免疫增殖性疾病及其免疫檢測

1、免疫增殖性疾?。庖咴鲋承约膊。╥mmunoproliferative immunoproliferative diseasedisease）是指由于淋巴細胞異常增殖所引起是指由于淋巴細胞異常增殖所引起 的疾病，多屬于血液疾病范疇的疾病，多屬于血液疾病范疇 。 按細胞表面標志分類的免疫增殖病 T細胞 急性淋巴細胞白血病 淋巴母細胞瘤 慢性淋巴細胞白血病 B細胞 原發(fā)性巨球蛋白血癥 多發(fā)性骨髓瘤 傳染性單核細胞白血病 裸細胞 急性淋巴細胞白血病 組織單 急性單核細胞白血病 核細胞 惡性組織細胞增多病 其他 何杰金病 漿細胞功能異常導致免疫球蛋白異常增殖性漿細胞功能異常導致免疫球蛋白異常增殖性 疾

2、病分為良性增殖病和惡性增殖病兩大類疾病分為良性增殖病和惡性增殖病兩大類 疾病。疾病。 第一節(jié)第一節(jié) 免疫球蛋白異常增生性免疫球蛋白異常增生性 疾病的概念及分類疾病的概念及分類 免疫球蛋白異常增殖性疾病免疫球蛋白異常增殖性疾病是指由于漿細胞是指由于漿細胞 的異常增殖而導致的免疫球蛋白的異常增加、的異常增殖而導致的免疫球蛋白的異常增加、 引起機體病理損傷的一組疾病。單克隆免疫引起機體病理損傷的一組疾病。單克隆免疫 球蛋白增殖多呈惡性發(fā)展趨勢，故免疫球蛋球蛋白增殖多呈惡性發(fā)展趨勢，故免疫球蛋 白異常增殖性疾病多專指單克隆免疫球蛋白白異常增殖性疾病多專指單克隆免疫球蛋白 異常增殖的疾病。異常增殖的疾病

3、。 單克隆免疫球蛋白增殖病的分類單克隆免疫球蛋白增殖病的分類 漿細胞異常增殖漿細胞異常增殖 正常體液免疫抑制正常體液免疫抑制 異常免疫球蛋白增殖所造成的病理損傷異常免疫球蛋白增殖所造成的病理損傷 溶骨性病變溶骨性病變 第二節(jié)第二節(jié) 免疫球蛋白異常增生性免疫球蛋白異常增生性 疾病的免疫損傷機制疾病的免疫損傷機制 通常是指單克隆漿細胞異常增殖并伴有單克通常是指單克隆漿細胞異常增殖并伴有單克 隆免疫球蛋白或其多肽鏈亞單位合成異常。隆免疫球蛋白或其多肽鏈亞單位合成異常。 一、漿細胞異常增殖一、漿細胞異常增殖 HLAHLA抗原抗原 染色體脆弱位點染色體脆弱位點 癌基因的過度表達癌基因的過度表達 物理因素

4、物理因素 化學因素化學因素 生物因素等生物因素等 二、正常體液免疫抑制 IL-4：啟動休止期的B細胞進入DNA合成 期。 IL-5：促進B細胞繼續(xù)增殖。 IL-6：促進B細胞分化成漿細胞。 正常條件下IL-6可以反饋抑制IL-4控制B 細胞的增殖分化。 病病 理理 生生 理理臨臨 床床 表表 現(xiàn)現(xiàn) 輕鏈的沉積輕鏈的沉積淀粉樣變性淀粉樣變性 巨舌；唾液腺腫大；吸收不良；充血性心巨舌；唾液腺腫大；吸收不良；充血性心 力衰竭；腎功能衰竭；神經(jīng)功能紊亂力衰竭；腎功能衰竭；神經(jīng)功能紊亂 輕鏈蛋白尿；高鈣血癥與高尿輕鏈蛋白尿；高鈣血癥與高尿 酸血癥；淀粉樣變性；漿細胞酸血癥；淀粉樣變性；漿細胞 浸潤浸潤腎

5、性尿毒癥腎性尿毒癥 氮質血癥；成人范可尼氏綜合征（糖尿，氮質血癥；成人范可尼氏綜合征（糖尿， 氨基酸尿，腎小管性酸中毒）氨基酸尿，腎小管性酸中毒） 單克隆蛋白高濃度單克隆蛋白高濃度 粘稠度過高粘稠度過高 視力障礙，腦血管意外視力障礙，腦血管意外 纖維蛋白聚合的障礙；纖維蛋白聚合的障礙；M M蛋白包蛋白包 裹血小板裹血小板血液凝固障礙血液凝固障礙 紫瘢、鼻衄，其他出血現(xiàn)象紫瘢、鼻衄，其他出血現(xiàn)象 正常球蛋白減少；正常球蛋白減少； 遲發(fā)過敏反應降低遲發(fā)過敏反應降低感染感染 肺炎球菌與葡萄球菌導致的肺炎；流感桿肺炎球菌與葡萄球菌導致的肺炎；流感桿 菌菌血癥；革蘭氏陰性膿毒癥；帶狀皰疹菌菌血癥；革蘭氏

6、陰性膿毒癥；帶狀皰疹 三、異常免疫球蛋白增殖所造成的病理損傷三、異常免疫球蛋白增殖所造成的病理損傷 三、溶骨性病變三、溶骨性病變 漿細胞瘤大多伴有溶骨性破壞漿細胞瘤大多伴有溶骨性破壞 是骨質形成細胞調節(jié)功能紊亂的結果是骨質形成細胞調節(jié)功能紊亂的結果 高水平高水平IL-6IL-6是使破骨細胞數(shù)量增多的重要因子是使破骨細胞數(shù)量增多的重要因子 與漿細胞的惡性增殖有非常密切的關系與漿細胞的惡性增殖有非常密切的關系 是骨髓瘤患者疾病惡化的重要原因之一是骨髓瘤患者疾病惡化的重要原因之一 單克隆免疫球蛋白增殖病單克隆免疫球蛋白增殖病（monoclonal gammopathy）是指患者體內存在異常增多的是指

7、患者體內存在異常增多的 單克隆免疫球蛋白的一類疾病。單克隆免疫球蛋白的一類疾病。 由于是單克隆細胞增殖，所以其產(chǎn)生的免疫由于是單克隆細胞增殖，所以其產(chǎn)生的免疫 球蛋白理化性質十分均一，但無與抗體結合球蛋白理化性質十分均一，但無與抗體結合 的活性，也無其它的免疫活性，所以又稱這的活性，也無其它的免疫活性，所以又稱這 類免疫球蛋白為類免疫球蛋白為M蛋白（蛋白（monoclonal protein） 第三節(jié)第三節(jié) 常見免疫球蛋白增殖病常見免疫球蛋白增殖病 多發(fā)性骨髓瘤（多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma）是漿細胞異常增生）是漿細胞異常增生 的惡性腫瘤，也稱漿細胞瘤（的惡性腫瘤，也稱漿細胞

8、瘤（plasnocytoma），），因其因其 引起骨破壞而得名?；颊叱０橛胸氀?、腎功損害和免引起骨破壞而得名。患者常伴有貧血、腎功損害和免 疫功能障礙。近年發(fā)病有增高趨勢，男性多發(fā)，男女疫功能障礙。近年發(fā)病有增高趨勢，男性多發(fā)，男女 比約為比約為2:12:1，平均發(fā)病年齡是，平均發(fā)病年齡是46.546.5歲。歲。 一、多發(fā)性骨髓瘤一、多發(fā)性骨髓瘤 多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma） 臨床表現(xiàn)： 骨痛 貧血 感染 高粘血癥表現(xiàn) 腎功能損害 特點： 血清中有大量單克隆M蛋白或尿中有大量 本周蛋白檢出。 免疫球蛋白含量明顯降低。 骨髓發(fā)現(xiàn)大量漿細胞或組織活檢證實有 漿細胞瘤； 原發(fā)性的

9、溶骨性損害或廣泛骨質疏松。 多發(fā)性骨多發(fā)性骨 髓瘤患者髓瘤患者 骨破壞所骨破壞所 致頭顱腫致頭顱腫 物及眼球物及眼球 突出突出 類類 型型發(fā)生率發(fā)生率 （% %） 本周蛋白尿陽本周蛋白尿陽 性（性（% %） 臨床特點臨床特點 IgGIgG5050606050 50 7070典型癥狀典型癥狀 IgAIgA 20 20 252550 50 7070 高粘綜合征較多見高粘綜合征較多見 IgDIgD 1 1 2 2 9090骨髓外病變多見，溶骨骨髓外病變多見，溶骨 病變多見，病變多見，44%44%淀粉樣變淀粉樣變 IgEIgE0.010.01少見少見 非 分 泌非 分 泌 型型 1 1 5 5無無溶骨

10、病變較少，神經(jīng)系溶骨病變較少，神經(jīng)系 統(tǒng)損害較多見統(tǒng)損害較多見 不同類型的多發(fā)性骨髓瘤特點不同類型的多發(fā)性骨髓瘤特點 巨球蛋白血癥（巨球蛋白血癥（macroglobulinemia）是以是以 分泌分泌IgMIgM的漿細胞惡性增殖為病理基礎的疾的漿細胞惡性增殖為病理基礎的疾 病。好發(fā)于老年男性。病。好發(fā)于老年男性。 二、巨球蛋白血癥二、巨球蛋白血癥 主要表現(xiàn)骨髓外浸潤，以淋巴結、肝和脾腫大主要表現(xiàn)骨髓外浸潤，以淋巴結、肝和脾腫大 等為主要體征并伴有血粘滯過高綜合征等為主要體征并伴有血粘滯過高綜合征 實驗檢查：實驗檢查： 血清分離不出或呈膠凍狀，電泳時血清有時血清分離不出或呈膠凍狀，電泳時血清有時

11、 難以泳動，集中于原點是該病的電泳特征。難以泳動，集中于原點是該病的電泳特征。 將血清做適當稀釋后可檢出高水平的將血清做適當稀釋后可檢出高水平的IgMIgM型型M M 蛋白，結合臨床癥狀可以診斷本病。蛋白，結合臨床癥狀可以診斷本病。 三、重鏈病三、重鏈病 重鏈?。ㄖ劓湶。℉eavy chain diseases）是突變的是突變的 漿細胞不能產(chǎn)生輕鏈或所產(chǎn)生的重鏈異常不漿細胞不能產(chǎn)生輕鏈或所產(chǎn)生的重鏈異常不 能與輕鏈裝配是導致血清重鏈過剩的原因，能與輕鏈裝配是導致血清重鏈過剩的原因， 致使血清中和尿中出現(xiàn)大量游離的無免疫功致使血清中和尿中出現(xiàn)大量游離的無免疫功 能的免疫球蛋白重鏈所導致的疾病。能

12、的免疫球蛋白重鏈所導致的疾病。 特特 點點 HCDHCD HCDHCD HCDHCD 好發(fā)年齡好發(fā)年齡平均平均5050歲歲 10103030歲歲 成年（中老年）成年（中老年） 臨床特點臨床特點 淋巴結腫大、肝淋巴結腫大、肝 脾腫大、懸雍垂紅脾腫大、懸雍垂紅 腫、細菌感染、貧腫、細菌感染、貧 血等血等 吸收不良征候群、吸收不良征候群、 散在性腹部淋巴結腫散在性腹部淋巴結腫 大（腸型）；呼吸道大（腸型）；呼吸道 炎癥肺部病變等（肺炎癥肺部病變等（肺 型）型） 內臟淋巴結腫大等內臟淋巴結腫大等 組織特征組織特征易變，多形態(tài)淋易變，多形態(tài)淋 巴樣細胞在淋巴結巴樣細胞在淋巴結 和骨髓中浸潤和骨髓中浸潤

13、小腸和腸系膜淋小腸和腸系膜淋 巴結有淋巴樣細胞巴結有淋巴樣細胞 浸潤浸潤 骨髓漿細胞有空泡，骨髓漿細胞有空泡， 常以淋巴樣細胞出現(xiàn)常以淋巴樣細胞出現(xiàn) 醋酸纖維膜電醋酸纖維膜電 泳泳 不均一的小不均一的小M M峰峰 M M帶可有，多數(shù)不明帶可有，多數(shù)不明 顯；顯； 區(qū)蛋白帶明區(qū)蛋白帶明 顯增寬顯增寬 正?；虻捅N球蛋白正常或低丙種球蛋白 血癥血癥 血清免疫電泳血清免疫電泳自由自由 鏈鏈 80% 80%有自由有自由 鏈鏈自由自由 鏈鏈 本周蛋白本周蛋白無無無無多數(shù)有，屬多數(shù)有，屬 鏈鏈 骨質破壞骨質破壞罕見罕見無無約約1/31/3有有 預后預后不良，死于細菌感不良，死于細菌感 染染 良好良好 慢性

14、淋巴細胞型較好慢性淋巴細胞型較好 不同種類重鏈病的特征不同種類重鏈病的特征 四、輕鏈病四、輕鏈病 輕鏈?。ㄝp鏈?。↙ight chain diseases）是變異的漿細胞產(chǎn)是變異的漿細胞產(chǎn) 生大量的異常輕鏈，過多的輕鏈在腎臟和其它內臟組生大量的異常輕鏈，過多的輕鏈在腎臟和其它內臟組 織的沉積，導致腎損害和淀粉樣變性，輕鏈蛋白沉積織的沉積，導致腎損害和淀粉樣變性，輕鏈蛋白沉積 于組織器官是淀粉樣變性發(fā)生的主要原因。本病發(fā)病于組織器官是淀粉樣變性發(fā)生的主要原因。本病發(fā)病 年齡較輕，患者常以發(fā)熱、貧血、嚴重的腎功能損害年齡較輕，患者常以發(fā)熱、貧血、嚴重的腎功能損害 為主要癥狀，多數(shù)患者溶骨性損害嚴重

15、。為主要癥狀，多數(shù)患者溶骨性損害嚴重。 典型的免疫學檢測結果：典型的免疫學檢測結果： 血清及尿中往往可同時檢測出免疫球蛋白輕鏈血清及尿中往往可同時檢測出免疫球蛋白輕鏈 血清中免疫球蛋白水平僅輕度降低或處于正常血清中免疫球蛋白水平僅輕度降低或處于正常 低限，但免疫球蛋白低限，但免疫球蛋白 / / 型比值明顯異常型比值明顯異常 根據(jù)輕鏈蛋白類型可將本病進一步區(qū)分為根據(jù)輕鏈蛋白類型可將本病進一步區(qū)分為 型和型和 型，型， 型腎毒性較強。型腎毒性較強。 疾病疾病多發(fā)性骨髓瘤多發(fā)性骨髓瘤巨球蛋白血癥巨球蛋白血癥重鏈病重鏈病輕鏈病輕鏈病 性別性別男男60%60%男男80%80%男男100%100%男男50

16、%50% 視力障礙視力障礙 淋巴結腫大淋巴結腫大少見少見多見多見多見多見多見多見 肝脾腫大肝脾腫大少見少見多見多見多見多見少見少見 溶骨性改變溶骨性改變多見多見少見少見不見不見少見少見 腎功能損害腎功能損害 M M蛋白種類蛋白種類IgG,A,DIgG,A,D或或E EIgMIgM重鏈重鏈( ( , , 或或 ) )輕鏈（輕鏈（ , , ） 診斷后平均診斷后平均 生存期生存期 2 2年年4 4年年122年年 型：型：11年年 四種漿細胞疾病的比較四種漿細胞疾病的比較 五、良性單克隆丙種球蛋白血癥五、良性單克隆丙種球蛋白血癥 良性單克隆丙種球蛋白?。夹詥慰寺”N球蛋白病（benign monoc

17、lonal gammopathy）是指血清中出現(xiàn)高水平免疫球蛋是指血清中出現(xiàn)高水平免疫球蛋 白，但并無漿細胞惡性增殖的疾病。一般無臨床白，但并無漿細胞惡性增殖的疾病。一般無臨床 癥狀，往往因其它疾病就診時發(fā)現(xiàn)血中有癥狀，往往因其它疾病就診時發(fā)現(xiàn)血中有M M蛋白，蛋白， 但其并不呈進行性增加，在少部分正常老年人群但其并不呈進行性增加，在少部分正常老年人群 中也可出現(xiàn)上述情況。中也可出現(xiàn)上述情況。 三、惡性與良性單克隆丙種球蛋白三、惡性與良性單克隆丙種球蛋白 病的鑒別診斷病的鑒別診斷 惡性與良性單克隆丙種球蛋白病的鑒別診斷惡性與良性單克隆丙種球蛋白病的鑒別診斷 第四節(jié)第四節(jié) 免疫球蛋白異常增生免疫

18、球蛋白異常增生 常用的免疫檢測常用的免疫檢測 對免疫球蛋白異常增殖病的檢對免疫球蛋白異常增殖病的檢 測，其目的是早期發(fā)現(xiàn)疾病、監(jiān)控測，其目的是早期發(fā)現(xiàn)疾病、監(jiān)控 病情和判斷預后病情和判斷預后 血清區(qū)帶電泳血清區(qū)帶電泳 免疫電泳免疫電泳 免疫固定電泳免疫固定電泳 血清免疫球蛋白定量血清免疫球蛋白定量 常用的免疫學方法常用的免疫學方法 血清區(qū)帶電泳是測定血清區(qū)帶電泳是測定M M蛋白的一種定性實驗，蛋白的一種定性實驗， 常采用醋酸纖維素膜和瓊脂糖電泳兩種方常采用醋酸纖維素膜和瓊脂糖電泳兩種方 法。法。 M M蛋白在電泳時出現(xiàn)于蛋白在電泳時出現(xiàn)于 區(qū)代中，不同類區(qū)代中，不同類 型的型的M M蛋白的電泳

19、后所處位置略有不同蛋白的電泳后所處位置略有不同 一、血清區(qū)帶電泳一、血清區(qū)帶電泳 圖圖1 14 4號為多發(fā)性骨髓瘤病人的血清蛋白電泳圖譜號為多發(fā)性骨髓瘤病人的血清蛋白電泳圖譜 13 13 1 12 23 34 45 56 67 78 89 9101011111212 二、免疫電泳二、免疫電泳 免疫電泳是將瓊脂糖電泳和免疫雙向擴免疫電泳是將瓊脂糖電泳和免疫雙向擴 散相結合的一項技術散相結合的一項技術 血清標本先行區(qū)帶電泳分成區(qū)帶，繼而用血清標本先行區(qū)帶電泳分成區(qū)帶，繼而用 特定的抗血清進行免疫擴散，陽性樣本的特定的抗血清進行免疫擴散，陽性樣本的 M M蛋白將在適當?shù)牟课恍纬僧惓３恋砘。鞍讓⒃谶m

20、當?shù)牟课恍纬僧惓３恋砘。?根據(jù)抗血清的種類、電泳位置及沉淀弧的根據(jù)抗血清的種類、電泳位置及沉淀弧的 形狀可以對形狀可以對M M蛋白作出判定。蛋白作出判定。 三、免疫固定電泳三、免疫固定電泳 免疫固定電泳是血清區(qū)帶電泳與免疫沉淀免疫固定電泳是血清區(qū)帶電泳與免疫沉淀 反應相結合的定性實驗。反應相結合的定性實驗。 與免疫電泳比較免疫固定電泳具有更高的靈敏與免疫電泳比較免疫固定電泳具有更高的靈敏 性，性，M M蛋白在免疫固定電泳中顯示狹窄而界限蛋白在免疫固定電泳中顯示狹窄而界限 明確的區(qū)帶，而多克隆增殖或正常血清明確的區(qū)帶，而多克隆增殖或正常血清 球蛋球蛋 白區(qū)帶則比較彌散白區(qū)帶則比較彌散 MM Ig

21、A 型 免疫固定電泳（血清標本）免疫固定電泳（血清標本） 尿標本尿標本 正常為本周氏蛋正常為本周氏蛋 白陰性（樣本白陰性（樣本3 3） 本周氏蛋白陽性本周氏蛋白陽性 （樣本（樣本1 1：型）型） M M蛋白的檢測蛋白的檢測 尿液輕鏈蛋白的檢測尿液輕鏈蛋白的檢測 異常免疫球蛋白檢測的實驗應異常免疫球蛋白檢測的實驗應 用原則用原則 第五節(jié)第五節(jié) 異常免疫球蛋白的測定異常免疫球蛋白的測定 血清區(qū)帶電泳可檢出血清區(qū)帶電泳可檢出M M蛋白，但不能檢出蛋白，但不能檢出M M蛋白蛋白 的類型；免疫電泳和免疫固定電泳可檢出的類型；免疫電泳和免疫固定電泳可檢出M M蛋蛋 白的類型，但不能確定其含量。白的類型，但

22、不能確定其含量。 疑為本周蛋白陽性的標本宜進一步做確證實驗，疑為本周蛋白陽性的標本宜進一步做確證實驗， 直接采用定量檢測方法對尿中直接采用定量檢測方法對尿中 鏈和鏈和 鏈進行定鏈進行定 量分析，或將尿液透析濃縮量分析，或將尿液透析濃縮5050倍后做免疫固定倍后做免疫固定 電泳分析。電泳分析。 一、一、M M蛋白的檢測蛋白的檢測 二、尿液輕鏈蛋白的檢測二、尿液輕鏈蛋白的檢測 凡檢出無法解釋的免疫球蛋白異常增高，都應建議做凡檢出無法解釋的免疫球蛋白異常增高，都應建議做 進一步的檢查。進一步的檢查。 一般先進行區(qū)帶電泳分析、免疫球蛋白定量檢測或尿一般先進行區(qū)帶電泳分析、免疫球蛋白定量檢測或尿 本本-

23、 -周蛋白定性作為初篩實驗。周蛋白定性作為初篩實驗。 對于陽性者宜進行免疫電泳、免疫固定電泳、免疫球對于陽性者宜進行免疫電泳、免疫固定電泳、免疫球 蛋白亞型定量和血清及尿中輕鏈等檢測作為確證實驗。蛋白亞型定量和血清及尿中輕鏈等檢測作為確證實驗。 三、異常免疫球蛋白檢測的實驗應用原則三、異常免疫球蛋白檢測的實驗應用原則 多發(fā)性骨髓瘤的特點多發(fā)性骨髓瘤的特點 免疫增殖病的檢測方法免疫增殖病的檢測方法 名詞解釋：免疫增殖性疾病、名詞解釋：免疫增殖性疾病、M M蛋白蛋白 重點重點 漿細胞功能異常導致免疫球蛋白異常增殖性漿細胞功能異常導致免疫球蛋白異常增殖性 疾病分為良性增殖病和惡性增殖病兩大類疾病分為

24、良性增殖病和惡性增殖病兩大類 疾病。疾病。 漿細胞異常增殖漿細胞異常增殖 正常體液免疫抑制正常體液免疫抑制 異常免疫球蛋白增殖所造成的病理損傷異常免疫球蛋白增殖所造成的病理損傷 溶骨性病變溶骨性病變 第二節(jié)第二節(jié) 免疫球蛋白異常增生性免疫球蛋白異常增生性 疾病的免疫損傷機制疾病的免疫損傷機制 二、正常體液免疫抑制 IL-4：啟動休止期的B細胞進入DNA合成 期。 IL-5：促進B細胞繼續(xù)增殖。 IL-6：促進B細胞分化成漿細胞。 正常條件下IL-6可以反饋抑制IL-4控制B 細胞的增殖分化。 多發(fā)性骨髓瘤（多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma）是漿細胞異常增生）是漿細胞異常增生 的惡性腫瘤，也稱