葡萄糖注射液工藝及產(chǎn)品驗證報告

1、編號:RP-大輸液類生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品驗證報告玻璃瓶 線葡萄糖注射液起草：日期：審核：日期：日期：批準：目錄1.概述2. 驗證目的3. 驗證品種及范圍4. 驗證依據(jù)及引用文件5. 產(chǎn)品工藝驗證小組及職責(zé)6. 驗證前工作準備7. 驗證方法與內(nèi)容8. 結(jié)果分析與評價9. 驗證方案與驗證報告的審批1、概述 大輸液生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品驗證是在廠房與空調(diào)凈化系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、 注射用水系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)、配制與過濾系統(tǒng)、灌封系統(tǒng)、滅菌柜系 統(tǒng)等各項驗證完畢后的驗證工作。按GM規(guī)定，產(chǎn)品初次生產(chǎn)需進行驗證, 在生產(chǎn)一定時間后需進行再驗證，公司規(guī)定為每年一次。驗證批次為連 續(xù)3個批次，而有些品種市場需求量較少，難以大

2、批量生產(chǎn)，每年只能安 排1-2 批次，或間隔時間更長，這些品種只能做同步驗證。2、驗證目的通過驗證證明葡萄糖注射液生產(chǎn)工藝規(guī)程的重演性，在確認生產(chǎn)線 各相關(guān)工藝參數(shù)符合規(guī)定的的基礎(chǔ)上，是否能連續(xù)生產(chǎn)出符合法定質(zhì)量 標(biāo)準要求的產(chǎn)品，并確認產(chǎn)品工藝規(guī)程是否適用可行。3 、驗證品種及范圍本次驗證品種為葡萄糖注射液。規(guī)格：100ml：10g100ml：5g250ml：12.5g250ml：25g500ml：25g500ml：50g4、驗證依據(jù)及驗證引用文件：4.1 驗證依據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 （ 1998修訂） 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實施指南 （2001） 藥品生產(chǎn)驗證指南 （ 2003） 中華人民共

3、和國藥典 （2005 年版） 國家藥品標(biāo)準及相關(guān)法定藥品質(zhì)量標(biāo)準4.2 驗證引用文件4.2.1 驗證用生產(chǎn)操作規(guī)程文件序號文件標(biāo)題存放地點備注1匍萄糖注射液工藝規(guī)程生產(chǎn)車間、質(zhì)保部2各崗位操作規(guī)程生產(chǎn)車間、質(zhì)保部3各設(shè)備使用、維護保養(yǎng)操 作規(guī)程生產(chǎn)車間、質(zhì)保部4設(shè)備清潔、消毒規(guī)程生產(chǎn)車間、質(zhì)保部5容器清潔、消毒規(guī)程生產(chǎn)車間、質(zhì)保部6廠房清潔、消毒規(guī)程生產(chǎn)車間、質(zhì)保部7各崗位生產(chǎn)記錄生產(chǎn)車間、質(zhì)保部8驗證管理規(guī)程質(zhì)保部檢查人：日期:422驗證用檢測操作規(guī)程文件序號文件標(biāo)題存放地點備注1中間體（半成品）質(zhì)量標(biāo)準化驗室、質(zhì)保部2大輸液中間體（半成品）檢驗操作規(guī)程化驗室、質(zhì)保部3葡萄糖注射液質(zhì)量標(biāo)準化

4、驗室、質(zhì)保部4葡萄糖注射液檢驗操作規(guī)程化驗室、質(zhì)保部5各相關(guān)檢驗儀器操作規(guī)程化驗室、質(zhì)保部6各檢驗儀器、衡器校驗設(shè)備部檢查人：日期:5、產(chǎn)品驗證小組及職責(zé)：5.1質(zhì)保部：負責(zé)驗證方案、報告的審核以及驗證數(shù)據(jù)的分析。5.2生產(chǎn)車間：負責(zé)驗證全過程項目的實施、人員、物料組織工作; 負責(zé)生產(chǎn)清場、清潔、消毒操作人員指導(dǎo)，生產(chǎn)記錄的填寫、藥液配 制檢查、洗瓶的檢查、藥液灌封等各崗位的現(xiàn)場工藝、質(zhì)量的檢查工作； 負責(zé)驗證方案的制訂以及驗證報告的形成；負責(zé)滅菌工藝的檢查、 燈檢、貼簽、包裝等各崗位的現(xiàn)場工藝、質(zhì)量的檢查工作。5.3生產(chǎn)部：負責(zé)生產(chǎn)線各種設(shè)備運行的監(jiān)控，參數(shù)的記錄工作。5.4化驗室：負責(zé)驗證

5、過程中的半成品、成品質(zhì)量檢驗工作。 上述各項工作完成后，相關(guān)部門負責(zé)人需在驗證報告上所負責(zé)的項 目上簽名。6、驗證前工作準備6.1各項相關(guān)驗證工作：廠房與空氣凈化系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、注射 用水系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)、配制與過濾系統(tǒng)、玻瓶洗灌圭寸系統(tǒng)、玻瓶滅 菌柜等各系統(tǒng)已經(jīng)過驗證，設(shè)備安裝、運行正常，儀器儀表已經(jīng)過校驗。關(guān)鍵設(shè)備或主要工序驗證情況:設(shè)備或工序名稱所在位置驗證結(jié)論是否在效 期內(nèi)空氣凈化系統(tǒng)純化水系統(tǒng)注射用水系統(tǒng)配制與過濾系統(tǒng)玻瓶洗灌圭寸系統(tǒng)火菌柜柜系統(tǒng)壓縮空氣系統(tǒng)檢查人：日期:主要設(shè)備、儀器、儀表、衡器的校驗名稱規(guī)格型號生產(chǎn)廠家臺數(shù)校驗 結(jié)果PH計PHS- 3C型上海雷磁儀器廠1旋光儀

6、WZN 2 型上海分析儀器廠1分析天平TG- 328 型上海天平儀表廠1十萬分之一天平BP211D梅特納注射劑微粒分析儀ZWR 4 型天津天河區(qū)醫(yī)療儀器廠1紫外分光光度計TU 1800S 型北京普析通用儀器有限公司1紅外分光光度計TJ270-30A天津光學(xué)儀器廠1原子分光光度計TAS-986 型上海分析儀器廠1咼效液相色譜 分析儀Agile nt-1100安捷倫科技公司2咼效液相色譜 分析儀K2301、2501KNABER2設(shè)備部：日期： 年 月 日6.2完成成員工崗位技術(shù)培訓(xùn)工作：進行產(chǎn)品工藝驗證前，必須對 員工進行崗位操作規(guī)程、設(shè)備操作規(guī)程、產(chǎn)品工藝規(guī)程培訓(xùn)及清場、清 潔規(guī)程培訓(xùn)，讓員工能

7、掌握設(shè)備安全技術(shù)操作方法，崗位技術(shù)質(zhì)量參數(shù) 的控制范圍，各工藝監(jiān)控點及監(jiān)控頻次及清場、清潔方法。6.3產(chǎn)品驗證前的清場、清潔工作：進行產(chǎn)品工藝驗證前，必須首 先對各崗位進行清場，對廠房、設(shè)備、容器具進行清潔，并檢查清場、 清潔工作執(zhí)行情況。6.4驗證前所用原輔料、包裝材料檢驗情況：進行產(chǎn)品工藝驗證前, 必須檢查所用原料、輔料、包裝材料從定點廠家采購，檢驗質(zhì)量符合標(biāo) 準規(guī)定。投料前須對計量器具進行檢查核準。7、驗證方法與內(nèi)容7.1驗證操作過程：7.1.1稱量與投料（處方）產(chǎn)品批號原輔料名稱原輔料名稱用量配制總體積（ml）稱量人：日期：復(fù)核人：日期:7.1.2配制過程按品種生產(chǎn)工藝規(guī)程和崗位標(biāo)準操

8、作規(guī)程進行濃配操作。濃配完畢進入稀配操作程序。7.1.3稀配7.131生產(chǎn)環(huán)境控制項目潔凈級別（萬級）各批號生產(chǎn)過程實測值標(biāo)準溫度C）1826相對濕度（%45657.1.3.2操作過程進料前應(yīng)先打開稀配罐罐底閥，用注射用水將完好、已清潔待用的 稀配罐沖洗10分鐘，待罐內(nèi)沖洗水排凈后，關(guān)閉罐底閥。開啟攪拌漿，用注射用水將料液稀釋至配料總體積，加入預(yù)先調(diào)濕 的活性炭（指令量的1/2左右），脫色15分鐘，從罐口取樣檢測合格后， 經(jīng)鈦棒、1.0 am聚砜濾芯、0.45 am聚砜濾芯、0.22 m聚砜濾芯濾過進 入灌裝機。7.1.3.3中間體控制：稀配藥液質(zhì)量檢查批號檢測項目檢測值檢測人檢測值檢測人檢測

9、值檢測人pH值含量可見異物（無）結(jié)論：（附中間體檢驗報告當(dāng)單）檢查人：日期:7.1.4洗瓶、灌裝7.141生產(chǎn)環(huán)境:表1:萬級潔凈區(qū)監(jiān)測（一）控制項目潔凈級別各批號生產(chǎn)過程實測值萬級百級萬級百級萬級百級標(biāo)準溫度C）1826相對濕度（%4565檢查人：日期：7.1.4.2操作方法：開始灌裝前，將稀配液經(jīng)過鈦棒、濾芯循環(huán)，檢查可見異物合格后 才可用于灌裝。開動洗灌封機，經(jīng)旋轉(zhuǎn)式灌裝機灌注藥液，再經(jīng)上蓋機自動完成上蓋 后，完成整個洗灌封工序。7.1.4.3工藝參數(shù)控制及質(zhì)量檢測：玻璃瓶洗瓶效果檢查：開始檢查一次，班中進行一次，臨近結(jié)束進 行一次。記錄見表2。表2:洗瓶工藝參數(shù)控制控制項目殘留水澄明度

10、123123標(biāo)準Ml無可見異物各批號實測值結(jié)論：檢查人：日期：7.2滅菌721滅菌方法：將待滅菌產(chǎn)品推入滅菌柜，打開電腦，關(guān)閉后前門, 輸入滅菌參數(shù)，啟動滅菌程序，滅菌結(jié)束后，打開后門，拉出藥品。每柜理論裝瓶（袋）數(shù)：實際滅菌瓶（袋）數(shù)產(chǎn)品批號批次瓶（袋）數(shù)檢查人：復(fù)核人:7.2.2工藝參數(shù)控制及及滅菌后外觀檢測：工藝參數(shù)：溫度、F0直、壓力在開始操作前設(shè)定，滅菌中途觀察一 次，滅菌臨近結(jié)束再觀察一次；冷卻溫度在冷卻臨近結(jié)束觀察一次，參 數(shù)設(shè)定見下表1。外觀檢測方法及項目：滅菌完畢，檢查每車瓶身外觀質(zhì)量，應(yīng)無爆 瓶、爆蓋等現(xiàn)象；同時，每柜分別從柜的上層、中間、下層及柜兩端、 中間隨機取總樣20

11、瓶，化驗室做無菌檢驗。檢測結(jié)果：表1:滅菌工藝參數(shù)控制、參數(shù) 批次、火菌溫度F0值或時間出柜溫度標(biāo)準規(guī)定實際數(shù)值標(biāo)準規(guī)定實際數(shù)值標(biāo)準規(guī)定實際數(shù)值結(jié)論:（注：需附三批次產(chǎn)品滅菌圖譜、無菌檢測記錄。）檢查人：日期：7.3燈檢731燈檢方法：可見異物檢查在燈檢室進行，要求檢查燈照度在規(guī) 定的范圍內(nèi)，檢查人員裸眼視力不低于 5.0，無色盲。每瓶用手按正立、 水平、倒立三種姿態(tài)翻轉(zhuǎn)，同時觀察不得有白點、白塊、色點、色塊、 纖維及其它異物等。每班隨機取樣2次，每次取20瓶，檢查燈檢后質(zhì)量應(yīng)無異物，若有1瓶異物，再取20瓶，應(yīng)無異物；若有異物超過1瓶，則以前所燈檢產(chǎn)品應(yīng) 返工，重新燈檢一遍。7.3.2燈檢后

12、產(chǎn)品質(zhì)量檢測:控制項目可見異物（每次抽20瓶）12標(biāo)準不得有。若有1瓶，再取一次不得有；若超 1瓶，以前產(chǎn)品重新燈檢各批號實測值結(jié)論：檢查人：日期:7.4產(chǎn)品質(zhì)量檢測741從包裝線上隨機抽取樣品，按中國藥典 2005年版或相關(guān)藥品 法定標(biāo)準之規(guī)定進行檢驗。7.4.2合格標(biāo)準：所檢產(chǎn)品必須符合中國藥典 2005年版或相關(guān)藥品 法定標(biāo)準之規(guī)定。（見“大輸液產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準”）。7.5產(chǎn)品檢測結(jié)果：見“成品檢驗報告書”及綜合檢查。8.結(jié)果分析與評價：綜合檢查批號項目生產(chǎn)記錄物料平衡及偏差成品檢驗結(jié)論：（需附物料衡算表、成品檢驗報口書）檢杳人：日期：8.1結(jié)果分析與評價：（見附表）8.2再驗證及周期下次再

13、驗證日期為：年月日前。9.驗證報告的審批：（見附表）結(jié)果分析與評價:本生產(chǎn)工藝驗證是在廠房與空調(diào)凈化系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)、壓縮 空氣系統(tǒng)、藥液與濾過系統(tǒng)、洗瓶與灌封系統(tǒng)、滅菌柜系統(tǒng)等各項驗證完畢后進行的， 主要是探討幾個關(guān)鍵控制參數(shù)對生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品的影響。1、分析與評價：配制時按核準的處方投料，生產(chǎn)環(huán)境、中間體控制、物料平衡等均在規(guī)定的范圍內(nèi)，GMP的目的就防止混藥與污染。生產(chǎn)過程中對產(chǎn)品影響的主 要因素是產(chǎn)品污染情況，通常用細菌內(nèi)毒素和微粒檢查來反應(yīng)產(chǎn)品質(zhì)量狀況。而本產(chǎn)品滅菌參數(shù)為：121 C 10分鐘，在此條件下，產(chǎn)品的主要質(zhì)量變動因素是：滅菌 效果（采用過殺滅菌，能保證無菌檢測合格）；葡萄糖的穩(wěn)定性，因為其在高溫下 會分解產(chǎn)生5-羥甲基糠醛；溶液PH值的變化；溶液的澄明度變化；其他影響 如：高溫滅菌對外觀影響是否炸瓶、 爆蓋現(xiàn)象。綜合對生產(chǎn)過程的檢查以及對連續(xù)3批樣品檢驗分析得知，上述各因素未影響產(chǎn)品內(nèi)、外在質(zhì)量，尤其是5-羥甲基糠醛 和PH無變化，均在可控