藥廠及醫(yī)療器械的純化水及環(huán)境檢驗(yàn)培訓(xùn)概要

1、潔凈室（區(qū)）環(huán)境以及純化水的檢驗(yàn)培訓(xùn) 第一部分 潔凈室（區(qū)）環(huán)境檢驗(yàn) 、 潔凈室（區(qū)）的定義 二、 潔凈室（區(qū)）的預(yù)期用途 三、 潔凈室（區(qū)）的構(gòu)成 四、 潔凈室（區(qū)）的潔凈度級(jí)別和設(shè)置原則 五、 潔凈室（區(qū)）的日常監(jiān)測(cè)項(xiàng)目 六、 影響潔凈室（區(qū)）潔凈度的主要因素 第二部分純化水檢驗(yàn) 、 純化水定義 二、 純化水制備方法 三、 純化水制備流程 四、 純化水的使用要求和儲(chǔ)存要求 五、 純化水的檢測(cè)方法和監(jiān)測(cè)周期 六、純化水的用途 第一部分 潔凈室（區(qū)）環(huán)境檢驗(yàn) 一、潔凈室（區(qū)）的定義 潔凈室（區(qū)）是指將一定空間范圍內(nèi)的空氣中的塵粒、微粒子、有害空氣、細(xì)菌、微生物等 污染物排除，并將室內(nèi)溫度、潔凈

2、度、室內(nèi)壓力、氣流速度與氣流分布、照明等在某一需求范圍 內(nèi)，而所給予特別設(shè)計(jì)的房間。其建筑結(jié)構(gòu)、裝備及其作用均具有減少該房間（區(qū)域）內(nèi)污染源的 介入、產(chǎn)生和滯留的功能。不論外在空氣條件如何變化，其室內(nèi)均能具有維持原先所設(shè)定要求的 潔凈度、溫濕 度及壓力等性能的特性。對(duì)于醫(yī)療器械而言，潔凈室（區(qū)）包括生產(chǎn)區(qū)域和檢驗(yàn) 區(qū) 域。 無(wú)菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范（YY0033-2000）標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)潔凈室（區(qū)）定義 有了明確的規(guī) 定，即需要對(duì)塵埃及微生物含量進(jìn)行控制的房間（區(qū)域），其建筑結(jié)構(gòu)、裝備及其作用均具有減 少對(duì)該房間（區(qū)域）內(nèi)污染源的介入、產(chǎn)生和滯留的功能。 二、潔凈室（區(qū)）的預(yù)期用途 潔凈室（區(qū)）最主

3、要的作用在于控制產(chǎn)品所接觸大氣的潔凈度及溫濕度，使產(chǎn)品能在一個(gè)良 好的環(huán)境空間中生產(chǎn)、制造和微生物檢驗(yàn)，此空間我們稱之為潔 凈室（區(qū)）。 三、潔凈室（區(qū)）的構(gòu)成 一般情況下，潔凈室（區(qū)）是指醫(yī)療器械生產(chǎn)和檢驗(yàn)所需的工作環(huán)境，對(duì)于生產(chǎn)環(huán)節(jié)，應(yīng)包 括與生產(chǎn)產(chǎn)品工藝流程相對(duì)應(yīng)的功能間，如注塑間、干燥間等；對(duì)于檢驗(yàn)環(huán)節(jié)，應(yīng)包括與檢驗(yàn)有關(guān) 的功能間，如陽(yáng)性對(duì)照間、無(wú)菌檢驗(yàn)間和微生 物限度間等；為生產(chǎn)服務(wù)的輔助功能間，如洗衣 間、潔具間等以及連接各功能間的緩沖過(guò)渡通道。 四、潔凈室（區(qū)）的潔凈度級(jí)別和設(shè)置原則 （一）潔凈度級(jí)別 潔凈度：潔凈環(huán)境內(nèi)單位體積空氣中含大于或等于某一粒徑懸浮粒子的允許 統(tǒng)計(jì)數(shù) 依

4、據(jù)無(wú)菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范（YY0033-2000）標(biāo)準(zhǔn)，潔凈室（區(qū)）的環(huán)境級(jí)別分為 30萬(wàn)級(jí)、10萬(wàn)級(jí)、萬(wàn)級(jí)和100級(jí)。 潔凈度級(jí)別 塵埃最大允許數(shù)，個(gè)/W 微生物最大允許數(shù) 0. 5 卩 m 5卩m 沉降菌，個(gè)/皿 浮游菌，個(gè)/m? 100級(jí) 3, 500 0 1 5 10, 000 級(jí) 350,000 2, 000 3 100 100,000 級(jí) 3, 500, 000 20, 000 10 500 300,000 級(jí) 10, 500, 000 0.4 垂直層流 0.3 1次/月 換氣次數(shù)， 次/ h 20 15 12 1次/月 靜壓差,Pa 不同級(jí)別潔凈室（區(qū)）之間5 潔凈室（區(qū)）與室

5、外大氣10 1次/月 塵埃 個(gè)/m3 0. 5 m 3, 500 350, 000 3, 500, 000 5 1 m 0 2, 000 20, 000 60, 000 浮游菌數(shù)， 個(gè)/m3 5 100 500 GB/T 16293 1次/季 沉降菌數(shù)， 個(gè)/皿 1 3 10 15 GB/T 16294 1次/周 其中，潔凈度（沉降菌）的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)按國(guó)家技術(shù)監(jiān)督局發(fā)布的醫(yī)藥工業(yè)潔 凈室（區(qū)）沉降菌的測(cè)試方法，采用沉降法，即通過(guò)自然沉降原理收集在空氣中的生物粒子 于培養(yǎng)基平皿，經(jīng)若干時(shí)間，在適宜的條件下讓其繁殖到可見(jiàn)的菌落進(jìn)行計(jì)數(shù)，以平板培養(yǎng)皿 中的菌落數(shù)來(lái)判定潔凈環(huán)境內(nèi)的活微生物數(shù)， 并以此 來(lái)

6、評(píng)定潔凈室（區(qū)）的潔凈度。 （-）沉降菌測(cè)試前，被測(cè)試潔凈室（區(qū)）的溫濕度須達(dá)到規(guī)定的要求，靜壓 差、換氣次數(shù)、 空氣流速必須控制在規(guī)定值內(nèi)。潔凈室（區(qū)）的溫度和相對(duì)濕度 應(yīng)與其生產(chǎn)及工藝要求相適應(yīng)（無(wú)特殊要求時(shí)，溫度在18C-26 C,相對(duì)濕度 在45%65沱間為宜），同時(shí)應(yīng)滿足測(cè)試儀器的使用范圍。 （二）沉降菌測(cè)試前，被測(cè)試潔凈室（區(qū)）已經(jīng)過(guò)消毒。測(cè)試狀態(tài)有靜態(tài)和動(dòng) 態(tài)兩種，測(cè)試狀態(tài)的選擇必須符合生產(chǎn)的要求，并在報(bào)告中注明測(cè)試狀態(tài)。靜態(tài) 測(cè)試時(shí)，室內(nèi) 測(cè)試人員不得多于2人。靜態(tài)測(cè)試時(shí)，培養(yǎng)皿暴露時(shí)間為30min以 上；動(dòng)態(tài)測(cè)試時(shí)，培養(yǎng)皿暴 露時(shí)間為不大于4h。 （三）將己制備好的培養(yǎng)皿放置

7、在預(yù)先確定取樣點(diǎn)，打開(kāi)培養(yǎng)皿蓋，使培養(yǎng)基 表面暴露05h,再將培養(yǎng)皿蓋上蓋后倒置。全部采樣結(jié)束，將培養(yǎng)皿倒置于恒 溫培養(yǎng)箱中培 養(yǎng)。在3035C培養(yǎng)，時(shí)間不少于3天。用肉眼直接計(jì)數(shù)，然后用5-10倍放大鏡檢查，是否 有遺漏。 七、影響潔凈室（區(qū)）潔凈度的主要因素 （一）醫(yī)療器械產(chǎn)品自身特性 （二）醫(yī)療器械生產(chǎn)工藝 （三）人員、設(shè)施衛(wèi)生要求 由于患者或工作人員自身帶菌而污染或由于和非完全無(wú)菌的用具，器械和人 的接觸而污染 （四）大氣環(huán)境 由于空氣中所含細(xì)菌的沉降、附著或被吸入而污染 （五）其他 由于昆蟲(chóng)等其他因素而污染細(xì)菌還可能產(chǎn)生毒性物質(zhì)、色素等代謝產(chǎn)物 污染類型 示例 來(lái)源：（舉例） 處理方

8、法：（舉例） -設(shè)備 浮游粒子通過(guò)HEP過(guò) 非活性 金屬斑點(diǎn) 一員工服裝 濾 （粒子） -服裝纖維 -外界空氣 -接觸地方清洗和滅菌 -水供應(yīng) -水純化系統(tǒng) 活性 （微生物） 一細(xì)菌 -發(fā)酵菌 人員 水 -外界空氣 設(shè)備，工具 浮游粒子通過(guò)HEP過(guò)濾 液體無(wú)菌過(guò)濾（0. 2um） 組分蒸汽火菌或輻射 火菌 內(nèi)毒素 （通常和浮游 細(xì)） 來(lái)自某種生物（通 常 為水生）的細(xì)胞壁殘 渣 -暴露段時(shí)候Z后 的 濕設(shè)備更換零部件或 者 容器/密封裝置 -熱苛性鈉溶液 一高溫（ 200 C）根據(jù) 時(shí)間決定 第二部分純化水檢驗(yàn) 一、工藝用水定義 在醫(yī)療器械生產(chǎn)過(guò)程中，根據(jù)不同的工序及質(zhì)量要求，所用的不同要求的

9、水的總稱。依據(jù) 中華人民共和國(guó)藥典規(guī)定，工藝用水包括飲用水、純化水、注 射用水和滅菌注射用水。其 中： （-） 飲用水是指供人生活的飲水和生活用水，應(yīng)符合生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn) （GB5749-2006o （二）純化水是指經(jīng)蒸憎法、離子交換法、反滲透法或其它適宜方法制備的供藥用的水，不 含任何附加劑。純化水是以飲用水為原水，經(jīng)過(guò)一定方法去除水中雜質(zhì)、離子、懸浮物等后得 到的符合標(biāo)準(zhǔn)要求的水。 理想的純化水（不含雜質(zhì)）在25 C下的電阻率為18. 2MQ. cm （電導(dǎo)率為0. 055卩 s/cm）,電導(dǎo)率隨溫度變化，溫度越高，電導(dǎo)率越大。 （三）目前，醫(yī)療器械行業(yè)內(nèi)還有“蒸憾水”和“去離子水”的說(shuō)

10、法。其中： （1）蒸餡水即采用特殊設(shè)計(jì)的蒸憾器以飲用水為原水用蒸館法制備的純化水。 也屬于純化水的一種，其要求與純化水一致。蒸館水優(yōu)點(diǎn)是可除水中的非揮發(fā)性 雜質(zhì)；但能耗較大、制水量小 （2）去離子水為采用離子交換法、反滲透法、超濾法等非熱處理制備的純化 水。即去離子水是指除去了呈離子形式雜質(zhì)后的純化水?，F(xiàn)在的工藝主要采用反 滲透的方法制取，也屬于純化水的一種。 (3) 去離子水被稱為“超純水”或是“18兆歐水”的說(shuō)法一般用于半導(dǎo)體行 業(yè)中。相對(duì) 而言，蒸餡水只是先汽化再冷凝，其純度如電導(dǎo)率一般不如純度高的去離子水。 蒸餡水與去離子水檢驗(yàn)項(xiàng)目的主要區(qū)別見(jiàn)表。 檢驗(yàn)項(xiàng)目 蒸館水 去離子水 電導(dǎo)率

11、X V 熱原 X X 二、工藝用水制備方法 水中需要去除的物質(zhì)包括：電解質(zhì)、顆粒、有機(jī)物、微生物。其中電解質(zhì)以 各類可溶性無(wú)機(jī)物、有機(jī)物離子狀態(tài)存在于水中，因具有導(dǎo)電性，可通過(guò)測(cè)量水 的電導(dǎo)率反映這類電解質(zhì)在水中的含量；溶解氣體包括CQ CO HS、CI2、Q、CH4、2等；有機(jī) 酸、有機(jī)金屬化合物等有機(jī)物在水中常以陰性或中性狀態(tài)存在，分子量大，通常用總有機(jī)碳 (TOC和化學(xué)耗氧量(COD反映這類物資在水中相對(duì) 含量；懸浮顆粒主要以泥沙、塵埃、微生 物、膠化顆粒、有機(jī)物等為主，用顆粒 計(jì)數(shù)器反映這類雜質(zhì)在水中的含量；微生物則包括細(xì) 菌、浮游生物、藻類、病毒、熱原等。 目前，針對(duì)上述水中雜質(zhì)去除

12、的要求，純化水制備主要有以下方式： (-) 樹(shù)脂離子交換法 這是最早使用的至今依然被許多企業(yè)所采用的一種方法。其用陰、陽(yáng)樹(shù)脂交 換水中離子使水質(zhì)得到純化的方法，投資少、使丿IJ方便。但是，當(dāng)交換樹(shù)脂飽和后需用大量酸 堿去再生樹(shù)脂使其恢復(fù)活力，所排放出來(lái)的廢酸堿易污染環(huán)境。 (-) 蒸憾冷凝法 這是過(guò)去常用的一種制備純化水的方法。其先把原水加熱蒸發(fā)，再冷凝下來(lái)除去水中離 子，以制備純化水。由于這種方法存在耗能大、水中溶解氣體難去除、 設(shè)備容易結(jié)垢等缺點(diǎn)，逐漸不被采用。 (三)電滲析法 目前這種使用電滲析膜片制取純化水的方法在部分企業(yè)中使用。由于電滲析 法在制水過(guò) 程中濃水排放量大，水源消耗多，從

13、節(jié)能用水的角度，這種方法也越 來(lái)越不被優(yōu)先釆用。 （四）反滲透法（R0） 從上世紀(jì)80年代后半期開(kāi)始逐漸此法在制藥、醫(yī)療器械生產(chǎn)工業(yè)中被采用。其利用反 滲透膜，并借助于外界施加的壓力（如水泵壓力）為動(dòng)力，強(qiáng)制原水中的水分子透過(guò)有選擇性 透過(guò)膜達(dá)到除鹽、除雜質(zhì)的目的，使水得到純化。這種方法操作方便，出水量大，無(wú)污染，近 年來(lái)已被廣泛地使用。 制備過(guò)程：當(dāng)純水和鹽水被理想半透膜隔開(kāi)，理想半透膜只允許水通過(guò)而阻止鹽通過(guò)， 此時(shí)膜純水側(cè)的水會(huì)自發(fā)地通過(guò)半透膜流入鹽水一側(cè)，這種現(xiàn)象稱為滲透，若在 膜的鹽水側(cè) 施加壓力，那么水的自發(fā)流動(dòng)將受到抑制而減慢，當(dāng)施加的壓力達(dá)到 某一數(shù)值時(shí)，水通過(guò)膜 的凈流量等于

14、零，這個(gè)壓力稱為滲透壓力，當(dāng)施加在膜鹽水側(cè)的壓力大于滲透壓力時(shí)，水的 流向就會(huì)逆轉(zhuǎn)，此時(shí)，鹽水中的水將流入純水側(cè)，上述現(xiàn)象就是水的反滲透（R0處理的基本原 理。 R0反滲透膜孔徑小至納米級(jí)（1納米二1（T米），在一定的壓力下，H20分子可 以通過(guò)R0 膜，而源水中的無(wú)機(jī)鹽、重金屬離子、有機(jī)物、膠體、細(xì)菌、病毒等 雜質(zhì)無(wú)法通過(guò)R0膜，從而 使可以透過(guò)的純水和無(wú)法透過(guò)的濃縮水嚴(yán)格區(qū)分開(kāi)來(lái)。一般性的自來(lái)水經(jīng)過(guò)R0膜過(guò)濾后的純 水電導(dǎo)率5卩s/cm （R0膜過(guò)濾后出水電導(dǎo)二進(jìn)水電導(dǎo)X除鹽率，一般進(jìn)口反滲透膜脫鹽率都 能達(dá)到99%以上，5年內(nèi)運(yùn)行能 保證97%以上。對(duì)出水電導(dǎo)要求比較高的，可以采用2級(jí)反

15、滲透，再經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的處理，水電 導(dǎo)能小于1卩s/cm），符合國(guó)家實(shí)驗(yàn)室三級(jí)用水標(biāo)準(zhǔn)。再經(jīng)過(guò)原子級(jí) 離子交換柱循環(huán)過(guò)濾，出 水電阻率可以達(dá)到18.2MQ .cm,超過(guò)國(guó)家實(shí)驗(yàn)室一級(jí) 用水標(biāo)準(zhǔn)（GB6682-2008）。 （五）反滲透+電去離子（Electrodeionization ,簡(jiǎn)稱EDI）法 EDI是一種將離子交換技術(shù)，離子交換膜技術(shù)和離子電遷移技術(shù)相結(jié)合的純水制造技術(shù)。屬 綠色環(huán)保技術(shù)。EDI凈水設(shè)備具有連續(xù)岀水、無(wú)需酸堿再生等優(yōu)點(diǎn)， 已在制備純水的系統(tǒng)中逐步代替混床作為精處理設(shè)備使用 三、工藝用水制備流程 不同方法獲得的純化水主要制備流程見(jiàn)表。 制備方法 蒸館法 電滲析 樹(shù)脂離子父 換

16、法 反滲透 反滲透+EDI 原水 原水 原水 原水 原水 原水 預(yù)處理 預(yù)處理 預(yù)處理 預(yù)處理 預(yù)處理 預(yù)處理 離子交換 電滲析 離子交換 一級(jí)R0 組合反滲透 一級(jí)R0 流程 過(guò)濾 離了父換 混床 二級(jí)R0 混床 EDI 蒸餡 精濾 精濾 精濾 精濾 精濾 用水 用水 用水 用水 用水 用水 其中: （-） 預(yù)處理是通過(guò)物理方法（如澄清、沙濾、活性碳（除氯離子）、化學(xué)方法 （如加藥殺菌、混凝、絡(luò)合、離子交換）、電化學(xué)方法（如電凝聚）去除原水中的懸浮物、膠 體、微生物以及原水中過(guò)高的濁度和硬度。 （二）脫鹽過(guò)程典型的處 理方法為陰陽(yáng)離子交換、反滲透、電滲析、EDI等；該 過(guò)程結(jié)束可制得純水。

17、（三）后處理過(guò)程典型的方法包括：反滲透和蒸館。 四、工藝用水的使用要求和儲(chǔ)存要求 （-）注射用水必須貯存在無(wú)毒、無(wú)腐蝕的不銹鋼（或耐腐蝕搪瓷、玻璃）密閉 1,則 容器中，不能存放在塑料容器中（若將不銹鋼對(duì)注射用水的污染程度當(dāng)作 PVC的污染程度就為7. 6 ） o注射用水應(yīng)在制備后的12小時(shí)內(nèi)使用。如貯存時(shí)間 需要超過(guò)12小時(shí)者，必須在80C以上保溫、65C以上循環(huán)保溫、4度以下存放 或其它適宜方法 無(wú)菌貯存在優(yōu)質(zhì)不銹鋼貯槽中，貯槽必須密閉，排氣口應(yīng)有無(wú)菌 過(guò)濾裝置。 （二）生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對(duì)純化水制備后存儲(chǔ)的相關(guān)要求進(jìn)行驗(yàn)證并確認(rèn)，并提供驗(yàn)證 確認(rèn)報(bào)告。 五、工藝用水的監(jiān)測(cè)項(xiàng)目和監(jiān)測(cè)周期 （一）檢

18、驗(yàn)依據(jù)：中國(guó)藥典2010版二部標(biāo)準(zhǔn)【性狀】 本品為無(wú)色的澄清液體；無(wú)臭， 無(wú)味。 【檢查】 酸堿度取本品10ml,加甲基紅指示液2滴，不得顯紅色；另取10ml,力口 漠麝香草酚藍(lán)指示液5滴，不得顯藍(lán)色。 硝酸鹽 取本品5ml置試管中，于冰浴中冷卻，加10漁化鉀溶液0. 4ml與0. 1%二苯胺硫酸溶 液0. 1ml,搖勻，緩緩滴加硫酸5ml,搖勻，將試管于50E水浴中放置15分鐘，溶液產(chǎn)生的 藍(lán)色與標(biāo)準(zhǔn)硝酸鹽溶液取硝酸鉀0. 163g,加水溶解 并稀釋至100ml,搖勻，精密量取lml, 加水稀釋成100ml,再精密量取10ml,加水稀釋成100ml,搖勻，即得（每lml相當(dāng)于1卩 gN03）

19、 0. 3ml,加無(wú)硝酸鹽的水4. 7ml,用同一方法處理后的顏色比較，不得更深 （0.000006%） o 亞硝酸鹽 取本品10ml,置納氏管中，加對(duì)氨基苯磺酰胺的稀鹽酸溶液（1 100） lml與鹽酸蔡乙二胺溶液（0.1 100） lml,產(chǎn)生的粉紅色，與標(biāo)準(zhǔn)亞硝酸鹽 溶液 取亞硝酸鈉0. 750g （按干燥品計(jì)算），加水溶解，稀釋至100ml,搖勻，精 密量取lml, 加水稀釋成100ml,搖勻，再精密量取lml,加水稀釋成50ml,搖 勻，即得（每lml相當(dāng)于1 卩gN02） 0. 2ml,加無(wú)亞硝酸鹽的水9. 8ml,用同一方 法處理后的顏色比較，不得更深 （0.000002%） o

20、 氨 取本品50ml,加堿性碘化汞鉀試液2nd,放置15分鐘；如顯色，與氯 化鞍溶液（取氯化鍍 31. 5mg,加無(wú)氨水適量使溶解并稀釋成1000ml） 1.5ml,加無(wú) 氨水48ml與堿性碘化汞鉀試液 2nd制成的對(duì)照液比較，不得更深（0. 00003%）。電導(dǎo)率 應(yīng)符合規(guī)定（附錄毗S）。 總有機(jī)碳不得過(guò)0. 50mg/L（附錄毗R） 易氧化物取本品100ml,加稀硫酸10ml,煮沸后，加高鐳酸鉀滴定液 (0. 02mol/L)0. 10ml ,再煮沸10分鐘，粉紅色不得完全消失。 以上總有機(jī)碳和易氧化物兩項(xiàng)可選做一項(xiàng)。 不揮發(fā)物取本品100ml,置105C恒重的蒸發(fā)皿中，在水浴上蒸干，并在

21、 105C干燥至恒重，遺留殘?jiān)坏眠^(guò)lmg 重金屬取本品100ml,加水19ml,蒸發(fā)至20ml,放冷，加醋酸鹽緩沖液 (pH3. 5)2ml與水適量使成25ml,加硫代乙酰胺試液2ml,搖勻，放置2分鐘，與標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液 1. 0ml加水19ml用同一方法處理后的顏色比較，不得更深 (0.00001%)o 微生物限度取本品，采用薄膜過(guò)濾法處理后，依法檢查(附錄幻J),細(xì)菌、 霉菌和酵母菌總數(shù)每lml不得過(guò)100個(gè)。 (二)檢驗(yàn)周期：為保證工藝用水的質(zhì)量必須對(duì)工藝用水進(jìn)行監(jiān)控和定期檢查。 水質(zhì)類別 監(jiān)控檢查項(xiàng)目及要求 頻次 電導(dǎo)率：w 5. lus/cm (25 C) 1次/天 純化水 常規(guī)性能：性狀、酸堿度、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、 易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬 1次/周 微生物限度 :細(xì)菌、霉菌、酵母菌總數(shù)w 100個(gè)/