在一定條件下”返工?？紤]到不合格品情況的復(fù)雜性，對返工處理后產(chǎn)品的質(zhì)量評估，歐盟 gmp也有明確規(guī) 定：”對

19、返工處理后或回收合并的成品，質(zhì)量控制部門應(yīng)考慮需要進(jìn)行額外的檢驗(yàn)”。根據(jù) 我們的理解，“額外的檢驗(yàn)”除按正常生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)外，可增加額外的檢驗(yàn) 項(xiàng)目，也可增加額外的檢驗(yàn)頻次或檢驗(yàn)樣品量。必要的話，還應(yīng)對產(chǎn)品的穩(wěn)定性進(jìn)行考察。 至于采取哪些方式進(jìn)行質(zhì)量評估，還應(yīng)根據(jù)具體情況作出判斷，但在作出評估方式時(shí)，應(yīng)充 分考慮返工處理后的產(chǎn)品與正常生產(chǎn)產(chǎn)品相比的不同之處，如可能含有更多的化學(xué)污染物、 經(jīng)過了更多的工藝加工等，提出有針對性的質(zhì)量評估方式。現(xiàn)代中藥制藥論壇搜集中國醫(yī)藥工業(yè)雜志 chinese journal of pharmaceuticals 200

20、738(7)-a77 2.2 如何正確處理退貨產(chǎn)品從國外gmp要求來看，歐美藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對于退貨產(chǎn)品的處理都有很嚴(yán)格的要求。歐盟gmp ”藥品基本要求”規(guī)定：“從市場上退回并已脫離藥品生產(chǎn)企業(yè)控制的產(chǎn)品應(yīng)予銷毀， 除非對其質(zhì)量無可置疑；只有經(jīng)質(zhì)量控制部門根據(jù)書面規(guī)程嚴(yán)格評價(jià)后，方可考慮將退回的 產(chǎn)品重新發(fā)放銷售、重新貼簽，或在后續(xù)的批次中回收。評價(jià)時(shí)，應(yīng)考慮產(chǎn)品的性質(zhì)、所需 的特殊儲存條件、產(chǎn)品的現(xiàn)狀、歷史，以及發(fā)放與退回之間的間隔時(shí)間等因素。即使有可能 利用基礎(chǔ)化學(xué)方法從退貨中回收原料藥，但如對產(chǎn)品質(zhì)量存有任何懷疑時(shí)，就不應(yīng)再考慮產(chǎn) 品的重新發(fā)放或重新使用。任何退貨處理均應(yīng)有相應(yīng)記錄”。由此

21、可見，歐盟藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對已脫離藥品生產(chǎn)企業(yè)控制的退貨應(yīng)銷毀的態(tài)度是非常明 確的，銷毀是處理任何退貨首先應(yīng)考慮的方式。如采取回收利用的方式，那企業(yè)一定要進(jìn)行 嚴(yán)格的評估，要有確鑿的證據(jù)證明退貨的藥品質(zhì)量沒有受到任何不利的影響。實(shí)際上歐盟藥 品監(jiān)管機(jī)構(gòu)不鼓勵(lì)企業(yè)對退貨進(jìn)行任何形式的回收利用。美國fda的cgmp規(guī)定與歐盟gmp的上述規(guī)定相類似。因此，對于國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)來講，應(yīng)該對退貨藥品潛在的風(fēng)險(xiǎn)有一個(gè)清醒的認(rèn)識，而 不是不加分析地對退貨都進(jìn)行返工或回收處理。正因?yàn)橥赓Y企業(yè)了解歐美藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)有關(guān) 退貨處理的法規(guī)要求，因此對退貨采取了更為謹(jǐn)慎的態(tài)度。我國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)也應(yīng)完善相關(guān) 法規(guī)，嚴(yán)格限制藥

22、品生產(chǎn)企業(yè)對退貨產(chǎn)品進(jìn)行返工或回收處理的行為，盡可能降低藥品的安 全和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。2.3 如何正確處理尾料國內(nèi)的藥品生產(chǎn)企業(yè)往往采用最簡單的做法來處理尾料，即規(guī)定一個(gè)尾料加入到正常批 次產(chǎn)品中的比例，即不斷把上一批產(chǎn)品生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的尾料投入到下一批正常批次的產(chǎn)品 中，甚至有些企業(yè)將所有的尾料組成一個(gè)新批次的產(chǎn)品。由于加入尾料的產(chǎn)品與完全按注冊申報(bào)的處方和工藝要求生產(chǎn)的產(chǎn)品存在差異，企業(yè)應(yīng) 著重研究這種差異是否影響產(chǎn)品質(zhì)量和有效期，而多數(shù)企業(yè)往往忽視了對加入尾料產(chǎn)品的穩(wěn) 定性研究，這是我們國內(nèi)企業(yè)普遍存在的問題。盡管歐盟gmp “藥品基本要求”沒有尾料的說法，但如果我們將尾料視為合格產(chǎn)品的一 部

23、分，則可借鑒一下規(guī)定：“只有經(jīng)預(yù)先批準(zhǔn)，方可將以前生產(chǎn)的所有或部分批次的合格產(chǎn) 品，在某一確定的生產(chǎn)工序合并到同一產(chǎn)品的一個(gè)批次中予以回收。應(yīng)對相關(guān)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)（包 現(xiàn)代中藥制藥論壇搜集 a# 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志 chinese journal of pharmaceuticals 200738( 7)括可能對產(chǎn)品有效期的影響）進(jìn)行適當(dāng)評估后，方可按預(yù)定的規(guī)程進(jìn)行回收處理?；厥諔?yīng)有相 應(yīng)記錄”。這項(xiàng)規(guī)定清楚說明，如采用回收的方式處理尾料，對于加入尾料的產(chǎn)品質(zhì)量評估 應(yīng)考慮對產(chǎn)品有效期的影響。因此，對此類回收處理的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察，甚至是加速穩(wěn) 定性考察是非常有必要的。考慮到穩(wěn)定性考察所投入的檢驗(yàn)成本和時(shí)間，外資企業(yè)對于尾料 一律采用銷毀而不是回收處理的方式。3完善藥品監(jiān)管的法規(guī)要求，明確不合格品