藥用包裝材料質量準則ISO15378(中文)

1、精心整理 ISO15378：2006te準的中文版內容 國際標準化組織/第76技術委員會（IS0/TC76）于2003年制定了 1S0 15378國際 標準草案（Draft of interrfational standard， D1S），標題是：藥品初包裝材料 ISO 9001:2008應用的專用要求，包含生產質量管理規(guī)范 （GMP）。2006年，形成 了借鑒ISO 9001:2008質量體系的藥用包裝材料質量標準ISO 15378 : 2006初 稿。這個國際標準的制定說明了國際社會對藥包材生產企業(yè)實施質量管理的重視。 此處擇其要簡介其主要內容（略去的有些內容可參見ISO 9001: 20

2、08標準） （一）引言 引言部分包括：總則；過程方法；與ISO 9004的關系；與其他管理體系的相容性。 0.1總則 本標準把GMP原理和QMS質量管理體系規(guī)定的要求應用于藥品的初包裝材料。 由于初包裝材料與藥品直接接觸，組織（企業(yè)）對初包裝材料的生產和質量控制中的 領會GMI原理對于患者使用藥品時的安全性是非常重要的。藥用包裝材料應用GMP 應能確保這些材料滿足制藥工業(yè)的需求。 采用QM應當是組織的一項戰(zhàn)略性決策。一個組織 QMS勺設計和實施受各種需 求、具體目標、所提供的產品、所采用的過程以及該組織的規(guī)模和結構的影響。. ISO 15378的主要目的是規(guī)定協(xié)商的初包裝材料的要求。它包括一些

3、初包裝材料 的專用要求，這些要求出自藥品生產、控制等生產質量管理規(guī)范。 0.2過程方法 本標準鼓勵在建立、實施 QMSU及改進其有效性時采用過程方法，通過滿足顧 客要求，增強顧客滿意。 過程方法在QMS應用時，強調以下方面的重要性： （1）理解并滿足要求； （2）需要從增值的角度考慮過程； （3）獲得過程業(yè)績和有效性的結果； （4）基于客觀的測量，持續(xù)改進過程。 ISO 15378引用了以過程為基礎的QMS模式圖，展示了有關的過程聯系（可參見 ISO 9001:2008）。 精心整理 精心整理 此外，稱之為“ PDCA的（Plan計劃，DO執(zhí)行，Check檢查，Action處理）的方 法可適用

4、于所有過程。 0.3與ISO 9004的關系 ISO 9001與ISO 9004為一對協(xié)調一致的 QM際準，它們相對補充，但也可單獨 使用。 ISO 9001規(guī)定了 QM要求，可供組織內部使用，也可用于認證或合同目的。在 滿足顧客要求方面，ISO _9001，所關注的是QMS勺有效性。 與ISO 9001相比，ISO 9004為QMS?寬范圍的目標提供了指南。除了有效性， 該標準還特別關注持續(xù)改進組織的總體業(yè)績與效率。對于最高管理者希望通過追求 業(yè)績持續(xù)改進而超越ISO 9001要求的那些組織，ISO 9004推薦了指南。然而，用于 認證或合同不是ISO9004的目的。 0.4與其他管理體系的

5、相容性 ISO 15378包括了 IS09001: 2008的所有內容，并增加了初包裝材料的專用要求， 這些專用要求是出自相應的藥品生產與控制的生產質量管理規(guī)范。 為了使用者的利益，本標準（此處指ISO 9001）與ISO 14001 : 2004相互趨近， 以增強兩類標準的相容性。 本標準可使組織能夠將自身的 QMS相關的管理體系如EMS環(huán)境管理體系）、 OHSMS（業(yè)健康安全管理體系）等要求結合或整合。 （二）正文部分 1. 范圍 1 .1總則 本標準為需要證實其有能力提供持續(xù)滿足顧客要求，包括法規(guī)要求和初包裝材 料的標準要求的組織規(guī)定了藥品初包裝材料的QMS勺要求。 本標準多次出現“適當

6、時”這個術語。當一項要求被此術語限定時，即認為是 適當，除非組織能以文件的形式證明其不適當。如果一項要求對以下兩點都是必需 的，則認為該項要求“適當”：初包裝材料滿足所規(guī)定的要求；和（或）組織實施糾正 措施。 1.2應用 精心整理 ISO 15378是一個藥品初包裝材料的應用標準。該標準也適用于第三方對此類產 品的認證。 2. 規(guī)范性引用文件 ISO 9000:2008質量管理體系基礎和術語 ISO 9001:2008質量管理體系要求 ISO 14644-1:1999潔凈室及相關控制環(huán)境第1部分：空氣潔凈度分類 3. 術語和定義 ISO 15378 標準共收載了 62個術語和定義。 4. 質量

7、管理體系 4.1總要求 組織應按本標準的要求建立質量管理體系，形成文件，加以實施和保持，并持 續(xù)改進其有效性。 組織應： (1) 識別QM斷需的過程及其在組織中的應用； (2) 確定這些過程的順序和相互作用； (3) 確定為確保這些過程的有效運行和控制所需的準則和方法； (4) 確?？梢垣@得必要的資源和信息，以支持這些過程的運行和對這些過程的監(jiān) 視；_ (5) 監(jiān)視、測量和分析這些過程； (6) 實施必要的措施，以實現對這些過程策劃的結果和對這些過程的持續(xù)改進 組織應按本標準的要求管理這些過程。- 4.2文件要求 4.2.1總則 4.2.1.1組織的總方針、目的和確認的方法應形成文件。 4:2

8、.1.2在本標準規(guī)定的一項要求、程度、活動或具體安排中出現了“形成文件的” 時，應是加以實施和保持。” 4.2.2質量手冊 4.2.2.1組織應明確規(guī)定本標準適用于其經營過程的程度。 4.2.2.2質量手冊應表明QMS所用文件的結構。 精心整理 423文件控制 423.1組織應確保對文件的更改進行評審并得到原負責批準的人員的批準，或由另 一個了解有關背景情況的指定責任人批準。 423:2組織應規(guī)定至少于份作廢控制文件的副本應保留的期限。 4:233如果在文件上使用電子簽署，其簽署應得到控制，使其與手簽署具有同等的 安全水平。 4.2.4記錄控制 4.2.4.1電子記錄應按對文件的要求進行控制。

9、 4.242記錄的填寫應清晰，不能被擦除、并在進行活動后直接進行（依次進行），并 由填寫人簽署日期和簽名。對填寫內容的修改應簽署日期和簽名，適當時做出解釋。 并使原填寫仍可辨認。 4.2.4.3組織應規(guī)定批放行必須進行雙檢的質量關鍵過程及其參數，如果第一個檢查 是由電氣設備進行的，這應該明確規(guī)定出來。 4.2.4.4制造過程和控制過程中的每一個被識別的質量關鍵階段及其參數應進行雙 檢。 4.245對每批初包裝材料，組織應建立并保持提供可追溯性的記錄并識別產量和 批準分布的量。 4.246組織應對批文件中需要驗證和批準的參數進行規(guī)定。 4.247應對批文件進行驗證和批準。 4.2.4.8所有生產

10、、控制、檢驗、.分布和調查記錄應至少保持生產日期后5年或按 顧客協(xié)議，或至少保持到由生產廠明示的藥品包裝材料有效期后的1年。除非與顧 客另有協(xié)議。 4.2.4.9組織應規(guī)定考慮了加工日期的生產日期。（注:初包裝材料的記錄可能需要保 持到顧客規(guī)定的藥品貯存壽命的結束。） 5. 管理職責 5.1管理承諾 最高管理者應通過以下活動，對其建立QMS并持續(xù)改進其有效性的 承諾提供證據： （1）向組織傳達滿足顧客和法律法規(guī)要求的重要性； 精心整理 (2) 制定質量方針； (3) 確保質量目標的制定；一個 (4) 進行管理評審； (5) 確保資源的獲得。，. 5 .2 以顧客為關注焦點 組織應允許顧客或其代

11、表進行審核，評審其QMS注：顧客對 組織的關鍵要求是 適宜的設施、有能力并經培訓的人員、一確保產品完好的生產過程和避免交叉污 染。) 5.3質量方針組織的質量方針應包括以下承諾： (1) 本標準適用于其經營過程的程度； (2) 確保產品的完好性； (3) 避免任何污染的風險、任何錯誤和任何混淆 (4) 建立并保持衛(wèi)生和環(huán)境控制； (5) 更改控制系統(tǒng)。 5.4策劃 542質量管理體系策劃 5.5職責、權限與溝通 5.5.1職責和權限 5.5.1.1組織應保持現任的責任人員簽名的記錄。.(注:建議有檢驗過程或雙檢過程、 過程電控制等所有人員的簽字或使用者識別清單。) 5.5.1.2負責考慮質量關

12、鍵的質量部門應有獨立于生產之外進行考慮的權限。 5.5.2管理者代表 最高管理者應指定二名管理者，一無論該成員在其他方面的職責如何，應具有以下 方面的職責和權限： (1) 確保QMS所需的過程得到建立、實施和保持； (2) 向最高管理者報告QMS勺業(yè)績和任何改進的需求； (3) 確保在整個組織內提高滿足顧客要求的意識。 5.5.3內部溝通. 5.5.3.1本標準的GM味口法律法規(guī)的要求應與各級適宜的組織進行溝通。 精心整理 5.532質量關鍵的情況應按照二個形成文件的程序定期向最高管理者匯報。(注: 溝通過程包括質量方針的溝通、管理評審的溝通、內部質量審核結果的溝通和糾正 與預防措施的溝通。)

13、 5.6管理評審(請參見150 9001:2008) 5.6.1總則 5.6.2評審輸人 5.6.3評審輸出 6. 資源管理 6.1資源提供 組織應確定并提供以下方面所需的資源： (1) 實施、保持QMS并持續(xù)改進其有效性； (2) 通過滿足顧客要求，增強顧客滿意。 6.2人力資源 6.2.1總則 基于適當的教育、培訓、技能和經驗，從事影響產品質量工作 的人員應是能夠勝任的。 6.2.2能力、意識和培訓 組織應： (1) 確定從事影響產品質量工作的人員所必要的能力； (2) 提供培訓或采取其他措施以滿足這些需求； (3) 評價所采取措施的有效性； (4) 確保員工認識到所從事活動的相關性和重要

14、性，以及如何為實現質量目標作 出貢獻； (5) 保持教育、培訓、技能和經驗的適當記錄。 6.2.2.1應定期進行適當的培訓，包括了解七 (1) GMP; (2) 污染和交叉污染的風險； (3) 產品被污染后對于最終使用者(患者)的潛在危害； (4) 規(guī)定程序任何偏離對顧客產品質量的影響； 精心整理 應在規(guī)定時間間隔進行適當的再培訓。 6.222臨時性人員也應得到培訓或處于已培訓人員的監(jiān)督之下。聘用顧問時，應保 持顧問的鑒定記錄及其所提供的服務類型。 6.2.3維護活動 6.2.3.1當某些維護活動或缺乏這種維護會影響產品質量時，組織應對這種維護活動 （如，生產過程、系統(tǒng)和設備）建立形成文件的要

15、求。 623.2應保持這些維護的記錄。 623.3組織應確保按GMP寸基礎設施進行管理、操作、清潔和保持，以避免產品 污染（包括微粒物質及適宜的微生物控制）。應對可能會影響初包裝材料質量的電腦 系統(tǒng)的操作、維護和安全進行充分的控制。 6.2.3.4應保持質量關鍵設備及其安裝的成套技術文件。 5.2.4公用設施 6.2.4.1應評定所有公用設施（如空氣、氣體和蒸汽）對初包裝材料質量的潛在影響和 任何相關風險。 5.242在必須使污染為最小的情況下，應提供適宜的通風和排放系統(tǒng)。應特別注意 再循環(huán)系統(tǒng)。 6.2.4.3如果水直接與初包裝材料或其原材料接觸，或用于清洗與產品接觸的設備， 應規(guī)定并且控制

16、其質量。 6.3基礎設施（請參見1S0 9001:2008） 應實施并保持一個有效的、形成文件的昆蟲控制程序。 6.4工作環(huán)境 組織應確定并管理為達到產品符合要求所需的工作環(huán)境。 6.4.1應采用下列要求： （1）如果人員與初包裝材料之間有接觸，或工作環(huán)境會對初包裝材料造成不良影 響，組織應建立形成文件的衛(wèi)生、清潔和人員著衣的要求。 （2）如果工作環(huán)境條件會對初包裝材料質量有不良影響，組織應建立形成文件的 工作環(huán)境條件的要求和形成文件的程序或監(jiān)視和控制這些工作環(huán)境條件的作業(yè)指導 書。 精心整理 (3) 如適當，應建立具體條件并形成文件，控制已受到污染或可能受到污染的初 包裝材料，以防止其他初包

17、裝材料、工作環(huán)境或人員受到污染。 642潔凈室(區(qū))應按150 14644-1進行分級，且應按ISO 14644-2或等同標準進行 監(jiān)視(操作)。 6.4.3組擎揚女確定可能導致初包裝制瞇斗受到污染的風險并加以控制，如： (1) 人員衛(wèi)生和健康； (2) 人員著衣、飾物(包括紋身)；- (3) 抽煙、飲食、嚼食和人員服藥； (4) 廢品的處理和銷毀。 7. 產品實現(請參見ISO 9001:2008) 7.1產品實現的策劃 7.1.1產口實現策劃應考慮初包裝材料持續(xù)加工的需求。策劃還應考慮取樣和留樣的 需要。 7.1.2組織應建立整個產品實現過程中風險管理的形成文件的需求。應保持風險管理 所形

18、成的記錄。 7.2與顧額有關的過程(請參見ISO 9001 : 2008) 7.2.1與產品有關的要求的確定 7.2.2與產品有關要求的評審、 7.2.3顧客溝通 7.2.3.1組織應建立并保持一個形成文件的反饋體系，以便以潛在的和實際的質量問 題提供預警，并且便于顧客輸人到糾正措施體系中去。 7.2.3.2當顧客要求時，組織與顧客協(xié)商更改在批準之前需得到顧客的書面同意，還 是只需向其通告更改的過程應得到顧客的同意。 7.3設計和開發(fā) 7.3.1設計和開發(fā)策劃 組織應有形成文件的設計和開發(fā)的程序。其中包括風險評定、GMF相目關方面的考 慮以及任何可能影響顧客和最終病人的潛在風險。 7.3.2設

19、計和開發(fā)輸人 7.3.3設計和開發(fā)輸出 精心整理 734設計和開發(fā)評審 735設計和開發(fā)驗證 736設計和開發(fā)確認 7.3.7設計和開發(fā)更改的控制 7.4采購 7.4.1采購過程 7.4.1.1組織應在使用以下材料之前，對其供方進行批準： (1) 原材料 (2) 質量關鍵加工助劑帝 (3) 潔凈室內使用的包裝材料 7.4.1.2所有會影響產品質量的外部承包的服務(包括發(fā)源、試驗室服務、滅菌、校 準服務和資格證明服務、維護、清潔、衛(wèi)生、昆蟲控制和垃圾承包人)應依據所含有 的風險得到控制。 7.4.1.3對生產和控制初包裝材料的咨詢顧問應被認為是供方。 7.4.1.4質量關鍵材料和服務的供方應得到

20、質量部門或質量部門指定人員的批準。 7.4.1.5組織在質量關鍵活動中使用的實驗室應符合本國際標準的相關要求。 7.4.17.5.2 的要求。 7.4.1.7質量關鍵原材料來源的更改應得到控制。 7.4.2采購信息 米購信息應表述擬米購的產品，適當時包括： (1) 產品、程序、過程和設備的批準要求； (2) 人員資格的要求； .(3)質量管理體系的要求。 與供方溝通前，組織應確保所規(guī)定的采購要求是充分與適宜的。 依據所需的可追溯的程度，組織應保持相關的采購信息，即文件和記錄。 7.4.3采購產品的驗證 7.4.3.1購進的材料在得到批準放行使用之前，應是物理上的或是管理上的材料平 衡。 7.4

21、.3.2應保持驗證的記錄。 精心整理 743.3取樣活動應按取樣方法，用設計成避免污染的程序、設施和設備來進行。7 .5 生產和服務提供 7.5.1生產和服務提供的控制 組織應策劃并在受控條件下進行生產和服務提供。 適用時，受控條件應包括： (1獲得表述產品特性的信息； (2) 必要時，獲得作業(yè)指導書； (3) 使用適宜的設備； (4獲得和使用監(jiān)視和測量裝置； (5) 實施監(jiān)視和測量； (6) 放行、交付和交付后活動的實施； (7) 對一項控制程序的改變應描述管理改變的方式； (8) 應對標志、標簽和包裝操作給予特別的關注，從而提供有效控制和仿止出錯； (9) 應規(guī)定管理過程偏離的形成文件的程

22、序；應記錄質量關鍵偏離。 7.5.1.1產品潔凈度和污染控制 7.5.1.1.1組織應建立并保持形成文件的初包裝材料的潔凈度要求和防止設備或產 品污染的程序。 7.5.1.1.2 潔凈區(qū)內或控制區(qū)的所有生產過程，包括環(huán)境控制、生產、過程中控制和 初包裝材料的包裝應符合規(guī)定的區(qū)域條件和操作指標。潔凈室應有氣閘。 7.5.1.1.3 在受控的環(huán)境條件中的生產過程應由顧客和組織協(xié)商。 7.5.1.1.4 下列情況下組織應對初包裝材料建立形成文件的要求： (1) 當初包裝材料滅菌前和(或)使用前由組織清洗時； (2) 當初包裝材料是非無菌供應，使用中潔凈度又很重要時補 (3) 當制造中過程媒介從產品上

23、需要被除去時。 7.5.1.1.5貯存容器及其所屬歧管，裝線和卸線應得到標識。 7.5.1.1.5對大容量容器(筒)的裝卸之前應特別給予注意(如標識、完好性和清潔 度)。 7.5.1.1.7應建立書面的初包裝材料制造用設備的清潔程序。清潔設備的記錄對于初 包裝材料的生產很關鍵，應予支持。 精心整理 7.5.1.1.8設備應按所裝物品和清潔狀態(tài)進行標識。 7.5.1.1.9 在有些材料（如玻璃、鋁、紙）的生產中材料允許混合或被返工。應規(guī)定返 工參數并與顧客協(xié)商。 7.5.1.1.10 除非顧客同意，初包裝材料中應不使用重新粉碎再使用的熱塑性廢料。 7.5.1.2無菌初包裝材料的特殊要求 組織應對

24、每個滅菌批所用的滅菌過程的過程參數保持記錄。滅菌記錄應可追溯到每 個批或初包裝材料。 7.5.2生產和服務提供過程的確認（請參見ISO 9001:2008） 7.52.1組織應識別其操作中的質量關鍵過程，即那些對初包裝材料的質量有影響 的過程。當過程的輸出結果無法由后續(xù)的監(jiān)視或測量進行驗證時，該類過程的控制 應通過確認進行證實并形成文件。 7.5.2.2應通過風險評定確定質量關鍵過程以及控制這些過程所必須進行的確認工 作的程度。應針對產品質量特性進行風險分析。 7.5.2.3初包裝材料生產和試驗所用的技術體系（如機器、生產線、結構生產組件等） 應按照形成文件的風險評定進行鑒定。 7.5.2.4

25、當設施、設備和過程有較大變化會影響產品質量時，應進行確認和鑒定。 注:確認過程的改變控制是組織改變控制方針的組成部分。 7.5.2.5適當時，應按照與顧客的協(xié)議對一個獨立的產品進行確認。 7.5.2.6應對測定質量關鍵的原材料、中間過程中產品或最終產品的可接受性所用的 試驗設備進行校準，適當時，還應對其進行鑒定試驗。 7.5.2.7應記錄確認的結果（見4.24）。應保持確認記錄直到設備、過程和.（或）產品 的整個壽命期后2年，或與顧客協(xié)商的期限。 7.5.2.8應在適宜的條件下進行足夠數量的功能試驗，從而驗證質量關鍵過程所用軟 件中數據的可追溯性、傳遞性、精確度和保持性，應對系統(tǒng)進行檢查，比如

26、用引人 正確和不正確的數據的方法。 7.5.2 7.5.2.10電子記錄應得到保護，防止丟失和意外損壞，并以允許更新方式存在。若 無法達到以上要求時，應保留復印件直至報廢后2年的期限，或與顧客協(xié)商的期限。 精心整理 注：關于數據保護、管理和軟件確認，詳見IEC 60601-1-4 , GAMR自動化生產質量 管理規(guī)范）指南，和 GFR21第 11部分。 7.5.2.11如果任何關鍵過程是采用外包，組織應確保過程符合上述要求。 7.5212無菌初包裝材料 7.5212.1若需要滅菌時，組織應對滅菌過程的確認建立形成文件的程序。滅菌過 程在首次使用前應得到確認。滅菌過程確認結果的記錄應予保留（見4

27、24）。 7.5.2.12.2 當要求滅菌時，組織應使初包裝材料經受一個確認過的滅菌過程并記錄 所有滅菌過程的控制參數。如果滅菌過程是采用外組織應確保該過程符合上述要求 （見 7.5.2）。 注：見LS014937:2000醫(yī)療保健產品滅菌-消毒劑的特性及醫(yī)療器械滅菌的開 發(fā)、確認和常規(guī)控制的一般要求。 7.5.3標識和可追溯性 適當時，組織應在產品實現的全過程中使用適宜的方法識別產組織應針對監(jiān)視 和測量要求識別產品的狀態(tài)。 7.5.3.1組織應建立并保持形成文件的程序，以便追蹤所有材料從來源到產品實現的 過程，規(guī)定風險評定所需的程度及其記錄（見4.2.4, 8.3 和8.5）。 7.5.3.

28、2批生產記錄應隨每一批或識別號進行編號。 7.5.3 7.5.3.4組織應建立并保持形成文件的要求，確保返回給組織的初包裝材料（如返工 使達到規(guī)定的要求）得到標識并始終與正常生產的產品相區(qū)別。 當要求有可追溯性要求的場合，組織應控制并記錄產品的惟一性標識（見 4.2.4 ）。 7.5.4 顧客財產（請參見ISO 9001:2008） 7.5.5產品防護 在內部處理和交付到預定的地點期間，組織應針對產品的符合性提供防護，這種防 護應包括標識、搬運、包裝、貯存和保護。防護也應適用于產品的組成部分。 7.5.5.1組織應編制并保持形成文件的用限定的貯存壽命或必需的特定貯存條件控 制產品的程序。這一特

29、定的貯存條件應得到控制并記錄。應通過數據對貯存壽命進 行論證。 精心整理 7.5.5.2產品應被明確標識、隔離、并完好地貯存，阻止外物質污染或交叉污染。產 品所用的包裝應是清潔的和適宜的。交付應配有相應的文件。該交付文件應是具體 到批。 7.5.5.3如果重復使用包裝容器，則所有以前的標簽應被清除或被毀壞。包裝容器應 按照形成文件的程序進行清潔或驗證其是清潔的。 7.5.5.4初包裝材料的任何特殊的運輸或貯存條件應在標簽上標識出來并得到遵循。 7.6監(jiān)視和測量裝置的控制（請參見ISO 9001:2008） 7.6.1應對自動檢測設備（如:100%照相檢測系統(tǒng)和條碼閱讀器）進行定期的、有記錄 的挑戰(zhàn)性試驗，以驗證其功能的持續(xù)有效性。 7.6.2當顧客或顧客代表要求時，應能向其提供與顧客產品（不包括組織保密的知識 產權）的有關生產和控制數據，以供驗證生產過程、過程中和最終控制以及試驗的能 力是適宜的。 8. 測量、分析和改進（請參見ISO 9001:2008） 8.1總則 組織應策劃并實施以下方面所需的監(jiān)視、測量、分析和改進過程： （1）證實產品的符合性； 注:這一要求既適用于中間產品，又適用于初包裝材料。 （2）確保質量管理體系（QMS的符合性； （3）一持續(xù)改進QMS勺有效性。 這應包括對統(tǒng)計技術在內的適用方法及其應用程序的確定。 8 .2監(jiān)視和測量 8.2.1顧客滿意