注射用奧美拉唑鈉分析報告

1、注射用奧美拉唑鈉質(zhì)量對比分析報告上海醫(yī)藥工業(yè)研究院二一三年五月目錄目 錄 錯誤 ! 未定義書簽概 述 錯誤 ! 未定義書簽一、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 錯誤 ! 未定義書簽二、檢測結(jié)果與統(tǒng)計分析 錯誤 ! 未定義書簽三、風(fēng)險評估 錯誤 ! 未定義書簽四、總體評價 錯誤 ! 未定義書簽附件 1 注射用奧美拉唑鈉樣品情況 錯誤 ! 未定義書簽附件 2 注射用奧美拉唑鈉堿度測定結(jié)果 錯誤 ! 未定義書簽附件 3 注射用奧美拉唑鈉溶液的澄清度與顏色測定結(jié)果 錯誤 ! 未定義書簽附件 4 注射用奧美拉唑鈉水分測定結(jié)果 錯誤 ! 未定義書簽附件 5 注射用奧美拉唑鈉有關(guān)物質(zhì) 錯誤 ! 未定義書簽附件 7 注射用奧美拉唑鈉

2、含量測定結(jié)果 錯誤 ! 未定義書簽附件 8 注射用奧美拉唑鈉風(fēng)險評估 錯誤 ! 未定義書簽概述奧美拉唑鈉(Omeprazole Sodium)為胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵抑制劑，化學(xué)名：5-甲氧基 -2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基卜亞磺?；?H-苯并咪唑鈉鹽一水合 物，分子式：G7Hi8MNa(3S - HQ該藥是苯并咪唑類衍生物，具有亞磺酰基苯并咪唑化 學(xué)結(jié)構(gòu)，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，對光、熱、濕、酸等條件均十分敏感，易降解變色。奧美拉唑鈉是阿斯利康制藥有限公司 ( AstraZeneca ，以下簡稱“阿斯利康” ) 首 先研制，于1987年以商品名“ Antra”在瑞士上市，1989年

3、通過美國食品藥品監(jiān)督管?理局(FDA批準(zhǔn)在美國上市，商品名：“洛賽克”(LOSEC。注射用奧美拉唑鈉現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)為國家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS1-(X-350)-2004Z-2011 ，浙江亞太藥業(yè)股份有限公司(以下簡稱“亞太藥業(yè)” )產(chǎn)品與阿斯利康制藥有限公司 (AstraZeneca，以下簡稱“阿斯利康”)產(chǎn)品均執(zhí)行此標(biāo)準(zhǔn)；此標(biāo)準(zhǔn)為 2011年4月 10 日起實(shí)施的新國家標(biāo)準(zhǔn)，對原標(biāo)準(zhǔn) WS1-(X-350)-2004Z 中的溶液的澄清度與顏色、 有關(guān)物質(zhì)和含量測定等項(xiàng)目進(jìn)行了修訂，更好的保證了注射用奧美拉唑鈉安全有效、 質(zhì)量可控。重要質(zhì)控項(xiàng)目分析檢測和統(tǒng)計分析結(jié)果顯示， 亞太藥業(yè) 1 2批樣品之間的堿度

4、、 溶 液的澄清度與顏色、水分、裝量差異、有關(guān)物質(zhì)、含量測定結(jié)果無顯著差異，其產(chǎn)品 具有良好的批內(nèi)、批間均一性及穩(wěn)定性；與阿斯利康公司原研產(chǎn)品相比，雜質(zhì)個數(shù)較 少、雜質(zhì)總量相近，其余質(zhì)量指標(biāo)均無顯著差異。參照國家食品藥品監(jiān)督管理局國家藥品評價性抽驗(yàn)工作中藥品質(zhì)量風(fēng)險評估方 法，依據(jù)國家藥品標(biāo)準(zhǔn) WS1-(X-350)-2004Z-2011 評估，亞太藥業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險指數(shù)結(jié) 果：批質(zhì)量風(fēng)險指數(shù)為5765,企業(yè)單品種質(zhì)量風(fēng)險指數(shù)為 61;阿斯利康公司原研產(chǎn) 品質(zhì)量風(fēng)險指數(shù)結(jié)果：批質(zhì)量風(fēng)險指數(shù)為6178,企業(yè)單品種質(zhì)量風(fēng)險指數(shù)為 69。從質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對比分析、樣品檢測與結(jié)果統(tǒng)計分析以及風(fēng)險評估情況看，亞

5、太藥業(yè) 產(chǎn)品執(zhí)行的藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)較完善，有利于產(chǎn)品的質(zhì)量控制；其產(chǎn)品均一、穩(wěn)定；質(zhì)量 不低于阿斯利康公司原研產(chǎn)品，達(dá)到國際先進(jìn)水平。、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)注射用奧美拉唑鈉現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)為國家藥品標(biāo)準(zhǔn) WS1-（X-350）-2004Z-2011 ，浙江亞太 藥業(yè)股份有限公 司（以 下簡稱“亞太藥業(yè)”）產(chǎn)品與阿斯利康制藥有限公司 （AstraZeneca ，以下簡稱“阿斯利康”）產(chǎn)品均執(zhí)行此標(biāo)準(zhǔn)；此標(biāo)準(zhǔn)為 2011 年 4 月 10 日起實(shí)施的新國家標(biāo)準(zhǔn)，對原標(biāo)準(zhǔn) WS1-（X-350）-2004Z 中的溶液的澄清度與顏色、 有關(guān)物質(zhì)和含量測定等項(xiàng)目進(jìn)行了修訂，更好的保證了注射用奧美拉唑鈉安全有效、 質(zhì)量可控。二、

6、檢測結(jié)果與統(tǒng)計分析為客觀反映產(chǎn)品均一性、穩(wěn)定性，準(zhǔn)確評價和對比產(chǎn)品質(zhì)量，我們對亞太藥業(yè) 12 批樣品和阿斯利康 3 批樣品（詳見附件 1）的堿度、溶液的澄清度與顏色、有關(guān)物質(zhì)、 水分、裝量差異、含量測定等重要且具有統(tǒng)計學(xué)意義的質(zhì)控項(xiàng)目進(jìn)行了檢測，并對檢 測結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計分析，現(xiàn)將具體情況報告如下：1堿度。亞太藥業(yè)12批樣品的pH值為，均值為，極差為，批間無顯著差異； 阿斯利康3批樣品pH值為，均值為，極差為；均符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn) WS（X-350）-2004Z-2011“”規(guī)定。兩公司產(chǎn)品pH值測定結(jié)果的單因素方差分析結(jié)果顯示無顯著差異（見圖 1，樣品檢測結(jié)果詳見附件 2）。11.4阿斯利康產(chǎn)品

7、亞太藥業(yè)產(chǎn)品11.211.111.0值 10.8P 10.610.410.210.110.0亞太藥業(yè)阿斯利康圖1亞太藥業(yè)與阿斯利康公司產(chǎn)品酸堿度測定結(jié)果比較圖2、溶液的澄清度與顏色。澄清度：亞太藥業(yè) 12批樣品與阿斯利康3批樣品均 澄清。為了使“澄清度”測定結(jié)果更加客觀和準(zhǔn)確，進(jìn)一步采用紫外 -可見分光光度法 在550nm的波長處測定樣品的吸光度以表征樣品的澄清度， 亞太藥業(yè)12批樣品與阿斯 利康3批樣品澄清度測定值（吸光度）均小于1號濁度標(biāo)準(zhǔn)液測定值； 顏色：照紫 外-可見分光光度法，在440nm的波長處測定，樣品的吸光度均小于，符合國家藥品標(biāo) 準(zhǔn)WS（X-350）-2004Z-2011 “

8、吸光度不得過”規(guī)定。對各批 5支樣品的測定結(jié)果進(jìn)行 單因素方差分析，阿斯利康3批樣品及亞太藥業(yè)12批樣品之間無顯著差異（見圖2、 3,樣品檢測結(jié)果詳見附件3）。圖2溶液顏色測定結(jié)果比較圖0.0500.048| 阿斯利康產(chǎn)品 亞太藥業(yè)產(chǎn)品rnno55 度光吸0.0460.044 l0.0420.0400.038 -0.036IIIIIIIIIIIpIIii1204A1212059141206A07 111001 111002 111003 120401 120402 120403 121001 121002 121003 130101 130102 130103樣品批號圖3溶液澄清度測定結(jié)果比較

9、圖3、水分。亞太藥業(yè)12批樣品水分測定結(jié)果為 % %均值為%極差為%批間無顯著差異；阿斯利康3批樣品水分測定結(jié)果為 % %均值為%極差為%兩公司產(chǎn)品水分測定結(jié)果均遠(yuǎn)低于國家藥品標(biāo)準(zhǔn) WS(X-350)-2004Z-2011“不得過%的限度要求(見圖4,樣品檢測結(jié)果詳見附件4)。阿斯利康產(chǎn)品.亞太藥業(yè)產(chǎn)品73_1204A12 1205914 1206A07111001111002111003120401120402120403121001121002121003130101130102130103樣品批號圖5水分測定結(jié)果比較圖4、有關(guān)物質(zhì)。亞太藥業(yè)12批樣品均檢出4個雜質(zhì)：雜質(zhì)1、雜質(zhì)3、雜質(zhì)4

10、、雜 質(zhì)的D（BP2012奧美拉唑磺酰化物），按自身對照法計算，雜質(zhì)總量為%均值為% 極差為%批間無顯著差異（見圖 &圖7）。阿斯利康3批樣品共檢出4個雜質(zhì)，雜 質(zhì)1、雜質(zhì)2、雜質(zhì)3、雜質(zhì)D （奧美拉唑磺?；铮?，按自身對照法計算，雜質(zhì)總量 為%均值為%極差為（見圖8）。亞太藥業(yè)產(chǎn)品與阿斯利康產(chǎn)品相比，雜質(zhì)個數(shù) 相當(dāng)，雜質(zhì)總量相近（見圖9、圖10）。根據(jù)美國藥典35版和歐洲藥典版2及相關(guān)文獻(xiàn)3-5報道的內(nèi)容推斷雜質(zhì) 1為奧美拉唑N氧化物（BP2012奧美拉唑雜質(zhì)E），雜質(zhì)3為奧美拉唑磺?；颪 氧化物（BP2012奧美拉唑雜質(zhì)I ），奧美拉唑鈉是苯并咪唑類衍生物，具有亞磺酰 基苯并咪唑化學(xué)結(jié)構(gòu)

11、，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，對光、熱、濕、酸等條件均十分敏感，易降 解，奧美拉唑磺酰化物、奧美拉唑 N氧化物、奧美拉唑磺酰化物 N氧化物均為奧美拉 唑的主要降解物。其他未知雜質(zhì)含量均低于 ICH Q3中雜質(zhì)報告限度要求，可以認(rèn)為其 得到了合理的控制（詳見附件5）。圖6亞太藥業(yè)產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)檢查色譜圖圖7亞太藥業(yè)產(chǎn)品雜質(zhì)含量比較圖圖8阿斯利康產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)檢查色譜圖4D 里手柱建商旣化物0.5阿斯利康產(chǎn)亞太藥業(yè)產(chǎn)0.4-0.3)%(量含 .2-0.1 -0.0-i=i未檢出 FA未檢岀=rticqadtoomaisovoz?q膽o罰hq圖9亞太藥業(yè)產(chǎn)品與阿斯利康產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)檢查色譜圖比較企業(yè)阿斯利康亞太藥業(yè)阿

12、斯利康亞太藥業(yè)阿斯利康亞太藥業(yè)阿斯利康亞太藥業(yè)阿斯利康亞太藥業(yè)阿斯利康亞太藥業(yè)雜質(zhì)1雜質(zhì)雜質(zhì)3雜質(zhì)雜尿雜質(zhì)總量圖10亞太藥業(yè)產(chǎn)品與阿斯利康產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果比較5、裝量差異。亞太藥業(yè)12批樣品裝量差異檢查結(jié)果均符合規(guī)定，12批樣品的裝量RSD（以5支樣品裝量的RSD表征裝量均一性）在 % %之間，批間無顯著差異；阿斯利康3批樣品裝量差異檢查結(jié)果均符合規(guī)定，3批樣品的裝量RS（以5支樣品裝量 的RSD表征裝量均一性）在 % %之間（見圖11）;阿斯利康3批樣品及亞太藥業(yè)12 批樣品之間無顯著差異。0.0480.047 -0.046 -)0.045 - g(0.044 ,量裝0.0430.042

13、 -0.041 -0 040阿斯利康產(chǎn)品亞太藥業(yè)產(chǎn)品1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 11204A1212059141206A07 111001 111002 111003 120401 120402 120403 121001 121002 121003 130101 130102 130103 樣品批號圖11裝量差異測定結(jié)果比較圖6、含量。亞太藥業(yè)12批樣品的絕對含量測定結(jié)果為 %均值為%極差%變異 系數(shù)為%批間無顯著差異，說明其產(chǎn)品原輔料投料比均一；12批樣品的標(biāo)識含量測定結(jié)果為%均值為%極差%變異系數(shù)為%批間無顯著差異；阿斯利康 3批樣品 含量測定結(jié)果為% %兩公司產(chǎn)

14、品均符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn) WS（X-350）-2004Z-2011 “含 奧美拉唑鈉應(yīng)為標(biāo)示量的% %規(guī)定，含量測定結(jié)果的單因素方差分析結(jié)果顯示無顯 著差異（見圖12,詳見附件6）010793圖13亞太藥業(yè)與阿斯利康產(chǎn)品含量測定結(jié)果比較圖二、風(fēng)險評估參照國家評價性抽驗(yàn)藥品質(zhì)量風(fēng)險評估方案【6】，結(jié)合產(chǎn)品特性與樣品檢驗(yàn)結(jié)果，擬定風(fēng)險評估項(xiàng)目及權(quán)重系數(shù)（詳見附件7），將進(jìn)入風(fēng)險評估項(xiàng)目數(shù)據(jù)代入相應(yīng)公式進(jìn)行計算處理。依據(jù)國家藥品標(biāo)準(zhǔn) WS（X-350）-2004Z-2011評估，亞太藥業(yè)產(chǎn)品質(zhì) 量風(fēng)險指數(shù)結(jié)果：批質(zhì)量風(fēng)險指數(shù)為5765,企業(yè)單品種質(zhì)量風(fēng)險指數(shù)為61;阿斯利 康公司原研產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險指數(shù)結(jié)果

15、：批質(zhì)量風(fēng)險指數(shù)為6178,企業(yè)單品種質(zhì)量風(fēng)險指數(shù)為69 （見圖15）。12011010090 數(shù)80 J!險7060504030阿斯利康產(chǎn)品 亞太藥業(yè)產(chǎn)品阿斯利康亞太藥業(yè)圖15亞太藥業(yè)與輝瑞公司產(chǎn)品風(fēng)險評估結(jié)果比較圖四、總體評價注射用奧美拉唑鈉現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)為國家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS(X-350)-2004Z-2011 ，浙江亞太藥業(yè)股份有限公司(以下簡稱“亞太藥業(yè)”)產(chǎn)品與阿斯利康制藥有限公司 (AstraZeneca，以下簡稱“阿斯利康”)產(chǎn)品均執(zhí)行此標(biāo)準(zhǔn)；此標(biāo)準(zhǔn)為 2011年4月 10日起實(shí)施的新國家標(biāo)準(zhǔn)，對原標(biāo)準(zhǔn) WS-(X-350)-2004Z中的溶液的澄清度與顏色、 有關(guān)物質(zhì)和含量測定等項(xiàng)目進(jìn)

16、行了修訂，更好的保證了注射用奧美拉唑鈉安全有效、 質(zhì)量可控。從樣品檢測與結(jié)果統(tǒng)計分析以及風(fēng)險評估情況看，亞太藥業(yè)12批樣品之間的堿度、溶液的澄清度與顏色、水分、裝量差異、有關(guān)物質(zhì)、含量測定結(jié)果均無顯著差異， 其產(chǎn)品具有良好的批內(nèi)、批間均一性和穩(wěn)定性；與阿斯利康公司原研產(chǎn)品相比，雜質(zhì) 個數(shù)相當(dāng)、雜質(zhì)總量相近，其余質(zhì)量指標(biāo)及產(chǎn)品批質(zhì)量風(fēng)險指數(shù)、企業(yè)單品種質(zhì)量風(fēng) 險指數(shù)等均無顯著差異。綜合上述分析，亞太藥業(yè)生產(chǎn)的注射用奧美拉唑鈉質(zhì)量可控、均一、穩(wěn)定，質(zhì)量不低于阿斯利康公司原研產(chǎn)品洛賽克，達(dá)到國際先進(jìn)水平。對臨床使用具有重要意義參考文獻(xiàn)1】美國藥典 35 版.2】歐洲藥典版 .3】USP： Omepr

17、azole Magnesium Summary Validation Report ，June 11 ，2012.4】 USP：Domperidone & Omeprazole Capsules SummaryValidation Report ，August 31, 2012.5】USP： Esomeprazole Sodium Summary Validation Report ，June 11 ，2012.6】郭志鑫，黃志祿，張弛等 . 風(fēng)險評估在國家藥品評價抽驗(yàn)工作中的應(yīng)用 . 中國藥 事. 2011 ，25（ 8）： 764-767.附件1注射用奧美拉唑鈉樣品情況為客觀反映產(chǎn)品均一性

18、、穩(wěn)定性，準(zhǔn)確評價和對比產(chǎn)品質(zhì)量，我們對浙江亞太藥業(yè)股份有限公司的12批樣品和阿斯利康制藥有限公司的 3批樣品進(jìn)行了質(zhì)量對比分析，樣品具體情況見表1 0表1注射用奧美拉唑鈉樣品情況生產(chǎn)企業(yè)規(guī)格生產(chǎn)日期有效期至產(chǎn)品批號浙江亞太藥業(yè)股份有限公司40mg2011年10月2013年9月1110012011年10月1110022011年10月1110032012年4月2014年3月1204012012年4月1204022012年4月1204032012年10月2014年9月1210012012年10月1210022012年10月1210032013年1月2014年12月1301012013年1月1301

19、022013年1月130103阿斯利康制藥有限公司40mg2012年4月2014年3月1204A122012年5月2014年4月12059142012年6月2014年5月1206A07附件2注射用奧美拉唑鈉堿度測定結(jié)果生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品批號pH值浙江亞太藥業(yè)股份有限公司111001111002111003120401120402120403121001121002121003130101130102130103阿斯利康制藥有限公司1204A1212059141206A07注：主要儀器設(shè)備雷磁PHS-3C型精密pH計附件3注射用奧美拉唑鈉溶液的澄清度與顏色測定結(jié)果為了使溶液的澄清度與顏色測定結(jié)果更加客

20、觀和準(zhǔn)確，在依據(jù)“目視檢查法”檢 查的同時，采用紫外-可見分光光度法進(jìn)一步測定。一、儀器設(shè)備島津UV-2600型紫外-可見分光光度計二、濁度標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備取濁度標(biāo)準(zhǔn)原液（中國藥典2010年版附錄IX B）與水，按表1配制標(biāo)準(zhǔn)溶液, 在550nm波長處測定吸光度，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線（見圖 1）。表1濁度標(biāo)準(zhǔn)溶液的配制與測定結(jié)果級號濁度標(biāo)準(zhǔn)原液/ml水/ml100993 （號濁度標(biāo)準(zhǔn)液）5（ 1號濁度4標(biāo)準(zhǔn)液）9695吸光度0.050.03 !02.55圖1濁度標(biāo)準(zhǔn)曲線三、顏色標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備取黃色標(biāo)準(zhǔn)貯備液（中國藥典2010年版附錄IX A）與水，按表2配制標(biāo)準(zhǔn)溶 液，在440nm波長處測定吸光度，繪制

21、標(biāo)準(zhǔn)曲線（見圖 2）。表2顏色標(biāo)準(zhǔn)溶液的配制與測定結(jié)果級號12345 （黃色2號標(biāo)準(zhǔn)比色液）濁度標(biāo)準(zhǔn)原液/ml0水/ml吸光度0.120.02 -0 -00.51y = l 0j92x + 0. 03u8用一 0.9954圖2顏色標(biāo)準(zhǔn)曲線四、樣品測定結(jié)果取本品5支，分別加水制成每1ml中含奧美拉唑的溶液，照紫外-可見分光光度法 在440nm和550nm的波長處測定樣品吸光度，結(jié)果見表 3。表3溶液的澄清度與顏色測定結(jié)果生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品批號440nm波長處吸光度（均值）550nm波長處吸光度（均值）浙江亞太藥業(yè)股份有限公司111001111002111003120401120402120403121

22、001121002121003130101130102130103阿斯利康制藥有限公司1204A1212059141206A07附件4注射用奧美拉唑鈉水分測定結(jié)果生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品批號水分（%浙江亞太藥業(yè)股份有限公司111001111002111003120401120402120403121001121002121003130101130102130103阿斯利康制藥有限公司1204A1212059141206A07注：主要儀器設(shè)備Precisa-125A 型電子天平Metrohm 915 KF Ti-touch 水分測定儀附件5注射用奧美拉唑鈉有關(guān)物質(zhì)英國藥典2012版奧美拉唑鈉標(biāo)準(zhǔn)收載有雜質(zhì)

23、A、雜質(zhì)B、雜質(zhì)C雜質(zhì)D雜 質(zhì)E等5個已知雜質(zhì)（見圖1），奧美拉唑標(biāo)準(zhǔn)中收載有雜質(zhì) A、雜質(zhì)B雜質(zhì)C、雜 質(zhì)D雜質(zhì)E、雜質(zhì)F、雜質(zhì)G雜質(zhì)H、雜質(zhì)I等9個已知雜質(zhì)（見圖2）。根據(jù)美 國藥典35版和歐洲藥典 版及相關(guān)文獻(xiàn)報道的內(nèi)容推斷雜質(zhì) 1為奧美拉唑N氧 化物（BP2012奧美拉唑雜質(zhì) E,雜質(zhì)3為奧美拉唑磺酰化物 N氧化物（BP2012 奧美拉唑雜質(zhì)I），奧美拉唑鈉是苯并咪唑類衍生物，具有亞磺?；讲⑦溥蚧瘜W(xué)結(jié)構(gòu)，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，對光、熱、濕、酸等條件均十分敏感，易降解，奧美拉唑磺酰 化物、奧美拉唑N氧化物、奧美拉唑磺?；?N氧化物均為奧美拉唑的主要降解物A 5 mcttwv benzjmi

24、danle 2 tfnol, B 2 (PS) (3.5-diriCh/p7itJiri-25 mcihory H benamidazole,HjCO CH、IC. 5-methcj)cy-2 tA methQj-3,5 dimethpyridin 2 yl)mettiyl5ulf3ny 1 H benzimidazlE ufipnsle),D. 5 methoi4 metKn3,5 AneihMpvidn-34fMralvyqBUi1bn)fl-1Hl)enanidazrie(omeprazclE d metficnv 2 (RS(5 mcihokv W tjenaminarol 2 il)

25、sulfinymeth 3r5 rtimc?thpyridirtc I oaric圖1奧美拉唑鈉已知雜質(zhì)結(jié)果（BP2012erndnxxnt*rA S-mehaxy-IH-benzimidazole-S-tiiol,B. 2 (RIO-5 dimeihylpyndin 2 yl)mefhw”u*finyl menowy i w-oenEimid$zole.C 5-m eRho*y-2-(4-rn eihrieth d pyri din*z*yi )nieth .1)3 u ifn d* 1H-benzimI cj?rd e (ufiprazo e).h4coD. 5-methDX-2-(4-n

26、ethoxr-3 S-dimstlyip/ridin-2-yl)rieIhylsulfonjl-1 H-benzimdazuie (err-epiazcle suPune)KCOQE：CH,E. 4-memcijv -2-(T(RS)-化-mothoxv-1 hlq nzi mi daol-2lsjlTinvllrrethdl-3.5- dim tltivlp Hi din e 1 -c xld e,F 8-rntncxi-1r3-dimethyl-2-ttiirxoryndolT23,4imiazDl1,2-9)5enziiTiidaz-3l-2_.12.rCinielh3COvQ. S-itieihciAy- 1, S-eirriethyl- l2-UilcKopyrid71 *.3 djimi J xy-2 -i(5-mefh oxy- w - benzi