中藥新藥治療中風（腦卒中）臨床試驗指導原則【精品-doc】

1、中藥新藥治療中風（腦卒中）臨床試驗指導原則（征求意見稿）國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心2012年05月 目 錄一、概述-1二、缺血性中風臨床試驗要點 -2 1、臨床試驗目的和定位- -22、診斷標準- -23、受試者的選擇-34、臨床試驗設(shè)計與給藥方法-55、療程及療效觀察時點-66、療效觀察指標與評價量表- -67、療效比較與效應分析-78、安全性研究與評價-99、統(tǒng)計學要求-9三、出血性中風臨床試驗的考慮-10四、參考文獻-10五、編著者-10六、附錄-12附件一：中風中醫(yī)診斷與分類標準-13附件二：中風常用臨床評價量表-141、修訂的rankin量表（mrs）-142、格拉斯哥結(jié)局量

2、表( glasgow outcome scale, gos ) -163、巴氏指數(shù)（bathel-index，bi）-174、nihss評分量表-215、卒中專門生存質(zhì)量量表(ss-qol) -27中藥新藥治療中風（腦卒中）臨床試驗指導原則一、 概述中醫(yī)的中風是指以突然昏仆、不醒人事、半身不遂、口舌歪斜、言語不利、偏身麻木為主要臨床表現(xiàn)的病證，病輕者可無昏仆而僅見半身不遂、口舌歪斜等癥狀。相當于西醫(yī)的急性腦卒中，根據(jù)疾病的性質(zhì)分為缺血性中風和出血性中風，分別相當于西醫(yī)的缺血性卒中和出血性卒中。本指導原則主要為中藥新藥申辦者和中藥新藥臨床試驗者而制定，是中藥新藥治療中風臨床試驗方案與計劃的設(shè)計、

3、實施和總結(jié)中需要考慮的一般性原則。雖然用于缺血性中風和出血性中風的臨床試驗設(shè)計、實施和總結(jié)中的一般要求和原則相近，但由于兩者發(fā)病機制、臨床特點、治療原則和預后等有所不同,因此，其臨床試驗應分別設(shè)計與觀察，試驗結(jié)果應分別統(tǒng)計和總結(jié)。本指導原則重點闡述缺血性中風臨床試驗的技術(shù)要求,簡要介紹出血性中風臨床試驗中需要關(guān)注的問題。本指導原則的內(nèi)容只是技術(shù)審評部門對該問題目前較為一致的看法和認識，除了引用或在相關(guān)的藥品監(jiān)管法規(guī)和技術(shù)要求中已經(jīng)規(guī)定的內(nèi)容外，不是法規(guī)意義上要求必須強制執(zhí)行的內(nèi)容，如果有充分的科學證據(jù)說明其臨床試驗的科學性、合理性，也是完全可以被接受的。同時，隨著醫(yī)學科學和醫(yī)療實踐的發(fā)展，疾病

4、診斷、治療的手段會不斷改進，藥物臨床試驗的設(shè)計評價方法也會隨之更新,因而，本指導原則的觀點為階段性的，如果隨著醫(yī)學科學的發(fā)展出現(xiàn)了更加科學合理和公認的方法，應該及時采用，該指導原則也會及時修訂。本指導原則中未討論臨床試驗設(shè)計或統(tǒng)計分析中的一般原則問題，這些內(nèi)容的相關(guān)要求參見相關(guān)法規(guī)性文件和技術(shù)指導原則。需要特別說明的是，本指導原則不能代替研究者根據(jù)具體藥物的特點進行有針對性的、體現(xiàn)藥物作用特點的臨床試驗設(shè)計。研究者應根據(jù)所研究藥物的特點和臨床定位，在臨床前研究結(jié)果基礎(chǔ)上，結(jié)合學科進展以及臨床實際，并遵照藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范要求，以科學的精神、嚴謹?shù)膽B(tài)度，合理設(shè)計臨床試驗方案。二、缺血性中風

5、臨床試驗要點新藥臨床試驗的主要目的是通過臨床試驗探索或者確證新藥對目標適應癥人群的有效性和安全性。在缺血性中風臨床試驗中，尤其需要關(guān)注藥物臨床試驗目的與定位、疾病診斷標準、納入人群、試驗設(shè)計與研究方法、給藥方案、療程及療效觀察時點、療效觀察指標與評價量表、療效比較與效應分析、安全性研究與評價以及統(tǒng)計學要求等問題。1、臨床試驗目的與定位根據(jù)藥物的臨床定位，針對缺血性中風的藥物主要分為兩大類，一類為用于一、二級預防的藥物，即預防缺血性中風發(fā)生或預防缺血性中風患者再次發(fā)生缺血性中風的藥物；另一類主要為缺血性中風發(fā)生后出現(xiàn)的癥狀體征等治療的藥物，目前申請臨床試驗的藥物基本都屬于該類臨床定位的藥物，而其

6、中，又以用于改善缺血性中風后神經(jīng)功能缺損引起的人體生理功能以及與之相關(guān)的綜合活動能力、生活能力、生活質(zhì)量等下降為主要目的藥物為主，因此，本指導原則臨床試驗的要求主要是針對該試驗目的和臨床定位的中藥新藥，不適用于藥物對該類疾病的一級預防和二級預防臨床試驗的要求，也不適用于以治療和改善缺血性中風后精神系統(tǒng)以及并發(fā)癥的治療等為主要目的的藥物臨床試驗要求。如果是針對其他的臨床試驗目的，應根據(jù)藥物的臨床定位和研究目的，設(shè)計具有針對性的、符合科學規(guī)范及相關(guān)新藥臨床試驗設(shè)計要求的臨床試驗，也是完全可能被接受的。2、診斷標準2.1 西醫(yī)疾病診斷和分型： 應該有明確的西醫(yī)疾病診斷和分型，有明確的診斷依據(jù)。中風西

7、醫(yī)疾病分類和臨床分型診斷，應該選用現(xiàn)行國內(nèi)外較為公認的標準。雖然目前常用的幾種中風西醫(yī)疾病分類和臨床分型的存在不完全一致，但其疾病分類和臨床分型的基本內(nèi)容一致，作為中風的診斷需要根據(jù)其發(fā)病年齡、急性起病病史、典型的神經(jīng)功能缺失的癥狀體征、明確的影像學證據(jù)、排除相關(guān)的疾病等，基本可以做出疾病的診斷。由于不同的疾病分類、分型、分期和病情對藥物的有效性響應和疾病的預后不同，為了減少對藥物臨床安全性和有效性評價干擾因素，提供藥物臨床試驗效能，需要根據(jù)藥物的作用特點、臨床定位等，合理限定疾病的分類、分期、分型、病情等，以排除和減少可能影響藥物評價的相關(guān)因素。22 中醫(yī)疾病診斷和證候分型：由于目前的臨床試

8、驗多采用（西醫(yī)）?。ㄖ嗅t(yī)）證（候）結(jié)合的模式，針對此類病證結(jié)合的中藥新藥的臨床試驗，建議直接采用西醫(yī)疾病診斷標準，不加入或加入與西醫(yī)疾病相對應的中醫(yī)疾病的診斷。如果加入中醫(yī)疾病診斷，需要注意中風中醫(yī)疾病分類中中經(jīng)絡和中臟腑的差別，中經(jīng)絡一般是指無神志（意識）障礙的患者，病情偏輕；中臟腑是指有神志（意識）障礙的患者，病情偏重，詳細見附錄一。中醫(yī)證候分型和療效評價是中藥新藥臨床試驗的難點。目前，尚無十分成熟的中醫(yī)證候分型和療效評價的方法。在病證結(jié)合模式下的臨床試驗，中風中醫(yī)證候分型和證候評價主要有兩種模式，一種為傳統(tǒng)的病證結(jié)合模式下的證候分型和療效評價，如氣虛血瘀證；一種為按中風證候要素組合的方式

9、進行證候分型和療效評價。中藥新藥治療中風臨床試驗中可以選擇其中之一。3、受試者的選擇 新藥臨床試驗的納入人群需要根據(jù)藥物的臨床定位確定，而藥物的臨床定位需要根據(jù)藥物的特點，如作用機制、藥物活性、中醫(yī)證候、給藥途徑和劑型等，并需要結(jié)合臨床試驗中患者的風險受益情況，科學合理的設(shè)定，以保證臨床試驗的安全，并通過臨床試驗結(jié)果說明藥物對患者受益和風險，如由于中藥注射劑臨床使用的風險一般大于口服等給藥途徑的制劑，其定位臨床病情定位一般應重于口服制劑，患者的臨床受益也應大于口服制劑。 3.1 納入標準作為治療缺血性中風藥物納入的疾病人群除了中藥新藥臨床試驗中一般的共性要求外，對于缺血性中風，還應該重點注意以

10、下問題：3.1.1年齡問題：期臨床試驗作為探索性研究，年齡的上限可以考慮在65歲，或根據(jù)疾病特點適當延長到70歲左右，由于與老年患者相比，年輕缺血性中風患者獲得有利結(jié)果的可能性較大，因此，年輕患者例數(shù)的輕微失衡可能導致結(jié)果偏差，為了保證試驗人群盡可能接近上市后治療的目標人群，在臨床前相關(guān)試驗數(shù)據(jù)支持的前提下，期臨床試驗的年齡上限應適當提高，可以提高到75-80歲。3.1.2病程問題：根據(jù)疾病的特點，中風的藥物治療主要是在發(fā)病的早期，多數(shù)研究表明，恢復期和后遺癥期藥物往往難以起到較好的治療效果，因此，建議藥物干預的時間盡可能早，原則上應選擇急性期。如果是口服制劑有充分依據(jù)，選擇恢復期也應以恢復早

11、期為主，同時，需要注意根據(jù)藥物的劑型、給藥途徑、作用機制、藥物活性、中醫(yī)證候等特點合理選定其納入的疾病病程。3.1.3病情限定：在臨床試驗參加者中，由于輕型中風患者自我恢復的可能性高，在有限的臨床觀察病例數(shù)情況下，為了提高臨床試驗評估效果，應排除中風輕型患者，如，神經(jīng)功能缺損評分nihss（詳見附件）小于7-8分；由于嚴重中風患者多伴有不可修復的大面積腦損害，臨床治療較為復雜，意識障礙者嚴重影響結(jié)局性療效指標的評價，因此，排除該類患者也是合理的，如神經(jīng)功能缺損評分nihss大于20-22分，或出現(xiàn)明顯意識障礙者。同時，需要注意入選患者基線的改良rankin量表（mrs）（詳見附件）、巴氏指數(shù)（

12、bathel-index，bi）（詳見附件）等主要有效指標評分也應以不影響療效性評價為選擇的前提；需要注意嚴重合并癥和并發(fā)癥等對藥物評價的影響，納入的疾病病情也需要考慮到藥物的劑型、給藥途徑、作用特點、風險大小等因素。3.1.4診斷依據(jù)：納入臨床試驗的患者在入選前，應根據(jù)相關(guān)診治指南的診斷流程，通過病史、體檢、神經(jīng)系統(tǒng)檢查、影像學檢查等足夠的診斷程序予以確診，一般除了典型的病史和臨床癥狀體征要求外，還需要有明確的影像學支持的證據(jù)，如ct、mri的診斷，以保證缺血性中風診斷的準確性。同時，需要根據(jù)藥物的作用特點、臨床定位等，合理限定疾病的分類和分型等，以減少可能影響藥物評價的相關(guān)因素。3.1.5

13、首次中風與復發(fā)性中風：為了更好的評價藥物療效，建議在探索性試驗中僅納入首次中風的患者；在臨床確證性試驗中，可以納入復發(fā)性中風的患者，但為了不影響有效性評價，納入的復發(fā)性中風的患者應該是在本次疾病發(fā)作前已經(jīng)完全恢復正常的患者，即mrs評分為01分。3.16由于血管開通（如溶栓、動脈取栓、超早期血栓抽吸和支架成形術(shù)等）等治療以及其他相關(guān)治療康復對預后可能有明顯的影響，因此患者納入臨床試驗前的用藥治療史應該有明確的規(guī)定，特別血管開通等治療的使用與否應該作為納入標準中的一個重要因素去考慮。同時，注意患者納入前篩選期的要求，以盡量排除和減少對藥物有效性和安全性評價的影響。3.2排除標準的考慮作為治療缺血

14、性中風藥物納入的病例，除了中藥新藥臨床試驗中一般的共性要求外，對于缺血性中風，也應該重點注意以下問題：3.2.1缺少明確的影像學如ct、mri等診斷證據(jù)者或影像學診斷證據(jù)不充分，無法確定診斷者；3.2.2排除病情較輕的患者；輕微中風或輕微神經(jīng)功能缺損者，nihss評分小于7分，非致殘或者癥狀迅速改善的短暫性腦缺血發(fā)作患者等；排除病情較重的患者：出現(xiàn)昏迷影響療效評價者；3.2.3合并嚴重高血壓病或糖尿病等疾病，經(jīng)治療疾病仍未能控制者。3.2.4合并有其他影響肢體活動功能的疾病者，治療前合并有跛行、骨關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、痛風性關(guān)節(jié)炎等引起的肢體活動功能障礙可能影響神經(jīng)或功能檢查者；3.2.5本

15、次疾病前因為各種疾病和體質(zhì)造成不能獨立完成日?；顒拥葒乐赜绊懐熜гu價者；3.2.6影響藥物評價的并發(fā)癥：包括中風后的抑郁、癡呆，腦梗死后并發(fā)腦出血等；4、臨床試驗設(shè)計與給藥方法:4.1設(shè)計類型：由于目前除了溶栓制劑外，尚缺乏具有充分循證依據(jù)的治療缺血性中風的有效藥物。因此，在符合醫(yī)學倫理的基礎(chǔ)上，建議確證性臨床試驗采用隨機、雙盲、安慰劑平行對照研究設(shè)計；如果使用安慰劑對照，應該考慮使用優(yōu)效性設(shè)計。4.2盲法與安慰劑：盲法是保證結(jié)果測定客觀真實的最好方法，臨床試驗設(shè)計和執(zhí)行中應該堅持雙盲設(shè)計和盲法操作。4.3基礎(chǔ)治療和用藥的規(guī)定：藥物治療僅僅是中風臨床治療的一部分，臨床試驗可以在適當基礎(chǔ)治療的情

16、況下進行，但應當盡量減少基礎(chǔ)治療對藥物的有效性和安全性評價的影響，并應該注意基礎(chǔ)治療與藥物的臨床定位和作用特點的相關(guān)性。為避免偏倚，對臨床試驗的所有患者，應保證用藥前、用藥期間以及用藥后（如果有隨訪，并以隨訪的訪視點為終點指標評價時間為止）所有治療方法和康復措施的標準化和組間的一致性、可比性。同時，還應注意各試驗中心基礎(chǔ)治療和措施的一致性。4.4由于中藥的治療多數(shù)用在中風超早期后開始，而超早期的治療，特別是血管開通（如溶栓、動脈取栓、超早期血栓抽吸和支架成形術(shù)等）等治療措施對疾病的總體結(jié)局可能有較大的影響，因此，需要特別關(guān)注超早期治療措施的組間一致性及其對藥物有效性評價的影響。 4.5觀察與隨

17、訪：在臨床試驗中，可能會影響治療結(jié)果的所有治療方法和康復措施，均應記錄至最后一次評價點。5、療程及療效觀察時點5.1療程：療程的設(shè)定應該與評價藥物的安全性和有效性的總目的相一致，藥物臨床試驗的療程應根據(jù)制劑的處方組成、功效、證候特點、疾病轉(zhuǎn)歸、藥物的臨床定位和研究目的確定，一般應該與擬上市后的用法用量相一致。作為中藥制劑，其臨床試驗的療程設(shè)計還應考慮中醫(yī)證候變化的因素。5.2治療缺血性中風的目的是改善神經(jīng)損害引起的相關(guān)功能缺失，但由于神經(jīng)功能的恢復、穩(wěn)定需要較長時間，為觀察藥物療效，了解藥物對神經(jīng)功能損害恢復的影響，一般觀察隨訪的時間較長，一般主要療效指標觀察的終點訪視時間應該為發(fā)病后3-6月

18、。次要療效指標觀察的主要終點訪視時間可以根據(jù)藥物特點和具體指標確定。特別應該注意的是如果主要療效指標的終點訪視時間點與藥物的療程不一致，需要制定切實可行的措施，保證其停藥后患者各種治療康復措施的組間一致和盲法的繼續(xù)執(zhí)行，以防止相關(guān)因素對療效評價的影響。 6、療效觀察指標與評價量表6.1療效評價指標：由于尚無單一的指標可以全面評價中風的疾病變化，因此，目前臨床上有多個觀察量表對中風后的不同方面進行評價，主要包括：反映疾病最終結(jié)局的病死率、復發(fā)率；反映活動水平程度的改良rankin量表（mrs）或與之結(jié)構(gòu)相似的格拉斯哥結(jié)局量表( glasgow outcome scale, gos )、日常生活活

19、動能力的巴氏指數(shù)（bathel-index，bi）；反映功能水平的神經(jīng)功能缺損量表，如美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（nihss）等；反映參與水平的卒中專門生存質(zhì)量量表(ss-qol)；反映病理水平的影像學變化等。6.2 藥物評價的主要終點指標應該根據(jù)藥物的臨床定位和研究目的確定，臨床確證性試驗一般應以發(fā)病后3-6月時患者的活動能力評價為主要終點指標；功能水平評價作為療效評價的重要補充。其他的評價指標如卒中專門生存質(zhì)量量表(ss-qol)、影像學變化等可以作為次要療效指標。反映疾病最終結(jié)局的病死率和復發(fā)率也應作為療效評價指標進行評價。6.3中醫(yī)證候療效的評價：證候的療效評價屬于中藥新藥臨床研究的難

20、點，考慮到目前多數(shù)中藥新藥的臨床定位是以疾病治療為主，臨床試驗也是病證結(jié)合模式下的研究，因此，一般中醫(yī)證候的療效可以作為次要指標，如果中醫(yī)證候作為主要療效指標，應該提供充分的科學依據(jù)。應該注意證候療效評價指標與證候分型指標不完全相同,證候療效評價指標應該以能夠反映證候特征的動態(tài)變化性指標（癥狀體征、舌象等）為主要評價依據(jù)。6.4由于單一評價指標和量表的局限性，一般需要上述幾個方面同時進行評價，各方面互為補充，互相印證。其中，采用國內(nèi)外公認的活動功能指標的評價作為主要療效指標，主要療效指標應該取得有統(tǒng)計學意義和臨床意義的改善，其它的評價指標的變化應進一步證實治療的效果，如反應功能水平的神經(jīng)功能缺

21、損的評價應與活動能力的改善取得一致性結(jié)果。 7、療效比較與效應分析7.1根據(jù)目前國內(nèi)外較為普遍的認識，在藥物治療結(jié)局評價中，一般多以改良rankin量表（mrs）、巴氏指數(shù)（bi）等為主要療效評價指標，但由于以上指標信息量有限，容易遺漏較多信息，因此，神經(jīng)功能缺損量表（如nihss等）也應同時作為重要的療效評價補充指標。對以上療效評價指標，可根據(jù)其反映的活動、功能改善水平確定一個界值，以此界值為分界，按患者治療后的記分角患者進行二分類，按二分類資料進行統(tǒng)計比較分析，根據(jù)藥物風險受益評估的原則，其界值的確定需要考慮到藥物的臨床定位、納入病情、藥物的作用特點（如劑型、給藥途徑、風險大小）等因素，如

22、中藥注射劑因為安全風險較大，也應有較高的受益。如，根據(jù)情況，有的藥物可采用以下標準進行有效性分析和評價：7.1.1修訂的rankin量表（mrs）：研究終點（發(fā)病3-6個月時）mrs為0-1為臨床完全恢復或基本完全恢復，臨床結(jié)局良好；mrs 1分為臨床結(jié)局不良，比較治療組和對照組臨床結(jié)局良好的比例；或mrs2分為相對獨立，mrs 2分以上為明顯殘疾或預后不良，比較治療組和對照組相對獨立的比例。7.1.2、巴氏指數(shù)（bi）：研究評價的終點（發(fā)病后3-6月時）bi評分為100-95分為臨床完全恢復或基本完全恢復，臨床結(jié)局良好；95分為臨床結(jié)局不良，比較治療組和對照組臨床結(jié)局良好的比例；75分為相對

23、獨立，75為明顯殘疾或預后不良；比較治療組和對照組相對獨立的比例。7.1.3神經(jīng)功能缺損量表：使用nihss量表以治療后減分值多少確定其有效性，如減分8分為有效，8為無效，或治療后nihss積分0-1分為臨床恢復良好；否則為臨床恢復不良，比較治療組和對照組有效和無效和死亡的比例或臨床恢復良好和臨床恢復不良的比例；但由于總積分變化以評分界值分為有效和無效或恢復是否良好的評價可能損失較多信息，因此，還需要同時進行反映藥物效應的nihss量表的其它方面的比較，特別是主要肢體活動功能改善的比較，可能比單獨的總積分改善的比較更能反映有臨床意義的藥物的效應。需要注意的是：無論是mrs在確定1還是2，或者b

24、i在確定95分還是75，還是nihss量表以減分值的確定，均需要提供相關(guān)依據(jù)，包括藥物的臨床定位、納入的疾病病情、藥物的劑型、給藥途徑、風險大小等因素，如中藥注射劑由于其安全風險較大，在有效性方面應高于口服類制劑的要求。需要注意的是：無論是mrs評分、還是bi評分界定或nihss量表及其分項評價減分值的確定，均應在制定臨床試驗方案時已經(jīng)確定好，而不是臨床試驗后再確定的。7.2其他的次要療效指標和相關(guān)量表，可以制定符合量表特點的療效評價標準，但也需要在臨床試驗前的臨床試驗方案和統(tǒng)計計劃書中預先確定。7.3中醫(yī)證候和癥狀療效評價：針對中醫(yī)證候療效評價可以在用藥結(jié)束時評價為主，中醫(yī)證候的療效評價使用

25、分級資料還是計量資料需要根據(jù)其標準確定。7.4除了對活動、功能、參與等水平的改善進行評價外，還需要對病死率和復發(fā)率進行單獨分析，對于一種新藥，無論對活動、功能、參與水平的改善程度如何，應確認藥物不會增加病死率和復發(fā)率。7.5 所有使用的評價量表使用者均應事先進行培訓和考核，并經(jīng)過一致性檢驗，保證量表評價的可信度。8、安全性研究與評價在臨床試驗中，需要認真設(shè)計和觀察新藥的安全性；并根據(jù)藥物受益風險的評估原則，對臨床試驗的安全性結(jié)果進行認真的評估和分析，考慮到中藥在中風治療中的地位和作用，用于中風的中藥一般應保證足夠安全。作為治療中風的藥物，除了中藥新藥臨床試驗中安全性觀察的一般要求外，應特別關(guān)注

26、下述情況：8.1、由于該類適應癥的中藥制劑多數(shù)對出凝血、血小板聚集系統(tǒng)有一定的影響，因此，臨床試驗中需要關(guān)注出凝血、血小板聚集系統(tǒng)相關(guān)指標的觀察；對臨床出血事件也應重點關(guān)注。8.2、中藥注射劑應該有專門的藥物安全性臨床試驗設(shè)計和研究，中藥注射劑應該有針對容易出現(xiàn)的過敏反應等情況的觀察，注意藥物配制、不同用藥劑量、不同給藥濃度、給藥速度、不同的溶媒等對安全性的影響研究，并特別注意中藥注射劑常見不良反應的觀察，必要時應進行皮膚敏感試驗。藥物安全性臨床試驗應該有足夠的病例數(shù)和足夠的用藥療程。8.3、如果藥物的臨床試驗療程較長或臨床可能長期使用，應該根據(jù)藥物的作用特點，進行較長療程使用中的安全性研究與

27、觀察，并在臨床試驗期間適當增加安全性檢查的次數(shù)。8.4、注意針對藥物組方中含有的相關(guān)安全性成分的藥物進行有針對性的安全性觀察；注意臨床前動物毒理試驗發(fā)現(xiàn)毒性反應或潛在的安全性問題的觀察。9、統(tǒng)計問題考慮如果要證明療效優(yōu)于對照組，itt分析應為主要統(tǒng)計分析方法，同時，應提供pp分析結(jié)果，應對兩種分析的結(jié)果進行比較。itt有效性分析應該包括未完成試驗但符合要求的結(jié)轉(zhuǎn)數(shù)據(jù)，并應詳細說明這些結(jié)轉(zhuǎn)數(shù)據(jù)的具體情況； 對于確證試驗，應按照研究方案中描述的計劃進行統(tǒng)計分析；分析計劃的任何調(diào)整必須記錄在案,并列出調(diào)整的科學依據(jù)，分析計劃的調(diào)整必須在數(shù)據(jù)庫鎖定之前進行。 統(tǒng)計分析計劃不合理調(diào)整主要有以下方面：改變

28、判定藥物有效/無效的主要療效指標；改變有效/無效判斷分值和比較方法； 在主要分析未能證明療效的情況下，不能僅僅根據(jù)次要終點分析（即使在研究方案中預定）結(jié)果證明療效。關(guān)于開始治療時間窗、疾病嚴重程度、年齡組等亞組探索性分析結(jié)果僅當主要療效指標達到設(shè)計要求的研究結(jié)果后才有參考意義,否則僅能作為后續(xù)進一步臨床試驗設(shè)計的參考依據(jù)。對主要療效評價指標，按確定的有效性判斷界值，將患者治療后的記分轉(zhuǎn)化成二分類資料，按二分類資料進行統(tǒng)計分析，計算組間率差、相對危險度(rr)或比值比(or)及其相應的95%可信區(qū)間以比較組間的有效性。將mrs、bi等主要療效指標的分值作為連續(xù)性資料進行t檢驗或進行秩和檢驗，雖然

29、在大樣本情況下有統(tǒng)計學的意義，但據(jù)此結(jié)果很難做出有臨床意義的判斷。三、出血性中風臨床試驗需要關(guān)注的問題出血性中風臨床試驗中需要特別關(guān)注的問題是疾病的診斷、分型、分類以及納入疾病的病情、疾病分期、藥物作用特點、合并基礎(chǔ)治療措施等因素。藥物治療一般應該限定在原發(fā)性腦內(nèi)出血的患者，同時，需要注意其出血部位、出血量等與藥物治療效應和疾病預后密切相關(guān)的因素的限定；與缺血性中風不同，由于手術(shù)治療在出血性中風治療中占有重要地位，因此，藥物治療主要是針對不需要手術(shù)的輕型患者。關(guān)于合并基礎(chǔ)治療問題，由于出血性中風與缺血性中風的基礎(chǔ)治療有所不同，并且不同的治療措施對藥物的有效性評價影響不同，因此，需要限定好治療前

30、以及治療期間合并治療措施，以減少對藥物有效性和安全性評價的影響。四、參考文獻（略）五、編著者課題組長：劉炳林 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心課題組專家：張允嶺：北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院黃 燕：廣州中醫(yī)藥大學廣東省中醫(yī)院高 穎：北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院賀茂林：北京世紀壇醫(yī)院石 進：空軍總醫(yī)院 參與專家董 強：上海復旦大學附屬華山醫(yī)院田金洲：北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院鄒憶懷：北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院 馬 斌：北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院 梁偉雄：廣州中醫(yī)藥大學廣東省中醫(yī)院 蔡業(yè)峰：廣州中醫(yī)藥大學廣東省中醫(yī)院 郭建文：廣州中醫(yī)藥大學廣東省中醫(yī)院 趙建軍：長春中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 姜亞軍：南京中醫(yī)藥大學江蘇

31、省中醫(yī)院 劉福友：成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 魏江磊：上海中醫(yī)藥大學曙光醫(yī)院 李 濤：中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院 劉 鳴：四川大學華西醫(yī)院 黃一寧：北京大學第一醫(yī)院 夏結(jié)來：第四軍醫(yī)大學 六、附錄附件一：中風中醫(yī)診斷與分類標準附件二：中風常用臨床評價量表1、修訂的rankin量表（mrs）2、格拉斯哥結(jié)局量表( glasgow outcome scale, gos )3、巴氏指數(shù)（bathel-index，bi）4、nihss評分量表5、卒中專門生存質(zhì)量量表(ss-qol)附件一：中風中醫(yī)診斷與分類標準中醫(yī)診斷標準：1、疾病診斷（1） 以突然昏仆、不醒人事、半身不遂、口舌歪斜、言語蹇澀或不語、偏身麻木

32、，或不經(jīng)昏仆而僅以半身不遂、口舌歪斜、言語不利為主癥；（2）急性起病，發(fā)展迅速，與自然界的“風”的特點相似；（3）癥狀和體征持續(xù)24小時以上；（4）多發(fā)于年齡在40歲以上者。mri或ct顯示有責任腦缺血病灶或腦出血以及腦脊液、眼底檢查有助于本病的診斷。2、病類診斷：中經(jīng)絡：符合中醫(yī)中風診斷標準，但無神智障礙者；中臟腑：符合中醫(yī)中風診斷標準，但有神智障礙者；3、疾病分期：臨床上根據(jù)病程長短分為急性期、恢復期和后遺癥期。急性期指發(fā)病后2周以內(nèi)，中臟腑可至1個月；恢復期指發(fā)病2周至半年以內(nèi)；后遺癥期指發(fā)病半年以上。附件二：中風病常用臨床評價量表1、 改良rankin 量表（modified rank

33、in scale，mrs）改良rankin量表是用來衡量患者腦卒中后的功能恢復的結(jié)果。量表共分六級，下面黑體字顯示了每一級別的正式定義。斜體字則給予了進一步指導，以期減少不同觀察者間可能產(chǎn)生的誤差，但對面談的架構(gòu)沒有要求。請注意僅考慮自腦卒中以后發(fā)生的癥狀。假如患者無須外界幫助，可在某些輔助裝置的幫助下行走，則被視為能夠獨立行走。如果兩個級別對患者似乎同樣適用，并且進一步提問亦不太可能做出絕對正確的選擇，則應選擇較為嚴重的一級。 0級：完全沒有癥狀 盡管可能會有輕微癥狀，但患者自腦卒中后，沒有察覺到任何新發(fā)生的功能受限和癥狀。 1級：盡管有癥狀，但末見明顯殘疾：能完成所有經(jīng)常從事的職責和活動。

34、 患者有由腦卒中引起的某些癥狀，無論是身體上或是認知上的(比如影響到講話、讀書、寫字；或身體運動；或感覺；或視覺；或吞咽；或情感)，但可繼續(xù)從事所有腦卒中以前從事的工作、社會和休閑活動。用于區(qū)分級別1和2(見下)的關(guān)鍵問題可以是，“是否有些事情你過去經(jīng)常做，但直到腦卒中以后你不能再做？”。頻率超過每月一次的活動被認為是經(jīng)?；顒印?級：輕度殘疾：不能完成所有以前的活動，但能處理個人事務不需要幫助。某些腦卒中以前可以完成的活動（如開車、跳舞、讀書或工作），腦卒中后患者不能再從事，但仍能夠每日照顧自己而不需他人協(xié)助?；颊吣軌虿恍鑴e人的幫助穿衣服、行走、吃飯、去衛(wèi)生間、準備簡單的食物、購物、本地出行等

35、?；颊呱顭o需監(jiān)督。設(shè)想這一級別的患者可在無人照顧的情況下單獨居家一周或更長的時間。3級：中度殘疾：需要一些協(xié)助，但行走不需要協(xié)助。 在這一級別，患者可以獨立的行走(可借助輔助行走的機械)能夠獨立穿衣、去衛(wèi)生間、吃飯等，但是更復雜的任務需要在別人協(xié)助下完成。例如，需要他人代替完成購物、做飯或打掃衛(wèi)生的工作，和一周不止一次看望患者以確保完成上述活動。需要協(xié)助的不僅是照顧身體，更多的是給予建議：比如，在這一級別的患者將需要監(jiān)督或鼓勵來處理財務。4級：重度殘疾：離開他人協(xié)助不能行走，以及不能照顧自己的身體需要。患者需要其他人幫助訂理日常生活，無論是行走、穿衣、去衛(wèi)生間或吃飯。患者需要每天照看至少一次

36、、通常是二次或更多次，或必須和看護者住得很近。為區(qū)分級別4和5(見下)，考慮患者是否能夠在一天當中，常規(guī)單獨生活適當?shù)臅r間。5級：嚴重殘疾：臥床不起、大小便失禁、須持續(xù)護理和照顧。雖然不需受過培訓的護士，但需要有人整個白天和夜間數(shù)次照看。優(yōu)點/缺點優(yōu)點包括容易應用，修訂的rankin量表可有神經(jīng)科醫(yī)生或其他衛(wèi)生護理人員進行檢查完成。缺點主要是每個分級間的界限模糊不清。完全無癥狀0盡管有癥狀但并不是很嚴重，無顯著殘疾；能完成一般事情或行為1輕度殘疾失去部分能力，不能全部完成上述行為，但無他人幫助能照顧好自己2中度殘疾失去了大部分能力，很多事情需要別人的幫助才能完成，但不需要幫助可以自己行走3中重

37、度殘疾無別人的幫助，不能步行，也不能照顧自己4嚴重殘疾臥床不起，二便失禁，時時離不開別人的照顧和關(guān)注52、glasgow結(jié)局量表glasgow預后量表是5分全面預后量表，最初設(shè)計作為glasgow昏迷量表的補充。量表已經(jīng)普遍用于頭外傷和非創(chuàng)傷性昏迷的研究。它已經(jīng)廣泛用于許多臨床卒中治療試驗。概述glasgow預后量表有5個分數(shù)，1=死亡，5=恢復好。雖然量表管理簡單僅有五個分數(shù)但是有時混亂，因為在各個水平之間沒有明確的分界。管理任何受過訓練的衛(wèi)生護理工作者均可以進行g(shù)lasgow預后量表檢查，數(shù)秒鐘即可完成。效度在數(shù)個頭外傷的研究中，glasgow預后量表有很高的可靠性，但是在卒中人群的可靠性

38、評估還沒有大量出版。有趣的是，檢查神經(jīng)功能缺失卒中量表是否有很好的結(jié)構(gòu)效度時，實際上它已經(jīng)作為金標準。優(yōu)點/缺點優(yōu)點包括容易應用，非卒中神經(jīng)科醫(yī)生有能力完成量表。缺點包括相對缺乏有證據(jù)的結(jié)構(gòu)效度，數(shù)個級別間的界限很模糊。摘要glasgow預后量表普遍用于臨床卒中試驗。它容易管理，并很好地提供患者功能預后概況。glasgow預后量表 分數(shù)圈上適當?shù)姆謹?shù)1死亡2持續(xù)植物狀態(tài)：患者無明顯的皮層功能3嚴重殘疾（清醒但殘廢）：由于精神或身體殘疾或兩者都有，患者依靠其他人的日常支持4中度殘疾（殘廢但可獨立）：患者日常生活獨立。殘疾包括各種程度的言語困難、偏癱、或共濟失調(diào)，也包括智力和記憶力缺失和性格改變5

39、恢復良好：即使有輕微的神經(jīng)功能或心理缺失，但重新恢復正常活動3、日常生活能力量表巴氏指數(shù)（bathel-index，bi）barthel指數(shù)普遍用于檢查功能預后，不僅用于卒中而且用于多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病。概述 barthel 指數(shù)從1955 年開始就在美國maryland 州的部分醫(yī)院中使用，主要針對一些慢性患者的adl 能力進行評定,1965 年，美國學者mahoney 和barthel 正式發(fā)表。因其評定簡單、可信度及靈敏度高，而且可用于預測治療效果、住院時間和預后，在康復醫(yī)學中被廣泛使用。bi指數(shù)包括10個項目，檢查進食、洗浴、修飾行為、著裝、大便功能、小便功能、上衛(wèi)生間、椅子轉(zhuǎn)換、行走和上

40、樓。正常是100分。改良barthel 指數(shù)評定量表（modified barthel index, mbi）是由shah等于1989 年在bi的基礎(chǔ)上改良而來，但有多個版本，其中，由shah, vanclay和cooper（1989）等改良的mbi和bi一樣,具有良好的信度和效度,并且比bi分級計分標準更細，客觀性和準確性更強，臨床也可作為主要功能評價量表使用。管理任何衛(wèi)生護理人員均可進行barthel指數(shù)檢查。大約需要5分鐘。效度人們已經(jīng)深入研究了barthel指數(shù)，有很高的結(jié)構(gòu)效度。除了獨立生活的機會，量表也顯示住院時間長度。從電話問診獲得的barthel指數(shù)分數(shù)，與從直接檢查獲得的分數(shù)

41、有很高的相關(guān)性。也顯示評定者間有很高的可靠性。優(yōu)點/缺點優(yōu)點包括容易應用，檢查和評價時間短。缺點包括僅能檢查以運動為主的非?；镜墓δ堋；颊哂忻黠@的認知功能損害和部分殘疾，但barthel指數(shù)仍可以是100分，本量表存在天花板效應?？偨Y(jié)barthel指數(shù)是廣泛應用的adl量表，有很高的可靠性和結(jié)構(gòu)效度。在許多臨床治療試驗中普遍用作主要終點。barthel指數(shù) 1.吃飯10=獨立。能應用任何必要的工具。在合理時間進食。5=需要部分幫助（例如夾菜、盛飯、攪拌、切割食物等）0=完全依賴他人。2.洗浴5=無幫助下可以進行。0=需要他人幫助。3.梳洗5=自主洗臉、梳頭、刷牙、剃須（如果是電動剃須刀可以用

42、插座）。0=需要他人幫助。4.穿衣10=獨立。系鞋帶、扣扣件、應用支具。5=部分需要幫助但至少有一半的任務在合理時間做。0=需要他人幫助。5.大便10=無意外。如果需要可以應用灌腸或栓劑。5=偶爾有意外，或需要幫助灌腸或栓劑。0=經(jīng)常失禁或昏迷。6.小便10=無意外，如果應用器具可以自己護理收拾。5=偶爾意外或需要幫助應用器具。0=經(jīng)常失禁或昏迷。7.如廁10=獨立到衛(wèi)生間或應用便盆、完成脫穿衣服或衛(wèi)生清潔。5=需要幫助平衡、完成脫穿衣服或衛(wèi)生清潔。0=依賴他人。8.椅子/床轉(zhuǎn)換15=獨立，包括鎖輪椅和升腳踏板。10=最小幫助或監(jiān)管。5=能坐，但需要最大的幫助轉(zhuǎn)換。0=完全不能。9.行走15=

43、獨立行走50米。也許應用輔助裝置，除了滾動的行走器械。10=幫助可行走50米。5=如果不能行走，獨立用輪椅行走50米。0=完全不能，用輪椅也不能獨立行走。10.上樓10=獨立。也許應用輔助裝置。5=需要部分幫助（如攙扶等）或監(jiān)管。0=在幫助（攙扶等）下也不能完成。bi測量的是患者的十項基本日?；顒?，例如進食，轉(zhuǎn)移，獨立使用廁所，洗澡，行走或穿衣。根據(jù)任務的難易程度將每個項目分為0、5、10、15分四個等級，以此對患者進行評定。如果患者不能完成活動，每個項目的分值將由實際所需要的幫助時間與數(shù)量決定。如果患者需要幫助，即使只是很少的幫助或監(jiān)督，就不能得滿分。當患者不能達到所規(guī)定的標準時，記為0分。

44、患者若得最高分(100分)，應達到能控制便意，自己進食，起床或離開椅子，獨立洗澡，行走至少50米，以及能上下樓梯。然而，這僅僅代表他能獨處，并不意味著他能夠獨立生活(他可能不能做飯或打掃房間)。評定指導這項指標應用來記錄患者做了什么，而不是患者能做什么。其主要目的是判定在沒有任何幫助(無論口頭上或行動上，無論多小或什么原因)的情況下，患者的獨立程度。 在所測試的各項中，患者需要監(jiān)督時即為不獨立。患者表現(xiàn)應來源于最可靠的證據(jù)。通常來源于患者的朋友、親戚以及護士，但直接觀察與共識也很重要。通常而言，患者在之前2448小時內(nèi)的表現(xiàn)很重要，但偶爾也與較長時間有關(guān)(例如，上周的大便)。意識不清的患者應記

45、0分，即使未出現(xiàn)二便失禁。中級意味著患者做出的努力超過50%。如果能自行控制尿意，中等分數(shù)意味僅偶爾出現(xiàn)小便失禁(少于等于1次24小時)。允許使用輔助獨立的用具(如拐杖)。使用指南1吃飯：獨立進食是指患者能夠在正常的時間內(nèi)獨立進食準備好的食物，食物包括任何正常飲食（不僅是軟飯），食物可有其它人做好或端來；夾菜，盛飯、攪拌、切割食物等均可自主完成，計10分；如果夾菜，盛飯、攪拌、切割食物等之中的少部分需幫助才能完成，計5分，否則計0分。2洗澡：無需指導、監(jiān)督和幫助能自行進出浴室，自己擦洗，淋浴不需要幫助或監(jiān)督，獨立完成，計5分，否則計0分。3梳洗：指24-48小時內(nèi)情況，獨立完成洗臉、梳頭、刷牙

46、、剃須等個人衛(wèi)生，有看護者提供工具如擠好牙膏、準備好水等，也可計5分，否則計0分。4穿衣：指能如病前一樣自行穿脫各種衣服、鞋襪等，包括個人能系扣、開并拉鏈、穿鞋等，計10分；需要別人幫助系扣、鞋帶、開并拉鏈等復雜功能，但能獨立披上外衣、穿鞋等簡單功能計5分，否則計0分。5大便控制：指一周的情況；能完全控制，計10分；偶爾（每周少于等于1次）失禁，計5分；每周大于1次的失禁或昏迷計為0分。6、小便控制：指24-48小時的情況；能完全控制，計10分；偶爾（每24小時內(nèi)少于等于1次，每周多于1次尿失禁）失禁，計5分；小便經(jīng)常（每24小時大于1次者）失禁，應計0分。導尿患者劃分尿失禁。7、上廁所：能自

47、行出入廁所或便桶處，無需他人脫穿衣或處理衛(wèi)生，計10分；以上活動部分功能如需要幫助則計5分；主要功能如脫穿衣和處理衛(wèi)生均需要幫助則計0分。8、坐椅/床轉(zhuǎn)運：患者能獨立安全從床上到椅子上移動并返回，計15分；為保證安全需1人攙扶或語言指導，計10分；需2人或1個強壯且動作熟練的人幫助的人幫助，計5分；不能坐起，或需2人以上幫助，計0分。9平地行走（步行）：指在家中或病房、院內(nèi)可以借助輔助工具（包括拐杖等，但不包括滾動的行走工具如輪椅等）活動，在不需監(jiān)督和看護的情況下，能獨立行走50米，屬獨立完成，計15分；需要1個未經(jīng)訓練的人幫助（體力或語言指導），包括監(jiān)督和看護下，能行走50米，計10分；能在

48、輪椅上獨立活動，獨立用輪椅行走50米計5分，不能完成則計0分。 10上下樓梯：能獨立上下樓梯，包括借助輔助器（如拐杖等）才能上下樓梯，仍視為能獨立完成，計10分；在他人部分幫助（如攙扶等）或監(jiān)管下可以完成上下樓梯，計5分，否則計0分。4、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（nih stroke scale，nihss）cincinnati大學卒中中心的研究者通過定量卒中患者的神經(jīng)功能狀態(tài)，制定了nihss。這個量表普遍用于各種卒中治療試驗。概述根據(jù)cincinnati大學卒中中心設(shè)計的原始量表，制定nihss來定量卒中患者神經(jīng)功能缺失狀態(tài)，1944年修訂為同時檢查患側(cè)和健側(cè)。主要用于確定藥物效果，比較

49、急性卒中患者基線的原始評估和隨訪3個月的評估，這由同一個檢查者進行評估。nihss是24分量表（11項）。患者得分情況取決于不同方面的功能缺失。評分根據(jù)起始急性期的表現(xiàn)，而不是評估者認為他們應該能做什么?？偟膩碚f，如果患者不能執(zhí)行一個任務，也可能給最差的分數(shù)。患者嚴重失語而完全緘默也可以2分，嚴重構(gòu)音障礙導致的根本不能講話也可以給2分。大體上，高于15分的患者是個大卒中，415分是個中度卒中，小于4分的是小卒中。小于4分經(jīng)常用于卒中研究排除最小缺失的患者。在數(shù)個研究中，增加了肢體遠端運動功能的評估。效度神經(jīng)科醫(yī)生、急診室醫(yī)生、家庭衛(wèi)生員和研究卒中的護士作為nihss評定者、他們之間有很高的可靠

50、性。通過預測腦ct上卒中病灶的大小也顯示很高的標準效度。管理在床旁神經(jīng)系統(tǒng)檢查時進行nihss評估。雖然有神經(jīng)科檢查經(jīng)驗的人都可進行檢查，但現(xiàn)在推薦只有通過資格認證的人才能進行檢查。雖然許多卒中研究需要委員會認證的神經(jīng)科醫(yī)生執(zhí)行檢查，但是假如通過認證測驗，實際上由神經(jīng)科醫(yī)生、急診室醫(yī)生、神經(jīng)科護士執(zhí)行檢查。這個認證過程改善了評定者內(nèi)的可靠性。特殊考慮nihss主要優(yōu)點是有訓練錄像帶和認證測驗。錄像帶包括六個患者，神經(jīng)科醫(yī)生指出每例患者適當?shù)姆謹?shù)。看完這些訓練錄像帶，需要觀看六個新病例并適當評分。分數(shù)單送到認證中心，檢查是否通過測驗。這個認證測驗極大地提高了量表的可靠性。優(yōu)點/缺點大量研究已經(jīng)驗

51、證。nihss的優(yōu)點是可以快速檢查急性卒中。訓練錄像帶和認證測驗增加了評定者間的可靠性。本量表容易學習。在訓練錄像帶的幫助下，訓練一個下午就可以完全勝任檢查。nihss的缺點是對后循環(huán)卒中不是很好。量表對語言功能進行加權(quán)，例如，主要以腦干損害的患者盡管明顯功能缺失，但評分也不是很嚴重。摘要nihss是最常用于急性卒中患者臨床評分的量表。在卒中患者已經(jīng)很好地驗證了這個量表，提供訓練錄像帶是額外的優(yōu)點。它容易應用，它是最普遍的推薦評估美國急性卒中患者的量表。使用說明：必須具備nihss使用證書的研究者才能進行評價。應該按量表中項目的順序檢查，每個項目檢查完要記錄結(jié)果，不要返回前面改變得分。遵循每一

52、項檢查的指導。得分要反映患者做了什么，而不是臨床醫(yī)生認為患者能做什么。醫(yī)生要一邊檢查一邊記錄，快速評定。不能輔導患者如何做，也就是說明不能讓患者重復你的要求，從而表現(xiàn)一次比一次好，影響分數(shù)的準性。 除了“語言功能”亞項目外，所有檢查項目都應記錄該患者的第一個反應，即使后面的反應可能更好，也不能使用；項目七“共濟失調(diào)項”中，“一個肢體”是指一個上肢或下肢，即每位患者有四個肢體，而不是兩側(cè)肢體，如一位患者存在右側(cè)肢體共濟失調(diào)時，該患者應為兩個肢體存在共濟失調(diào)，記為2分，而不是1分，這在國內(nèi)的臨床試驗中經(jīng)常誤解。 項目11“忽視癥檢查”一項，國內(nèi)臨床醫(yī)生容易忽略，忽視項的檢查主要為空間視覺忽視和觸覺忽視，視覺忽視項可在檢查“視野項”時一并檢查，如果患者有嚴重的視野缺損妨礙兩側(cè)的視覺信號刺激時，繼續(xù)檢查皮膚觸覺忽視情況，如若正常，則記為正常。如果患者失語但能關(guān)注兩側(cè)也是正常的。 對于無法評價的項目，請記錄評分設(shè)定為定義好的數(shù)值，如國際通常設(shè)定為“un”或“9”，但在計算機統(tǒng)計學處理時也應將其“un”或“9”設(shè)定為缺省值處理。按表評分，記錄結(jié)果。不要更改記分，記分所反映的是患者實際情況，而不是醫(yī)生認為患者應該是什么情況?？焖贆z查同時記錄結(jié)果。除非