【2019年整理】運(yùn)動性哮喘的診治進(jìn)展

1、運(yùn)動性哮喘的診治新進(jìn)展1698年，內(nèi)科醫(yī)生 John Floyer 提出：“所有激烈運(yùn)動都會使哮喘患者感到氣短”，1946年，Herxheimer描述了一系列被運(yùn)動和高通氣激發(fā)后出現(xiàn)喘息癥狀的患者，1962年1966年， R.S.Jones 與他的同事對這類患者進(jìn)行了系統(tǒng)的隨訪和研究，初步研究了運(yùn)動性哮喘的 發(fā)病本質(zhì)和診治原則。 隨后， 由于某些特殊人群 (如奧林匹克運(yùn)動員) 的高發(fā)病率 (43%) 1， 運(yùn)動性哮喘的防治研究越來越受到重視。運(yùn)動性哮喘，全稱運(yùn)動誘發(fā)性哮喘( exercise induced asthma, EIA )，根據(jù)對其發(fā)病 機(jī)制和發(fā)生過程的不同理解，有的文獻(xiàn)也稱為運(yùn)動

2、誘發(fā)性支氣管痙攣(exercise inducedbronchoconstriction , EIB )、高通氣誘發(fā)性哮喘 (hyperventilationinduced asthma, HIA)或滲透壓相關(guān)性哮喘( osmotically induced asthma, OIA )?；颊叨嘤谶\(yùn)動停止后 5 15min 出 現(xiàn)咳嗽、胸悶、氣短和喘息等癥狀 , 同時伴肺功能相關(guān)參數(shù)下降 , 30 60min 內(nèi)可自行緩解。 根據(jù)2008版全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)的描述：“體育運(yùn)動是大多數(shù)哮喘患者喘息發(fā)作的重要誘發(fā)因素，但對于一些患者來講，運(yùn)動是唯一的誘發(fā)因素”2。這句話包含了目前學(xué)術(shù)界對

3、EIA 發(fā)病機(jī)制的兩種不同理解。 多數(shù)學(xué)者認(rèn)為運(yùn)動性哮喘與變態(tài)反應(yīng)相關(guān)， 兒童易發(fā)， 是 哮喘的一種特殊表現(xiàn)形式，嗜酸性粒細(xì)胞在 EIA/EIB 的發(fā)病過程中起主要作用 3。據(jù)一些資 料4，5報道， EIA/EIB 在哮喘患者中的發(fā)生率高達(dá)40 90， 。但有資料顯示 EIA 在普通人67 群中也有 6 13的發(fā)生率 ，這種比率遠(yuǎn)高于哮喘的發(fā)病率(3 5) 。這提示：可能一些患者并不存在特應(yīng)性體質(zhì)，運(yùn)動是引起其喘息發(fā)作的唯一因素( 即運(yùn)動誘發(fā)性支氣管痙攣， EIB) 。臨床上是否存在這類患者？這類患者的發(fā)病機(jī)制、臨床特征、 診治原則與經(jīng)典 的 EIA 有無區(qū)別？一項(xiàng)針對既往無哮喘病史運(yùn)動員的研

4、究發(fā)現(xiàn)8：部分存在 EIB 現(xiàn)象的運(yùn)動員在運(yùn)動激發(fā)實(shí)驗(yàn)( eucapnic voluntary hyperventilation testing, EVH )后，痰中炎癥介質(zhì) CYS-LEU 、PGE2、histamine、TXB2 、LTB4 濃度明顯高于不存在 EIB 現(xiàn)象的運(yùn)動員，而且 這些炎癥介質(zhì)的濃度與運(yùn)動激發(fā)實(shí)驗(yàn)后 FEV1 的下降程度均明顯相關(guān)。此研究可能提示兩 點(diǎn)：確實(shí)存在無哮喘病史的 EIB 患者；第二，這類患者出現(xiàn) EIB 的原因也與氣道炎癥相關(guān)。 如此推理， 這類患者有無可能是隱匿的哮喘患者？與此相對， 也有研究提示嗜酸性粒細(xì)胞及 其分泌的炎性介質(zhì)與氣道高反應(yīng)無相關(guān)，對吸

5、入性糖皮質(zhì)激素也無反應(yīng)，可能在在EIA的發(fā)9病機(jī)制中未起主導(dǎo)作用 9。在進(jìn)行氣道激發(fā)試驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)，藥物吸入激發(fā)試驗(yàn)陽性的患者， 運(yùn)動激發(fā)試驗(yàn)不一定陽性，反之亦然。由此可見，可能存在兩種不同臨床類型的EIA 患者，一類為典型的哮喘患者，存在運(yùn)動后發(fā)作現(xiàn)象，此類患者可稱為經(jīng)典的EIA患者(pure EIA10),另一類患者既往無哮喘病史，只在運(yùn)動后出現(xiàn)支氣管痙攣現(xiàn)象，即EIB。這兩類患者是否存存在發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)甚至治療方面的區(qū)別？目前還不清楚。目前國內(nèi)外有關(guān)EIA 流行病學(xué)調(diào)查的數(shù)據(jù)之間差距很大，可能與此有關(guān)。1 流行病學(xué)及發(fā)病機(jī)制： EIA/EIB 在一般人群發(fā)病率約5 2011, 某些冬季

6、項(xiàng)目運(yùn)12 動員發(fā)病率達(dá) 30 70，持續(xù)性哮喘患者中，EIA/EIB 發(fā)病率可高達(dá) 90%左右 12。具體到某一項(xiàng)研究， EIA/EIB 的篩查、診斷方法對最后的數(shù)據(jù)影響很大。目前的 EIA/EIB 發(fā)病機(jī)制 主要有兩大學(xué)說： (一)滲透壓學(xué)說，跑步等高通氣活動比低通氣活動如高爾夫等更易誘發(fā) 哮喘 . 冷而干的空氣冷卻支氣管粘膜和增加間質(zhì)滲透壓， 誘導(dǎo)氣道肥大細(xì)胞脫顆粒， 釋放一 系列炎性介質(zhì)如組胺、白三烯以及白介素 -8 等，導(dǎo)致氣道平滑肌痙攣 13 ，部分研究者發(fā)現(xiàn) 在出現(xiàn) EIB 現(xiàn)象的運(yùn)動；(二)氣道重加溫學(xué)說，運(yùn)動后熱量從氣道丟失導(dǎo)致支氣管血流量 下降，運(yùn)動停止后支氣管粘膜反應(yīng)性充

7、血， 氣道壁水腫多種運(yùn)動后氣道縮窄主要臨床表現(xiàn)氣 短，胸悶、運(yùn)動后咳嗽或者喘息 14 。某些項(xiàng)目(例如游泳、滑冰)運(yùn)動員 EIA/EIB 發(fā)病可能 與運(yùn)動環(huán)境中的某些化學(xué)物質(zhì)刺激有關(guān) 15,16 。滲透壓學(xué)說涉及了炎性介質(zhì)在 EIA/EIB 發(fā)病過 程的作用， 這一點(diǎn)與普通變應(yīng)性哮喘類似。 但氣道重加溫學(xué)說主要強(qiáng)調(diào)了物理因素在發(fā)病中 的作用， 基本未涉及炎性細(xì)胞和介質(zhì)的作用。 這可能也反映了目前學(xué)界對 EIA/EIB 發(fā)病機(jī)制 的兩種不同認(rèn)識。2 EIA/EIB 的評診斷和估：對有目前哮喘病史的患者， EIA/EIB 癥狀被認(rèn)為是病情控制 不良的表現(xiàn) 17。對于那些經(jīng)常鍛煉的人群，很難根據(jù)運(yùn)動

8、后的呼吸癥狀來診斷EIA/EIB 18，對這類人群， EIA/EIB 的診斷必須在治療前確定 19，否則用藥后很可能不會出現(xiàn)運(yùn)動后的呼吸 到癥狀。典型的 EIA 患者運(yùn)動中或運(yùn)動后出現(xiàn)咳嗽 , 氣短 , 喘息 , 胸痛或胸悶 , 或者呼吸 困難 , 查體兩肺可聞及明顯的干羅音和哮鳴音 , 通過詳細(xì)的詢問病史和體格檢查 , 通常較 容易確診。至于不典型患者在運(yùn)動后不出現(xiàn)癥狀 , 或者癥狀不典型 , 如頭痛 , 腹痛 , 肌肉痙 攣, 疲勞及運(yùn)動中異樣的感覺等 , 則需通過實(shí)驗(yàn)室檢查來進(jìn)一步證實(shí)。 EIA 診斷的方法有 : (1) 調(diào)查問卷方式 : 常用于流行病學(xué)調(diào)查研究 , 但很多患者運(yùn)動后不出

9、現(xiàn)明顯呼吸道癥狀 , 或?qū)Y狀夸大都有可能造成誤診或漏診 , 因而不是較好的診斷方法。 (2)運(yùn)動篩查試驗(yàn) ( free 20running asthma screening test ) ：適用于對兒童進(jìn)行 EIA/EIB 的篩查，每位受試者進(jìn)行 6 分 鐘運(yùn)動(跑步) ，分別于運(yùn)動前、運(yùn)動停止后 3分鐘， 5 分鐘，10 分鐘， 20 分鐘， 30分鐘測 定 PEF 值，若運(yùn)動前后下降大于10，視為運(yùn)動篩查試驗(yàn)陽性。此方法簡便易行。由于顧慮心腦血管簡便的風(fēng)險， 此方法不使用成人； 在運(yùn)動篩查試驗(yàn)過程中， 可以使用便攜的肺功 能測試設(shè)備測試 PEF和FEV1,但準(zhǔn)確性和重復(fù)性略差21; (3

10、)運(yùn)動激發(fā)試驗(yàn)：運(yùn)動試驗(yàn)是目 前應(yīng)用最為廣泛的檢查手段 , 通常使用踏車式或平板運(yùn)動試驗(yàn) , 運(yùn)動開始 2 分鐘后使受試 者心率達(dá)到最高心率90%-95%,持續(xù)68min,于運(yùn)動前后測定肺功能，以運(yùn)動后1秒鐘呼氣容積(forcedexpiratory volume in one, FEV1)下降10%基礎(chǔ)值做為 EIA陽性的診斷標(biāo)準(zhǔn)，也可以采用峰流速(peak expiratory flow, PEF)下降率15%為標(biāo)準(zhǔn)。在運(yùn)動場地進(jìn)行運(yùn)動試驗(yàn)陽性率明顯高于實(shí)驗(yàn)室。有人選取 20 名 EIB 患者, 分別按照達(dá)到最大心率 85%和 95%兩種運(yùn)動方案進(jìn)行測定 , 前一方案只有 9 例符合診斷標(biāo)

11、準(zhǔn) , 而后一方案則全部符 合診斷標(biāo)準(zhǔn) , 因此高運(yùn)動負(fù)荷量較低運(yùn)動負(fù)荷量更容易得到陽性結(jié)果22。近年來有人提出比較簡單的 3min 運(yùn)動試驗(yàn) 23, 盡管同標(biāo)準(zhǔn)運(yùn)動試驗(yàn)相比運(yùn)動后 FEV1 下降減少 , 但做為流行 病學(xué)篩查和門診患者診斷方法，仍具有經(jīng)濟(jì)，方便，易操作等優(yōu)點(diǎn)。(4)等CO2過度通氣試 驗(yàn)( eucapnic voluntary hyperventilation ,EVH) ：包括冷空氣過度通氣和室溫下過度通氣兩種方法， 可以較為接近的模擬 EIA/EIB 發(fā)生時的外部環(huán)境， 特異性及敏感性均較高 , 已 被國際奧委會用來診斷運(yùn)動員中的EIA患者24。如果檢測結(jié)束后 FEV1下

12、降10%基礎(chǔ)值則為陽性標(biāo)準(zhǔn)。 該項(xiàng)檢查儀器設(shè)備昂貴 , 檢查步驟繁瑣 , 限制了其臨床應(yīng)用。 但 Rundell 等25報 道與運(yùn)動場地內(nèi)進(jìn)行運(yùn)動試驗(yàn)相比較，在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行EVH試驗(yàn)具有更高的靈敏性和特異性，因而具有重要的臨床價值。 (5) 甘露醇激發(fā)試驗(yàn) ： 近年來有學(xué)者將吸入甘露醇激發(fā)試驗(yàn)用于 診斷 EIA。 Holzer 等26選取 50 例患者 ， 其中 27 例確診為哮喘 ， 21 例考慮 EIB 或哮喘 ， 經(jīng) 過 EVH 和甘露醇激發(fā)試驗(yàn)兩種方法 ， 結(jié)果 25 例 EVH 試驗(yàn)陽性 ， 26 例甘露醇激發(fā)試驗(yàn)陽性24 例兩種試驗(yàn)均陽性 ， 因此甘露醇激發(fā)試驗(yàn)的敏感性 ， 特異性均

13、較高而且儀器設(shè)備簡單 ， 相對安全 ， 可以作為不錯的替代 EVH 實(shí)驗(yàn)的診斷方法。 (6) 近來研究發(fā)現(xiàn) ， 呼出氣 NO 測定 對 EIA 的診治有一定臨床意義。 呼出氣 NO 含量測定可以反映氣道反應(yīng)性高低 ， 有研究表明 27， 如果運(yùn)動前呼出氣 NO 含量 12ppb 時， 則沒有受試者被診斷為 EIB， 故不必再進(jìn)行運(yùn)動 激發(fā)實(shí)驗(yàn) ， 節(jié)約了檢查費(fèi)用 ， 避免醫(yī)療資源耗費(fèi)。 Terada 等28發(fā)現(xiàn) ， 哮喘患者呼出氣 NO 水 平明顯高于正常人群 ， 運(yùn)動試驗(yàn)結(jié)束后均下降 ， 其中 EIB 陰性組和對照組呼出氣 NO 水平 于運(yùn)動后 5min 恢復(fù) ， 而 EIB 陽性組仍處于低

14、水平 ， 因此提出呼出氣 NO 不僅反映氣道炎癥 而且提供保護(hù)作用。3 非藥物治療：主要包括 ：( 1) 熱身運(yùn)動 ： 正式運(yùn)動前先做熱身運(yùn)動 ， 可以減輕發(fā)作程度。( 2) 保暖措施 ： 室外運(yùn)動時應(yīng)盡量選擇溫暖 ， 潮濕的環(huán)境 ， 運(yùn)動時最好戴圍巾與口罩保暖Beuther 等 29研制一種新型熱交換面罩 , 療效至少與吸入沙丁胺醇預(yù)治療相當(dāng)。( 3) 體能鍛煉 : 堅持體育鍛煉可以提高運(yùn)動耐力 , 改善肺功能 , 減輕 EIA 發(fā)作程度。( 4) 飲食治療 : 近年來關(guān)于飲食治療上有很多新進(jìn)展 , Mickleborough等 30報道 , 攝入魚油可以減輕運(yùn)動后肺功能下降 , 同時使炎癥

15、介質(zhì)產(chǎn)生減少。 Mickleborough 等 31還發(fā)現(xiàn)正常鹽 飲食和高鹽飲食人群運(yùn)動后誘導(dǎo)痰內(nèi)炎癥介質(zhì)明顯升高 , 而低鹽飲食人群則沒有變化。( 5) 其它 : Baumann 32 報道補(bǔ)充半胱氨酸供體可以增加體內(nèi)抗氧化劑谷胱甘肽, 進(jìn)而發(fā)揮治療作用。4 藥物治療：(1)3 2受體激動劑：目前是治療和預(yù)防EIA發(fā)作的首選藥物，3 2受體激動劑分為短效和長效兩種，短效B 2受體興奮劑吸入數(shù)分鐘后開始起效,持續(xù)45h。長效3 2受體興奮劑吸入后作用時間維持12h。長期應(yīng)用引起3 2受體下調(diào)，可出現(xiàn)耐藥，還可引起骨骼肌震 顫、低血鉀、心律紊亂等不良反應(yīng) ， 因而不主張長期應(yīng)用。目前關(guān)于長效 3

16、 2受體興奮劑福 莫特羅研究頗多,Hermansen等33報道,吸入福莫特羅后15min和4h分別進(jìn)行運(yùn)動試驗(yàn), 結(jié)果顯示，在15min和4h均有明顯支氣管舒張作用。Pearlman等34報道吸入福莫特羅12g或24g,然后于用藥后15min,4h、8h及12h進(jìn)行運(yùn)動實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示與安慰劑組和舒喘靈 組比較 , 上述時間點(diǎn)福莫特羅能為大部分患者提供明顯保護(hù)作用。 以上資料表明福莫特羅不 僅起效快 , 而且作用時間長 , 是臨床醫(yī)生理想的選擇。( 2) 白三烯調(diào)節(jié)藥物 ： 包括半胱氨酰白三烯受體拮抗劑和 5- 脂氧化酶抑制劑兩類 , 由于 白三烯參與氣道炎癥和重構(gòu)過程 , 因而白三烯調(diào)節(jié)劑通過

17、對受體拮抗或者減少其生成 , 從 而抑制其致炎作用 , 同時減輕支氣管痙攣和產(chǎn)生輕度支氣管擴(kuò)張。 Leff 等35選取輕度哮喘患 者合并 EIB110 例, 分成實(shí)驗(yàn)組和對照組 , 開始12 周的藥物治療 , 分別于實(shí)驗(yàn)開始時和第 4、 8、 12 周進(jìn)行運(yùn)動試驗(yàn) , 結(jié)果表明 ,白三烯受體拮抗劑孟魯斯特對 EIA 患者提供明顯保護(hù) 作用 , 運(yùn)動后 FEV1 下降最大值 , FEV1 曲線下面積和肺功能恢復(fù)時間均有明顯改善 , 而藥 物耐受以及停藥后肺功能下降在實(shí)驗(yàn)中則沒有觀察到。還有學(xué)者36研究發(fā)現(xiàn) , 孟魯斯特服用后2h即可提供明顯的保護(hù)作用，并且作用可持續(xù)24h,另外無論早晨還是夜晚服

18、用孟魯斯 特均有明顯療效 37。白三烯調(diào)節(jié)劑目前已成為治療EIA 的又一經(jīng)典用藥。( 3) 糖皮質(zhì)激素類藥物 ： 對使用 3 2 受體激動劑 , 白三烯調(diào)節(jié)藥物無效的中重度 EIA 患者 可考慮使用糖皮質(zhì)激素 , 另外對于控制差的哮喘患者 , 應(yīng)首先規(guī)律吸入糖皮質(zhì)激素使哮喘 得到較好的控制 , 才能使運(yùn)動前治療發(fā)揮作用。最近有人38將新一代激素環(huán)索奈德用于治療EIB,通過吸入4種不同劑量激素(40g 和160g或者80g和320g)共3周，結(jié)果表明， 所有吸入劑量均可明顯改善運(yùn)動后肺功能，并且發(fā)現(xiàn)吸入160g和320g的受試者隨時間延長運(yùn)動后 FEV1 可持續(xù)的改善 , 在3 周治療期內(nèi)沒有發(fā)

19、現(xiàn)保護(hù)作用的平臺期。( 4) 色甘酸鈉和尼多可羅米 ： 可以部分抑制 IgE 介導(dǎo)的肥大細(xì)胞釋放介質(zhì) ， 對其他炎性細(xì) 胞釋放介質(zhì)亦有抑制作用。有學(xué)者 39研究發(fā)現(xiàn) ， 色甘酸鈉療效不及 3 2 受體激動劑 ， 和3 2 受體激動劑聯(lián)合應(yīng)用可明顯增加療效。( 5) 抗組胺藥物 ： 既往報道抗組胺藥物療效不明顯 ， 近來 Baki 等發(fā)現(xiàn) 40氯雷他定可以治療 EIA且副作用小。該研究選取 11例EIA患童，服用氯雷他定10mg, 1次/d,共3d,然后進(jìn) 行運(yùn)動激發(fā)試驗(yàn)，結(jié)果表明氯雷他定能夠明顯減輕運(yùn)動后FEV1下降，但FEV1下降值仍大于基礎(chǔ)值 15%, 因此氯雷他定不能完全阻止 EIA 的

20、發(fā)生。( 6) 磷酸二酯酶 4 ( phosphodiesterase4， PDE4) 抑制劑 ： 是近年來研制的新藥被用來治 療EIA41,該藥能夠抑制磷酸二酯酶 4,提高CAMP濃度從而發(fā)揮治療作用。該研究選取16例EIA患者，分為實(shí)驗(yàn)組和對照組，在實(shí)驗(yàn)d1、d14、d28進(jìn)行運(yùn)動激發(fā)試驗(yàn)，同時采集血樣 分析腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-a ,TNF- a )水平。結(jié)果顯示d28實(shí)驗(yàn)組患者FEV1下降值減少達(dá)41%,同時血樣中TNF- a水平下降了 21%表明Roflumilast 治療EIA是安全有效的，可以做為長期服用的藥物選擇。(7) 激素和3 2受體激動

21、劑復(fù)合制劑：近年來有學(xué)者42將氟替卡松/沙美特羅(商品名舒立迭)用于治療EIB,選擇192例哮喘患者,隨機(jī)接受氟替卡松/沙美特羅或者氟替卡松藥物 治療共4周,于實(shí)驗(yàn)di和最后一天服藥后1h和8.5h進(jìn)行運(yùn)動激發(fā)實(shí)驗(yàn),結(jié)果發(fā)現(xiàn),di 和最后一天服藥后1h,氟替卡松/沙美特羅組運(yùn)動后FEV1下降值為11.4%土 1.5%和10.9%土 1.5%,而氟替卡松組為20.0% 1.7% 和 18.4% 1.8% ,服藥后8.5h氟替卡松/沙美特羅組 FEV1 下降值為 11.6%土 1.4% 和8.9% 1.1% ,氟替卡松組為 12.6% 1.6% 和 12.9% 1.4%, 以上表明，吸入氟替卡松/

22、沙美特羅對肺功能改善明顯優(yōu)于氟替卡松，為持續(xù)性哮喘合并EIB患者提供明顯的保護(hù)作用，當(dāng)然還需要更多的臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。(8) 透明質(zhì)酸氣霧劑：透明質(zhì)酸是氨基葡聚糖的一種，存在于人體組織和體液中。有人研究43吸入透明質(zhì)酸治療EIB的效果，選擇14名輕度哮喘患者，在不同日期里先后接受吸入透 明質(zhì)酸和鹽水(安慰劑)的治療，然后進(jìn)行10min自由跑，結(jié)果吸入鹽水后FEV1下降 36.14%,而吸入透明質(zhì)酸則為12.43%,提示吸入透明質(zhì)酸可以明顯減輕氣道高反應(yīng)性，改善肺功能。但有學(xué)者44發(fā)現(xiàn)，吸入透明質(zhì)酸后不能起到保護(hù)作用，因此還需臨床上更多的實(shí) 驗(yàn)來檢驗(yàn)。此外茶堿，膽堿能受體拮抗劑，鈣離子拮抗劑及

23、吸入肝素對EIA均有一定的治療作用。Weiler JM, Ryan EJ. Asthma in United States Olympic athletes who participated in the 1998 Olympic Winter Games. J Allergy Clin Immu nol 2000;106:267-271.Global strategy for asthma management and prevention. Revised 2006;17. ?So-Yeon Lee, 1 Hyo-Bin Kim, Ja-Hyung Kim, et al. Eosinoph

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