病理學(xué)課件：5 腫瘤 3

1、 腫瘤腫瘤 TUMOR NEOPLASM 內(nèi)容：內(nèi)容：第九節(jié)第九節(jié) 癌前病變、非典型增生和原位癌癌前病變、非典型增生和原位癌 第十節(jié)第十節(jié) 腫瘤發(fā)生的分子基礎(chǔ)腫瘤發(fā)生的分子基礎(chǔ) 第十一節(jié)第十一節(jié) 環(huán)境致瘤因素環(huán)境致瘤因素 第十二節(jié)第十二節(jié) 遺傳與腫瘤遺傳與腫瘤 第十三節(jié)第十三節(jié) 腫瘤免疫腫瘤免疫 重點：重點：癌前病變、非典型增生和原位癌；癌前病變、非典型增生和原位癌； 常見的致瘤因素。常見的致瘤因素。 難點：難點：腫瘤發(fā)生的分子機制腫瘤發(fā)生的分子機制 第九節(jié)第九節(jié) 癌前病變癌前病變 異型增生異型增生 原位癌原位癌 一、癌前病變一、癌前病變（precancerous lesions） （一）（一

2、） 概念：某些病變本身不是惡性腫瘤，但具有發(fā)展為惡性概念：某些病變本身不是惡性腫瘤，但具有發(fā)展為惡性 腫瘤的潛能，患者發(fā)生相應(yīng)惡性腫瘤的風(fēng)險增加。腫瘤的潛能，患者發(fā)生相應(yīng)惡性腫瘤的風(fēng)險增加。 遺傳性：遺傳性腫瘤綜合征遺傳性：遺傳性腫瘤綜合征 獲得性：不良習(xí)慣、感染等有關(guān)獲得性：不良習(xí)慣、感染等有關(guān) （二）舉例舉例： 1、大腸腺瘤、大腸腺瘤 2、乳腺纖維囊性病、乳腺纖維囊性病 3、慢性萎縮性胃炎與腸上皮化生、慢性萎縮性胃炎與腸上皮化生 4、慢性潰瘍性結(jié)腸炎、慢性潰瘍性結(jié)腸炎 5、皮膚慢性潰瘍、皮膚慢性潰瘍 6、粘膜白斑、粘膜白斑 7、子宮頸糜爛和慢性宮頸炎、子宮頸糜爛和慢性宮頸炎 二、異型增生二

3、、異型增生(dysplasia(dysplasia， atypicl hyperplasia)atypicl hyperplasia)： 概念：概念：主要指細胞增生并出現(xiàn)異型性，但不足以診斷主要指細胞增生并出現(xiàn)異型性，但不足以診斷 為惡性。為惡性。 表現(xiàn)為表現(xiàn)為：細胞大小形態(tài)不一，核大濃染，核漿比例增大，核分細胞大小形態(tài)不一，核大濃染，核漿比例增大，核分 裂可多但正常，細胞排列紊亂、極向消失。裂可多但正常，細胞排列紊亂、極向消失。 分級分級：(1) (1) 輕度（上皮內(nèi)瘤變輕度（上皮內(nèi)瘤變I I級）級）: :累及上皮層下累及上皮層下1/31/3 （2 2）中度（上皮內(nèi)瘤變）中度（上皮內(nèi)瘤變II

4、II級）級）: :累及上皮層下累及上皮層下2/32/3 （3 3）重度重度（上皮內(nèi)瘤變（上皮內(nèi)瘤變IIIIII級）：級）：累及上皮層累及上皮層2/32/3以上，以上， 但但未達全層達全層 左側(cè)是正常子宮頸鱗狀上皮，右側(cè)屬非典型左側(cè)是正常子宮頸鱗狀上皮，右側(cè)屬非典型 增生。非典型增生是上皮細胞的異常增生，增生。非典型增生是上皮細胞的異常增生， 局限于上皮內(nèi)，局限于上皮內(nèi)， 三、原位癌三、原位癌（carcinoma in situ) 指異型增生的細胞在形態(tài)和生物學(xué)行為上與癌細胞相同，指異型增生的細胞在形態(tài)和生物學(xué)行為上與癌細胞相同， 并累及上皮全層，但沒有突破基底膜向下浸潤。并累及上皮全層，但沒有

5、突破基底膜向下浸潤。 常見部位：宮頸、食管、皮膚、乳腺等。常見部位：宮頸、食管、皮膚、乳腺等。 Intraductal carcinoma 上皮內(nèi)瘤變（上皮內(nèi)瘤變（intraepithelial neoplasiaintraepithelial neoplasia） 上皮從異型增生到原位癌這一連續(xù)的過程 CIN I I、 IIII、 IIIIII 第十節(jié) 腫瘤發(fā)生的分子基礎(chǔ)腫瘤發(fā)生的分子基礎(chǔ) 一、細胞生長與增殖的調(diào)控：一、細胞生長與增殖的調(diào)控： 1 1、細胞生長與增殖的信號傳導(dǎo)過程：細胞生長與增殖的信號傳導(dǎo)過程： 生長因子生長因子生長因子受體生長因子受體信號傳導(dǎo)信號傳導(dǎo) 蛋白蛋白轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因

6、子 如如ras蛋白通路蛋白通路 2、細胞周期的調(diào)控：、細胞周期的調(diào)控： ncyclincyclin dependent kinase 復(fù)合物 nCDKI np53 二、腫瘤發(fā)生的分子機制：二、腫瘤發(fā)生的分子機制： （一）（一）癌基因癌基因( (oncogene)oncogene) ： BishopBishop，VarmusVarmus獲獲19891989年諾貝爾獎年諾貝爾獎 1 1、原癌基因原癌基因(proto-oncogene)(proto-oncogene) 、癌基因癌基因 (oncogene)(oncogene)、基因產(chǎn)物：基因產(chǎn)物： 病毒癌基因（病毒癌基因（viral oncogene

7、)viral oncogene) 細胞癌基因細胞癌基因( (celluar oncogene)celluar oncogene) 原癌基因原癌基因, ,Proto-oncogeneProto-oncogene：具有潛在的轉(zhuǎn)化細胞能：具有潛在的轉(zhuǎn)化細胞能 力的基因力的基因 病毒癌基因（病毒癌基因（v-oncv-onc）：存在于病毒（大多是逆轉(zhuǎn)錄?。捍嬖谟诓《荆ù蠖嗍悄孓D(zhuǎn)錄病 毒）基因組中能使靶細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。毒）基因組中能使靶細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。 原癌基因原癌基因：正常細胞中與：正常細胞中與v-oncv-onc幾乎完全相同的幾乎完全相同的DNADNA序列。序列。 細胞癌基因：原癌基

8、因發(fā)生異常使細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。細胞癌基因：原癌基因發(fā)生異常使細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。 原癌基因編碼的蛋白質(zhì)的功能原癌基因編碼的蛋白質(zhì)的功能大多是對正常細胞生長十分大多是對正常細胞生長十分 重要的細胞生長因子和生長因子受體重要的細胞生長因子和生長因子受體 2 2、原癌基因的激活：、原癌基因的激活：指原癌基因轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗虻倪^程。指原癌基因轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗虻倪^程。 proto-oncogene proto-oncogene 激活 激活 oncogene oncogene p106: p106: 表表5-8 5-8 幾種常見的癌基因及其激活方式和相關(guān)的人類幾種常見的癌基因及其激活方式和相關(guān)的人類 腫

9、瘤腫瘤 原癌基因的激活原癌基因的激活方式：方式： 1 1、點突變（、點突變（point mutationpoint mutation）：如）：如rasras基因基因1212號密碼子號密碼子GGCGTCGGCGTC。 2 2、基因擴增（、基因擴增（gene amplificationgene amplification）：基因產(chǎn)物過量表達。）：基因產(chǎn)物過量表達。 3 3、染色體易位（、染色體易位（chromosomal translocationchromosomal translocation）：）： 二、腫瘤發(fā)生的分子機制：二、腫瘤發(fā)生的分子機制： 原癌基因的激活原癌基因的激活 原癌基因原癌

10、基因 結(jié)構(gòu)改變結(jié)構(gòu)改變 基因表達調(diào)節(jié)的改變基因表達調(diào)節(jié)的改變 細胞癌基因細胞癌基因 結(jié)構(gòu)改變結(jié)構(gòu)改變 （突變）（突變） 點突變點突變 染色體易位染色體易位 基因擴增基因擴增 產(chǎn)生異常功能的癌蛋產(chǎn)生異常功能的癌蛋 白導(dǎo)致基因錯誤表達白導(dǎo)致基因錯誤表達 癌蛋白癌蛋白突變的癌基因編碼的蛋白質(zhì)與原癌基因的正常突變的癌基因編碼的蛋白質(zhì)與原癌基因的正常 產(chǎn)物有結(jié)構(gòu)上的不同，并產(chǎn)物有結(jié)構(gòu)上的不同，并失去正常產(chǎn)物的生長調(diào)節(jié)作用失去正常產(chǎn)物的生長調(diào)節(jié)作用 基因表達基因表達 過度過度 產(chǎn)生產(chǎn)生過量過量的結(jié)的結(jié) 構(gòu)正常的生長構(gòu)正常的生長 促進蛋白促進蛋白 致細胞生長信致細胞生長信 息的息的過度或持過度或持 續(xù)續(xù)出現(xiàn)

11、出現(xiàn) 細胞轉(zhuǎn)化細胞轉(zhuǎn)化 3 3、癌蛋白、癌蛋白(oncoprotein):(oncoprotein): 促進細胞生長，促進細胞生長，如如rasras蛋白蛋白 以下列方式影響其靶細胞的功能以下列方式影響其靶細胞的功能 生長因子的增加生長因子的增加 生長因子受體的增加生長因子受體的增加 產(chǎn)生突變的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白產(chǎn)生突變的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白 產(chǎn)生與產(chǎn)生與DNADNA結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子 （二）（二）腫瘤抑制基因腫瘤抑制基因(tumor suppressor gene)(tumor suppressor gene)：正常細胞正常細胞 內(nèi)存在的編碼抑制細胞生長的基因序列內(nèi)存在的編碼抑制細胞生長的基因序列

12、 產(chǎn)物產(chǎn)物: : 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子, ,調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄和細胞周期的核蛋白調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄和細胞周期的核蛋白 失活機制：等位基因的兩次突變或缺失失活機制：等位基因的兩次突變或缺失 P P107107 表表5-95-9 1 1、RbRb基因基因: : 13q1413q14 P105-Rb P105-Rb 磷酸化而失活磷酸化而失活 抑制細胞從抑制細胞從G G0 0/G/G1 1期進入期進入S S期期 視母、骨視母、骨S S 小小C C肺肺CaCa、乳腺、乳腺CaCa （二）（二）腫瘤抑制基因腫瘤抑制基因(tumor suppressor gene)(tumor suppressor gene) ： 2

13、 2、P53P53基因基因： 17p13.117p13.1 1 1）p53p53蛋白的作用：蛋白的作用： 誘導(dǎo)誘導(dǎo)CKI-P21 CKI-P21 WAF1/CIP1 WAF1/CIP1 轉(zhuǎn)錄：阻礙細胞進入細胞周期 轉(zhuǎn)錄：阻礙細胞進入細胞周期 （G G1 1 arrest arrest） 誘導(dǎo)誘導(dǎo)DNADNA修復(fù)基因修復(fù)基因GADD45GADD45的轉(zhuǎn)錄的轉(zhuǎn)錄 誘導(dǎo)細胞凋亡誘導(dǎo)細胞凋亡 2 2）p53p53蛋白的滅活方式：蛋白的滅活方式： 突變突變 與與DNADNA腫瘤病毒蛋白結(jié)合腫瘤病毒蛋白結(jié)合 與癌蛋白與癌蛋白mdm2mdm2結(jié)合結(jié)合 p53p53蛋白被阻，不能進入核內(nèi)發(fā)揮作用。蛋白被阻，不

14、能進入核內(nèi)發(fā)揮作用。 （二）（二）腫瘤抑制基因腫瘤抑制基因(tumor suppressor gene)(tumor suppressor gene) ： 2 2、P53P53基因基因： 3 3）P53P53基因突變熱點（基因突變熱點（hot spothot spot）：）： Arg248 Arg249 Arg175 Arg273 Arg248 Arg249 Arg175 Arg273 4 4）P53P53基因突變相關(guān)腫瘤：基因突變相關(guān)腫瘤： 結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌等結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌等50%50%的人類腫瘤。的人類腫瘤。 （二）（二）腫瘤抑制基因腫瘤抑制基因(tumor su

15、ppressor gene)(tumor suppressor gene) ： 3、NF1基因：屬GAP 4、APC基因：參與阻止 c-myc的激活。 5、INK4A基因：產(chǎn)物P16 INK4A，抑制cdk4/cyclinD 或cdk4/cyclinD的活性，阻止G1S。 (二二)腫瘤抑制基因（腫瘤抑制基因（tumor supressor gene） 正常腫瘤抑制正常腫瘤抑制 基因的產(chǎn)物基因的產(chǎn)物 抑制抑制 細胞生長細胞生長 功能喪失的腫瘤功能喪失的腫瘤 抑制基因的產(chǎn)物抑制基因的產(chǎn)物 促進促進 細胞的腫瘤性細胞的腫瘤性 轉(zhuǎn)化生長轉(zhuǎn)化生長 腫瘤抑制腫瘤抑制 基因基因 Rb基因基因 P53基因基因

16、 其產(chǎn)物是以轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因其產(chǎn)物是以轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因 子的方式調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄和子的方式調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄和 細胞周期的核蛋白細胞周期的核蛋白 腫瘤抑制基因腫瘤抑制基因 等位基因突變等位基因突變2 純合子缺失純合子缺失 基因失活基因失活 （三）凋亡調(diào)節(jié)基因和（三）凋亡調(diào)節(jié)基因和DNA修復(fù)調(diào)節(jié)基因：修復(fù)調(diào)節(jié)基因： 凋亡調(diào)節(jié)基因功能紊亂凋亡調(diào)節(jié)基因功能紊亂 bcl-2（抑制凋亡）（抑制凋亡） bax （促進凋亡）（促進凋亡） DNA修復(fù)調(diào)節(jié)基因功能障礙修復(fù)調(diào)節(jié)基因功能障礙 DNA錯配修復(fù)基因：錯配修復(fù)基因：excision repair （NER，BER） （四）端粒酶和腫瘤（四）端粒酶和腫瘤 端粒（端粒（telomer

17、e）：）：染色體末端的染色體末端的 DNA重復(fù)序列重復(fù)序列 端粒酶端粒酶（telomerase） ：使縮短的使縮短的 端粒得以恢復(fù)端粒得以恢復(fù) （五）表觀遺傳調(diào)控與腫瘤 微小RNA(miRNA)：一類具有全局調(diào)控作用的一類具有全局調(diào)控作用的 小分子調(diào)控物，是一類進化上保守的非編碼小分小分子調(diào)控物，是一類進化上保守的非編碼小分 子子RNARNA，具有在翻譯水平調(diào)控基因表達的功能。，具有在翻譯水平調(diào)控基因表達的功能。 （六）多步癌變的分子基礎(chǔ)（六）多步癌變的分子基礎(chǔ): : 惡性轉(zhuǎn)化惡性轉(zhuǎn)化 第十一節(jié)第十一節(jié) 環(huán)境致瘤因素環(huán)境致瘤因素 一、一、化學(xué)致癌因素化學(xué)致癌因素： 1 1、間接作用的化學(xué)致癌物

18、、間接作用的化學(xué)致癌物（在體內(nèi)進行代謝活化才能致癌）：（在體內(nèi)進行代謝活化才能致癌）： 多環(huán)芳烴：多環(huán)芳烴：3 3，4 -4 -苯并芘苯并芘 肺癌、胃癌等肺癌、胃癌等 芳香胺類與氨基偶氮染料：乙萘胺、聯(lián)苯胺、芳香胺類與氨基偶氮染料：乙萘胺、聯(lián)苯胺、4-4-氨基聯(lián)苯氨基聯(lián)苯 膀胱癌等膀胱癌等 亞硝胺類：亞硝胺類：胃、腸道腫瘤等胃、腸道腫瘤等 真菌毒素：黃曲霉菌毒素真菌毒素：黃曲霉菌毒素B1B1 2 2、直接作用的化學(xué)致癌物、直接作用的化學(xué)致癌物（不需在體內(nèi)進行代謝轉(zhuǎn)化就能致癌）：（不需在體內(nèi)進行代謝轉(zhuǎn)化就能致癌）： 烷化劑與?；瘎涵h(huán)磷酰胺等烷化劑與?；瘎涵h(huán)磷酰胺等 其他直接致癌物：金屬（鎳、

19、鎘、鉻等其他直接致癌物：金屬（鎳、鎘、鉻等親電子親電子） 非金屬元素（砷、氯乙稀、苯等）非金屬元素（砷、氯乙稀、苯等） 直接作用直接作用 易感人群易感人群 誘發(fā)的主要腫瘤誘發(fā)的主要腫瘤 烷化劑烷化劑 白血病白血病 氯乙烯氯乙烯 塑料工人塑料工人 肝血管肉瘤肝血管肉瘤 苯苯 白血病白血病 砷砷 鎳鎳 煉鎳工人煉鎳工人 鼻癌、肺癌鼻癌、肺癌 鉻鉻 鎘鎘 接觸者接觸者 化療病人化療病人 主要的化學(xué)致癌物及易感人群和誘發(fā)的腫瘤主要的化學(xué)致癌物及易感人群和誘發(fā)的腫瘤 橡膠工人橡膠工人 染料工人染料工人 礦工礦工 農(nóng)藥工人農(nóng)藥工人 皮膚癌、肺皮膚癌、肺 癌和肝癌癌和肝癌 接觸者接觸者鼻癌、肺癌鼻癌、肺癌

20、前列腺癌、腎癌前列腺癌、腎癌 主要的化學(xué)致癌物及易感人群和誘發(fā)的腫瘤主要的化學(xué)致癌物及易感人群和誘發(fā)的腫瘤 間接作用間接作用 易感人群易感人群 誘發(fā)的主要腫瘤誘發(fā)的主要腫瘤 芳香胺芳香胺 膀胱癌膀胱癌 石棉纖維石棉纖維 礦工礦工 多環(huán)芳烴多環(huán)芳烴 肺癌肺癌 胃癌胃癌 亞硝胺亞硝胺 肝細胞性肝癌肝細胞性肝癌 染料工人染料工人 橡膠工人橡膠工人 胸膜間皮瘤胸膜間皮瘤 吸煙吸煙 熏烤魚肉熏烤魚肉 亞硝酸鹽亞硝酸鹽 污染食物污染食物 黃曲霉毒素黃曲霉毒素污染食物污染食物肝細胞性肝癌肝細胞性肝癌 二二、物理性致癌因素：物理性致癌因素： UVUV：著色性干皮病著色性干皮病 電離輻射：電離輻射：x x射線、

21、射線、射線等射線等 熱輻射熱輻射 慢性炎慢性炎 異物異物 創(chuàng)傷創(chuàng)傷 1、DNA致瘤病毒：致瘤病毒： HPV (Human papilloma virus):宮頸宮頸磷磷Ca EBV（Epstein-Barr）:伯基特淋巴瘤、鼻咽伯基特淋巴瘤、鼻咽Ca、HD等。等。 HBV （hepatitis B virus）：肝）：肝Ca 2、RNA致瘤病毒：致瘤病毒： 急性轉(zhuǎn)化基因（含癌基因：急性轉(zhuǎn)化基因（含癌基因：src、abl、myb)， 慢性轉(zhuǎn)化基因（含促癌基因轉(zhuǎn)錄的啟動子或增強子）慢性轉(zhuǎn)化基因（含促癌基因轉(zhuǎn)錄的啟動子或增強子）HTLV-IHTLV-I（humam T-humam T- cell l

22、eukemia/lymphoma virus I cell leukemia/lymphoma virus I ） TaxTax基因基因 3、細菌與寄生蟲：、細菌與寄生蟲： 幽門螺桿菌：胃低度惡性幽門螺桿菌：胃低度惡性B細胞性淋巴瘤；日本血吸蟲：結(jié)腸癌；細胞性淋巴瘤；日本血吸蟲：結(jié)腸癌； 華支睪吸蟲：膽管細胞性肝癌華支睪吸蟲：膽管細胞性肝癌 三、生物性致癌因素：三、生物性致癌因素： 第十二節(jié) 遺傳與腫瘤 易感性易感性 傾向性傾向性 P P114114 表表5-105-10 1 1、常染色體顯性遺傳的腫瘤：、常染色體顯性遺傳的腫瘤： n視網(wǎng)膜母細胞、腎母細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤、視網(wǎng)膜母細胞、腎母細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤、APCAPC等。等。 2 2、常染色體隱性遺傳綜合征：、常染色體隱性遺傳綜合征： nBloomBloom綜合征、毛細血管擴張性共濟失調(diào)癥、著色性干皮病、綜合征、毛細血管擴張性共濟失調(diào)癥、著色性干皮病、 Li-FraumeniLi-Fraumeni綜合征等。綜合征等。 3 3、有家族史的腫瘤：、有家族史的腫瘤： n乳腺癌、胃腸癌、食管癌、肝癌、鼻煙癌、白血病、子宮內(nèi)膜癌