原料藥雜質(zhì)管理規(guī)程

1、原料藥雜質(zhì)管理規(guī)程起草人日期年月曰執(zhí)行日期2015 年 05 月 01日審核人日期年月曰頒發(fā)部門質(zhì)保部批準(zhǔn)人日期年月曰分發(fā)部門質(zhì)保部()份質(zhì)檢部()份生產(chǎn)設(shè)備部()份物資部()份銷售部()份綜合辦()份財(cái)務(wù)部()份變更記載：修訂號(hào)執(zhí)行日期002010 年 06 月 01日012015 年 05 月 01日021. 目的：為了加強(qiáng)原料藥雜質(zhì)管理，確保上市藥品質(zhì)量。2. 適用圍：本公司生產(chǎn)的原料藥產(chǎn)品。3. 責(zé)任者：QC、QC負(fù)責(zé)人、QA負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人。4. 容：4.1雜質(zhì)的定義及分類4.1.1定義：任何影響藥品純度的物質(zhì)均稱為雜質(zhì)。4.1.2分類：按化學(xué)特性分類：有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)、有機(jī)揮發(fā)

2、性物質(zhì)。(1) 有機(jī)物質(zhì) 有關(guān)物質(zhì)起始原料中間體、副產(chǎn)物降解產(chǎn)物聚合物異構(gòu)體 多晶型雜質(zhì)(2) 無機(jī)雜質(zhì)無機(jī)鹽陰離子陽離子重金屬催化劑過濾介質(zhì)、活性炭(3) 有機(jī)揮發(fā)性物質(zhì)殘留溶劑按來源分類：有關(guān)物質(zhì)(反應(yīng)前體、中間體、副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物等，其它雜質(zhì)、外來 物質(zhì)。按結(jié)構(gòu)分類：英他幽體、其他生物堿、幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體和聚合物。4.2雜質(zhì)的檢測(cè)方法原子吸收分光光度法：檢查金屬雜質(zhì)毛細(xì)管電泳法：抑肽酶中檢查去丙氨酸去甘氨酸抑肽繭和去丙氨酸抑肽酶兩個(gè)特定雜質(zhì)色譜法：液相色譜法，檢查有機(jī)雜質(zhì)的主要方法薄層色譜法，作為液相色譜法的補(bǔ)充氣相色譜法：檢查揮發(fā)性雜質(zhì)熱分析法：檢查不同晶型的雜質(zhì)（影響生物利用度

3、和穩(wěn)定性）拉曼光譜法、紅外光譜法、X 射線粉末衍射生物檢定法、酶聯(lián)免疫試劑盒（抗生素殘留量）4.3雜質(zhì)的控制4.3.1殘留溶劑控制標(biāo)準(zhǔn)起草過程中，應(yīng)針對(duì)所用到的有機(jī)溶劑進(jìn)行檢查；建議采用了頂空進(jìn)樣方式和程序升溫梯度洗脫的方法；應(yīng)注意供試品溶液的配制，要求供試品在溶劑中溶解；方法學(xué)試驗(yàn)應(yīng)進(jìn)行回收試驗(yàn)，確認(rèn)是否有基質(zhì)干擾；釆用標(biāo)準(zhǔn)加入法，該方法可減少基質(zhì)干擾，提高方法的準(zhǔn)確度。4.3.1.1殘留溶劑檢測(cè)的常見問題 共出峰干擾 熱降解干擾 基質(zhì)效應(yīng)的影響 藥品溶解性的影響 溶劑介質(zhì)的影響4.3.1.2藥物研發(fā)中殘留溶劑研究存在問題： 表述不全面或不準(zhǔn)確 對(duì)色譜圖中出現(xiàn)的未知峰未進(jìn)行研究 試驗(yàn)條件未進(jìn)

4、行考察 方法學(xué)驗(yàn)證不全面4.3.2無機(jī)雜質(zhì)的控制4.3.2.1無機(jī)雜質(zhì)來源：來自工藝、原料或降解產(chǎn)物4.3.2.2主要控制項(xiàng)目有：氯化物、硫酸鹽、硫化物、每化物、磷酸鹽、漠化物、碘 化物、重金屬等。4.3.3有關(guān)物質(zhì)控制4.3.3.1有關(guān)物質(zhì)的來源起始原料中間體、副產(chǎn)物降解產(chǎn)物聚合物異構(gòu)體多晶型雜質(zhì)4.3.3.2分離及檢測(cè)方法4.3.3.2.1高效液相色譜法關(guān)于系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要求：色譜柱 大多為反相高效液相法，采用C18xC&苯基等鍵合硅膠填料，以C18為最常 用； 目前C18色譜柱類型也很多，不同基質(zhì)、不同載碳量、不同封端處理方式、 不同純度、不同粒徑、孔徑、柱長(zhǎng)等，影響因素較多，方法研究時(shí)

5、應(yīng)注意粗放度考察； 還有的采用離子色譜法，采用離子色譜填料。 也有釆用分子排阻色譜法，有的釆用親水改性硅膠；關(guān)于系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要求：流動(dòng)相 在保證靈敏度的前提下，一般采用等度洗脫；必要時(shí)可采用梯度洗脫方式（如：多 雜質(zhì)組分的分離，等度洗脫分離效果不佳；或雜質(zhì)性質(zhì)相差較大，等度洗脫時(shí)間過長(zhǎng)，損失 靈敏度） 流動(dòng)相以揮發(fā)性流動(dòng)相為好，一般情況下盡量不加離子對(duì)試劑。關(guān)于系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要求：檢測(cè)器 一般釆用紫外檢測(cè)器：波長(zhǎng)的選擇更加關(guān)注雜質(zhì)的最大吸收或最佳檢測(cè)參數(shù)，以提 高雜質(zhì)的檢測(cè)靈敏度； 難以兼顧各雜質(zhì)可選擇多波長(zhǎng)檢測(cè)； 部分品種釆用蒸發(fā)光檢測(cè)器：謹(jǐn)慎選用蒸發(fā)光檢測(cè)器，必要時(shí)對(duì)主要實(shí)驗(yàn)參數(shù)進(jìn)行 描

6、述。關(guān)于系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要求：分離度2010年版加強(qiáng)了對(duì)分離度的要求，通過分離度的限制來保證分離的重現(xiàn)性。要求雜質(zhì)和主成分、雜質(zhì)之間的分離度均要得到良好保證。關(guān)于系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要求：拖尾因子對(duì)于在色譜系統(tǒng)中峰形非對(duì)稱的色譜峰規(guī)定該色譜峰的拖尾因子是很有意義的，以保 證色譜峰不會(huì)因拖尾嚴(yán)重，而導(dǎo)致雜質(zhì)峰包裏在主峰中未被檢岀。關(guān)于系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要求：靈敏度試驗(yàn)通過配制靈敏度試驗(yàn)溶液（主成分濃度一般與報(bào)告限一致），并規(guī)定靈敏度試驗(yàn) 溶液中主 成分的信噪比，可以更好地保證方法的重現(xiàn)性、靈敏度和測(cè)定結(jié)果的準(zhǔn)確性。關(guān)于系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要求：報(bào)告限通過規(guī)定小于對(duì)照溶液主峰面積的一定量的色譜峰可忽略不計(jì)，可保證積

7、分參數(shù)設(shè)置 的合理性和一致性。關(guān)于定量方法（1）雜質(zhì)對(duì)照品外標(biāo)法：采用雜質(zhì)對(duì)照品，按外標(biāo)法計(jì)算，應(yīng)注意該雜質(zhì)線性 圍 的考察。（注意：如引入了定量雜質(zhì)對(duì)照品，則該雜質(zhì)對(duì)照品的質(zhì)量應(yīng)滿足定量要 求。）（2）加校正因子的自身對(duì)照法：若僅在實(shí)驗(yàn)過程中可提供相應(yīng)質(zhì)量和數(shù)量的雜質(zhì)對(duì)照品，而長(zhǎng)期提供符合要求的雜質(zhì)對(duì)照品難度較大，則考察該雜質(zhì)相對(duì)于主成分的校正 因子。（用于測(cè)定校正因子的雜質(zhì)對(duì)照品應(yīng)按定量對(duì)照品的要求進(jìn)行標(biāo)化），采用加校正 因子（超出0.9-1.1 ）的主成分自身對(duì)照法進(jìn)行檢查。（3）不加校正因子的主成分自身對(duì)照法：大多數(shù)品種采用了這種方法對(duì)雜質(zhì)進(jìn) 行 控制。（4）峰面積歸一化法：2010版

8、化學(xué)藥品中很少使用，在保證0.1%或0.05%、甚 至更低含量的雜質(zhì)能被檢出的情況下，主成分濃度就會(huì)很高，如釆用該法應(yīng)考慮最小組分 和最大組分的檢測(cè)響應(yīng)是否在主成分的線性圍。謹(jǐn)慎使用。4.3.3.2.2氣相色譜法系統(tǒng)適用性要求例1 :壬苯醇醞（游離環(huán)氧乙烷）一分離度例2：甘油（二甘醇、乙二醇與英他雜質(zhì)）一分離度、重復(fù)進(jìn)樣精密度4.3.3.2.3薄層色譜法優(yōu)化方法，分離度試驗(yàn)和靈敏度試驗(yàn)例1 :司坦哩醇一與美雄諾龍分離度例2：氨酸（其他氨基酸）供試品溶液（10mg/ml）對(duì)照溶液（0.05mg/ml）靈敏度測(cè)試溶液（0.02mg/ml）混合對(duì)照品溶液（氨酸和脯氨酸）一分離度規(guī)定：靈敏度測(cè)試溶液應(yīng)

9、顯一個(gè)明顯斑點(diǎn)，混合對(duì)照品溶液中應(yīng)顯兩個(gè)清晰分離的斑 點(diǎn)，供試品溶液除主斑點(diǎn)外所顯雜質(zhì)斑點(diǎn)的個(gè)數(shù)不得超過1個(gè)，其顏色與對(duì)照溶液的主斑 點(diǎn)比較，不得更深（0.5%4.4原料藥有關(guān)物質(zhì)的分析方法4.4.1方法學(xué)要求：1）專屬性：a、己知雜質(zhì)：可采用在供試品中加入雜質(zhì)對(duì)照品的方式。b、未知雜質(zhì)：用含有雜質(zhì)的樣品進(jìn)行測(cè)定，如粗品和母液。采用破壞方式檢測(cè)，如強(qiáng)光、酸、堿、高溫、高濕或氧化反應(yīng)等方式。必要時(shí)用二極管陣列或質(zhì)譜檢測(cè)，進(jìn)行純度檢 查。特別應(yīng)關(guān)注穩(wěn)定性試驗(yàn)中出現(xiàn)的重點(diǎn)雜質(zhì)。2）檢測(cè)限和定量限：目視法和信噪比法。信噪比法：檢測(cè)限的信噪比應(yīng)大于3 : 10定量限的信噪比應(yīng)大于10 : 1o3）線性圍

10、：一定要涵蓋全部測(cè)定濃度，特別是面積歸一化法。4）準(zhǔn)確性和重復(fù)性試驗(yàn)：針對(duì)己知雜質(zhì)，采用雜質(zhì)對(duì)照品法。5）耐用性：應(yīng)考察因素：被測(cè)溶液的穩(wěn)定性、樣品提取次數(shù)、時(shí)間、流動(dòng)相的 組成和pH值、色譜柱、柱溫和流速等。6）建立方法應(yīng)采用幾種不同的分離方法或不同測(cè)試條件，以便對(duì)比結(jié)果，選擇較佳的 方法。7）應(yīng)考慮方法普遍適用性，所使用的儀器和試劑易于獲得特殊試劑應(yīng)在質(zhì)量標(biāo) 準(zhǔn)中 說明。8）特殊試劑應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中說明。4.5原料藥雜質(zhì)檔案4.5.1按受控的常規(guī)生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的每種原料藥應(yīng)當(dāng)有雜質(zhì)檔案。4.5.2雜質(zhì)檔案應(yīng)當(dāng)描述產(chǎn)品中存在的已知和未知的雜質(zhì)情況，注明觀察到的每一雜質(zhì) 的鑒別或定性分析指標(biāo)（如保

11、留時(shí)間X雜質(zhì)含量圍，以及己確認(rèn)雜質(zhì)的類別（如有機(jī)雜質(zhì)、 無機(jī)雜質(zhì)、溶劑）口4.5.3雜質(zhì)分布一般與原料藥的生產(chǎn)工藝和所用起始原料有關(guān)，從植物或動(dòng)物組織制得 的原料藥、發(fā)酵生產(chǎn)的原料藥的雜質(zhì)檔案通常不一定有雜質(zhì)分布圖。4.5.4應(yīng)當(dāng)定期將產(chǎn)品的雜質(zhì)分析資料與注冊(cè)申報(bào)資料中的雜質(zhì)檔案，或與以往的雜質(zhì) 數(shù)據(jù)相比較，查明原料、設(shè)備運(yùn)行參數(shù)和生產(chǎn)工藝的變更所致原料藥質(zhì)量的變 化。4.5.5雜質(zhì)檔案類似于有關(guān)物質(zhì)的圖譜。一般是這樣建立的： 要有穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝，這樣生產(chǎn)出的產(chǎn)品的質(zhì)量是穩(wěn)定的，也就是說，產(chǎn)品中所含 的雜質(zhì)數(shù)量、雜質(zhì)含量是相對(duì)穩(wěn)定的。這是重要前提。 如果有標(biāo)準(zhǔn)品，先建立標(biāo)準(zhǔn)品的HPLC的譜圖。

12、 隨即選取不同時(shí)間生產(chǎn)的產(chǎn)品，按含量方法檢驗(yàn)，批數(shù)10批或更多，一定要有代 表性。分別用HPLC檢驗(yàn)，得到每批的產(chǎn)品圖圖。 對(duì)這些產(chǎn)品的圖譜進(jìn)行分析，檢查最多含有幾種雜質(zhì)，將含有最多雜質(zhì)的HPLC的產(chǎn)品圖譜，暫作為雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)圖譜檔案。 結(jié)合生產(chǎn)使用的原材料，生產(chǎn)過程中可能產(chǎn)生的降解物或生成的其他物質(zhì)（可采 用破壞試驗(yàn)手段），對(duì)每一個(gè)雜質(zhì)，進(jìn)行定性；按現(xiàn)有手段，不能定性的，也要結(jié)合生產(chǎn) 工藝和產(chǎn)品的理化特性逐一分析，日后可有條件時(shí)，在定性。 在上面的基礎(chǔ)上，通過比較日常生產(chǎn)的產(chǎn)品的檢驗(yàn)結(jié)果，一雜質(zhì)數(shù)量最多的的一 產(chǎn)品的HPLC圖譜，作為該產(chǎn)品的雜質(zhì)檔案圖譜。也就是產(chǎn)品的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)圖譜。 建立了雜志檔

13、案標(biāo)準(zhǔn)圖譜后，就可以把每批產(chǎn)品的雜質(zhì)和檔案圖譜進(jìn)行比較。來 考蔡生產(chǎn)工藝或貯藏條件對(duì)質(zhì)量的影響。如果，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品圖譜中的雜質(zhì)個(gè)數(shù)你檔案圖譜多 了一個(gè)或是少了一個(gè)（或更多），那么我們就要分析，是什么原因造成的，是 生產(chǎn)工藝波 動(dòng)，人員操作失誤，還是其他原因。4.6研究程序 4.6.1原料藥雜質(zhì)研究應(yīng)制定研究方案，容應(yīng)包括：研究目的、研究圍、研究小組成員及職責(zé)、研究依據(jù)、研究時(shí)間、研究容、結(jié)果分析、結(jié)論及評(píng)價(jià)。4.6.2研究目的：簡(jiǎn)要說明原料藥在生產(chǎn)過程中可能出現(xiàn)的已知或未知雜質(zhì)，并結(jié)合強(qiáng) 降解試驗(yàn)結(jié)果、加速/長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)原料藥的雜質(zhì)情況進(jìn)行綜合分析研究，對(duì)長(zhǎng) 期/加速穩(wěn)定性數(shù)據(jù)中的雜質(zhì)進(jìn)

14、行匯總，并列入年度質(zhì)量審核報(bào)告中，研究周期到產(chǎn)品復(fù)檢 期為止。4.6.3研究圍：原料藥相關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法選擇性的確認(rèn)、原料藥雜質(zhì)情況確認(rèn)及雜質(zhì)變 化趨勢(shì)。4.6.4 研究依據(jù)：ICH 指南 12.8 ( Validation of Analytical procedure )及原 料藥降解 反應(yīng)報(bào)告。4.6.5研究時(shí)間：原料藥生產(chǎn)工藝穩(wěn)定后開始收集相關(guān)物質(zhì)的數(shù)據(jù)，直至原料藥復(fù)檢期 止。當(dāng)工藝發(fā)生變化后，新工藝產(chǎn)品的雜質(zhì)必須和之前工藝典型產(chǎn)品雜質(zhì)檔案進(jìn)行比較和分 析。4.6.6研究容4.6.6.1根據(jù)原料藥含量及相關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)方法、原料藥關(guān)鍵起始原料及各步中間體檢 測(cè)方法，確定使用的檢測(cè)儀器配置、

15、試劑及標(biāo)準(zhǔn)品、測(cè)試條件、溶液配制。4.6.6.2根據(jù)原料藥含量測(cè)定方法驗(yàn)證中的方法選擇性的研究，確認(rèn)主峰與已知雜質(zhì)的 保留時(shí)間及分離度，應(yīng)符合原料藥含量測(cè)定方法中系統(tǒng)選擇性的要求；對(duì)于無已知雜質(zhì)的 原料藥，其含量測(cè)定方法確定的色譜條件，除分離度外，應(yīng)符合原料藥含 量測(cè)定方法中系 統(tǒng)選擇性的要求。確認(rèn)原料藥生產(chǎn)工藝過程中從關(guān)鍵起始原料開始，各步中間體在相同的色譜條件，生產(chǎn)過程中的雜質(zhì)產(chǎn)生情況，確定最終產(chǎn)品中雜質(zhì)與 關(guān)鍵起始原料及各步中間體的對(duì)應(yīng)情況。若采用HPLC方法，則在選擇性試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)對(duì)樣品進(jìn)行DAD檢測(cè)。4.6.6.3在進(jìn)行含量選擇性試驗(yàn)時(shí)，若發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵起始原料、各步中間體及成品在原料藥 含量測(cè)定的色譜條件下，個(gè)別物料無出峰時(shí)，則應(yīng)考慮采用該物料的檢測(cè)方法 對(duì)上述關(guān)鍵 起始原料、各步中間體及成品進(jìn)行檢測(cè)，以確定成品中雜質(zhì)的原源。4.6.6.4原料藥雜質(zhì)情況的確認(rèn)根據(jù)原料藥含量及有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法驗(yàn)證報(bào)告中對(duì)原料藥三批驗(yàn)證批號(hào)的雜質(zhì)檢驗(yàn)結(jié) 果，確認(rèn)生產(chǎn)的原料藥含有的雜質(zhì)情況。4.6.6.5原料藥降解反應(yīng)主要雜質(zhì)的確認(rèn)根據(jù)原料藥降解反應(yīng)報(bào)告確認(rèn)原料藥中可能出現(xiàn)的主要降解雜質(zhì)，并對(duì)降解雜質(zhì)進(jìn)行 匯總分析。4.666原料藥長(zhǎng)期/加速穩(wěn)定性試驗(yàn)雜質(zhì)情況確認(rèn)根據(jù)原料藥長(zhǎng)期/加速穩(wěn)定性試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果，對(duì)穩(wěn)定性試驗(yàn)中各次的雜質(zhì)情況進(jìn)行