干擾素與肝病

1、干擾素與肝病 肝臟的位置 肝臟的功能 清除或轉(zhuǎn)化有毒物質(zhì): 氨 膽紅素 激素 藥物 毒素 貯藏功能: 葡萄糖 脂溶性維生素 葉酸 維生素B12 銅 鐵 調(diào)節(jié)功能: 調(diào)節(jié)血糖 膽固醇 合成和分泌: 白蛋白 凝血因子 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 膽固醇 膽汁 葡萄糖 補(bǔ)體 引起肝臟炎癥的原因 肝炎 病毒性肝炎（Viral hepatitis） 一組以肝損害為主的傳染病 多種嗜肝病毒引起（甲、乙、丙、丁、戊） 臨床特點(diǎn)：乏力、納差、肝腫大、肝功能異常、 可有黃疸（無(wú)癥狀感染，常見(jiàn)） 病理變化：肝臟炎癥和壞死為主。 不同傳播途徑： 甲型、戊型 糞口 途徑傳播 乙型、丙型、丁型血液、體液為主（胃 腸外途徑傳播） 不同的預(yù)

2、后： 甲、戊型急性；乙、丙、丁型慢性， 肝硬化和肝細(xì)胞癌。 病毒性肝炎在我國(guó)危害極大 我國(guó)乙肝病毒感染者逾1.21.2億 10%10% 乙型肝炎患者近3 3千萬(wàn) 每年近 3030萬(wàn) 人死于肝炎或肝癌 病毒性肝炎在我國(guó)各類傳染病中發(fā)病率最高 This Khmer woman died of hepatoma, four months after arriving in a refugee camp in Thailand. 二、病毒性肝炎的治療 治療原則：在一般對(duì)癥支持治療的基礎(chǔ)上，有效的抗病 毒治療是關(guān)鍵。 治療的最高目標(biāo)（不是唯一目標(biāo)）：乙肝HBV DNA陰轉(zhuǎn)， 肝臟病理改變恢復(fù)，病情穩(wěn)定；

3、丙肝HCVRNA轉(zhuǎn)陰。 常用藥物 -干擾素（INF- ） 拉米夫定(Lamivudine)（賀普?。?阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋 FDA批準(zhǔn) （一）慢性乙肝的抗病毒治療 （二）慢性丙型病毒性肝炎的抗病毒治療 目前國(guó)際公認(rèn)的藥物： INF- 宜大劑量、長(zhǎng)療程（612個(gè)月） 療 效 急性丙肝的抗病毒治療 與利巴韋林合用可能提高療效 干擾素是人和動(dòng)物細(xì)胞受到適宜的刺激產(chǎn)生的 一種微量的、具有高度生物學(xué)活性的糖蛋白。自發(fā) 現(xiàn)以來(lái),由于其廣譜抗病毒活性、抗腫瘤作用以及強(qiáng) 大的免疫調(diào)節(jié)活性而成為免疫學(xué)、病毒學(xué)、細(xì)胞學(xué)、 分子生物學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、腫瘤學(xué)等相關(guān)領(lǐng)域的研究 熱點(diǎn)。 干擾素的分類及一般特性 在2

4、0世紀(jì)60年代,人們根據(jù)IFN的來(lái)源以及其對(duì)酸 耐受程度將干擾素分為型和型2類。迄今為 止,型干擾素已發(fā)現(xiàn)IFN-、IFN-、IFN-、 IFN-、IFN-、IFN-6種類型,而型卻只發(fā) 現(xiàn)IFN-1種。人們還發(fā)現(xiàn)IFN-存在著多種結(jié)構(gòu) 序列不同的亞型,分別命名為1、2、3、 2a、2b等,目前已鑒定IFN-的亞型至少有23 種。最近新發(fā)現(xiàn)的IFN-被認(rèn)為是一族新的干擾 素,國(guó)際最新分類標(biāo)準(zhǔn)里將它命名為型干擾素, 它分為3種亞型,分別為IFN-1、IFN-2和IFN- 3。 干擾素的分類及一般特性 干擾素的分子量為20100 kD,不能通過(guò)普通透析 膜,但可通過(guò)濾器,比病毒顆粒小。干擾素一般在

5、 56、30 min不被滅活,-20可長(zhǎng)期保存。型 干擾素耐酸,在pH值為2.010.0中很穩(wěn)定。型 干擾素有嚴(yán)格的種屬特異性,不耐酸,不耐熱,在pH 值為2.0時(shí)極易破壞,在56、30 min即被破壞。 干擾素的分類及一般特性 干擾素一般由150160個(gè)氨基酸組成,含17種氨 基酸。 干擾素的一般特性: 干擾素屬于分泌性蛋白; 干擾素是誘生蛋白; 干擾素具有廣譜性。 干擾素的分子結(jié)構(gòu) IFN-各亞型均含有165166個(gè)氨基酸殘基,結(jié)構(gòu) 相似,無(wú)糖基,分子量約為19 kD左右,不同種屬之 間的同源性為70%左右。IFN-分子含有4個(gè)半胱 氨酸(Cys),在第99和199位半胱氨酸之間形成2個(gè)

6、分子內(nèi)二硫鍵。 干擾素的分子結(jié)構(gòu) IFN-主要由活化的T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生, 絲裂原以及抗原特異性刺激T細(xì)胞克隆均可產(chǎn) 生IFN-。在蛋白質(zhì)水平上,人成熟IFN-分 子由143個(gè)氨基酸殘基組成, 干擾素的分子結(jié)構(gòu) 不同組織或細(xì)胞產(chǎn)生干擾素的多少以及產(chǎn)生干擾 素的早晚與誘導(dǎo)物的種類有很大關(guān)系。脾、血液、 腎、腦、肝臟、心肌、骨骼肌等的上皮細(xì)胞和成 纖維細(xì)胞。 干擾素的產(chǎn)生機(jī)理與作用機(jī)制 干擾素的產(chǎn)生受細(xì)胞基因的控制,由于細(xì)胞DNA中干 擾素基因抑制物與干擾素基因結(jié)合,抑制復(fù)制系統(tǒng), 因此,通常干擾素基因處于被抑制狀態(tài)。在誘生劑 的作用下,抑制解脫,干擾素操縱子開(kāi)始轉(zhuǎn)錄,合成 mRNA, mR

7、NA迅速轉(zhuǎn)移至細(xì)胞漿,在核糖體上轉(zhuǎn)譯成 干擾素前體,切除信號(hào)肽后,成熟的干擾素分泌到 細(xì)胞外。目前已知干擾素誘生劑可分為病毒誘生 劑、雙鏈RNA誘生劑(如PHA-植物血凝素、ConA-刀 豆素)、代謝物誘生劑和一些病原菌等。 干擾素的產(chǎn)生機(jī)理與作用機(jī)制 干擾素不是直接與靶分子發(fā)揮作用,而首先要與靶細(xì) 胞表面的受體相結(jié)合,通過(guò)信號(hào)傳遞,引發(fā)一系列 特定的生化反應(yīng),刺激細(xì)胞內(nèi)多種效應(yīng)蛋白質(zhì)分子 合成,從而發(fā)揮干擾素的功能。目前所知,干擾素 受體(IFNR)分為2類:一類為型IFN受體,即IFN- /受體;另一類為型IFN受體,即IFN- 受體。 干擾素的生物學(xué)活性 抗病毒作用 干擾素具有廣譜抗病毒

8、作用,但其本身并非直接抗 病毒物質(zhì)。病毒感染首先導(dǎo)致干擾素的產(chǎn)生,同時(shí) 病毒感染細(xì)胞導(dǎo)致被感染細(xì)胞的死亡、崩解,干擾 素也隨之釋放,其分子向附近擴(kuò)散,并隨血液循環(huán) 至全身。干擾素與周圍細(xì)胞膜上的受體結(jié)合,起著 第一信號(hào)作用,活化細(xì)胞腺苷酸環(huán)化酶,促使cAMP 的形成。cAMP作為第二信使,從而激活細(xì)胞內(nèi)抗病 毒機(jī)制,產(chǎn)生一組抗病毒蛋白。蛋白激酶、磷酸二 脂酶和2-5寡腺苷酸合成酶是第二信使。 干擾素的生物學(xué)活性 抗病毒作用 型干擾素的抗病毒作用最強(qiáng),主要是通過(guò)旁分泌作 用,病毒感染的細(xì)胞分泌干擾素保護(hù)鄰近細(xì)胞不再 受感染,即干擾素使鄰近細(xì)胞處于抗病毒狀態(tài),而 IFN-的抗病毒作用有種屬特異性。

9、通常,作用于 同一種屬的細(xì)胞時(shí)活性最強(qiáng),其種屬屏障比IFN-、 IFN-嚴(yán)格。IFN-能夠誘導(dǎo)病毒感染的細(xì)胞表 達(dá)病毒抗原,增加免疫系統(tǒng)識(shí)別和殺傷感染細(xì)胞的 能力。 干擾素的生物學(xué)活性 免疫調(diào)節(jié)作用 干擾素具有很強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用,尤其是IFN-是重 要的免疫調(diào)節(jié)因子。干擾素可以調(diào)節(jié)T、B淋巴細(xì) 胞的免疫功能,小劑量起促進(jìn)作用,大劑量起抑制 作用。干擾素可增加免疫球蛋白IgG的受體表達(dá), 從而有利于巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和K、NK細(xì)胞對(duì) 靶細(xì)胞的殺傷以及T、B淋巴細(xì)胞的激活,增強(qiáng)機(jī)體 的免疫應(yīng)答能力。 干擾素的生物學(xué)活性 抗腫瘤作用 主要表現(xiàn)在: 抑制腫瘤的增殖,但需連續(xù)使用才有效; 干擾素能改變

10、瘤細(xì)胞表面的性能,誘發(fā)新的抗原, 從而易被免疫監(jiān)視系統(tǒng)識(shí)別并加以排斥; 抑制腫瘤細(xì)胞增生; 通過(guò)免疫調(diào)節(jié),增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤能力。 干擾素的生物學(xué)活性 其他生物學(xué)作用 除了上述的主要功能外,干擾素還有其他的一些功能。 如能抑制細(xì)胞生長(zhǎng),這種活性參與其對(duì)癌癥和感染 的抑制作用。目前還未鑒定出由干擾素誘導(dǎo)產(chǎn)生 的,直接參與抗增殖活性的基因產(chǎn)物,但I(xiàn)FN-能 針對(duì)細(xì)胞周期控制體中的特異因子發(fā)生作用,包括 c-myc、Prb、D3和cdc25A蛋白來(lái)抑制細(xì)胞的增殖。 干擾素具有抑制或促進(jìn)細(xì)胞凋亡的雙重活性,發(fā)揮 哪種活性取決于細(xì)胞的分化狀態(tài)等因素。 干擾素的應(yīng)用 IFN-對(duì)皮膚基底細(xì)胞癌和鱗狀上皮細(xì)胞癌

11、的根除 率分別達(dá)到80%90%和97%。IFN-是干擾素中抗 HBV病毒最強(qiáng)的,是治療丙肝的首選藥物。IFN- 適于治療多發(fā)性硬化。干擾素還應(yīng)用于消化道癌、 肝癌、生殖道沙眼衣原體感染、表淺膀胱癌、尖 銳濕疣、皮膚病、血液系統(tǒng)疾病、艾滋病等相關(guān) 綜合治療。 干擾素治療的禁忌證 干擾素治療的絕對(duì)禁忌證包括：妊娠、精神病史 (如嚴(yán)重抑郁癥)、未能控制的癲癇、未戒斷的酗 酒/吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性疾病、失代償 期肝硬化、有癥狀的心臟病、治療前中性粒細(xì)胞 計(jì)數(shù)1.0109/L和治療前血小板計(jì)數(shù)50109/L。 干擾素治療的相對(duì)禁忌證包括：甲狀腺疾病、視網(wǎng) 膜病、銀屑病、既往抑郁癥史、未控制的糖尿病、 未控制的高血壓、總膽紅素51mol/L特別是以間 接膽紅素為主者。 干擾素的不良反應(yīng)及其處理 1流感樣癥候群 表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌 肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFN，或在注射 干擾素同時(shí)服用解熱鎮(zhèn)痛藥，以減輕流感樣癥狀。 隨療程進(jìn)展，此類癥狀可逐漸減輕或消失。 2一過(guò)性骨髓抑制 主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞 (中性粒細(xì)胞) 和血小板減少。如中性粒細(xì)胞絕對(duì) 計(jì)數(shù)1.0109/L，血小板50109/L，應(yīng)降低 IFN 劑量；12周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增 加至原量。如中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù) 0.75109/L，血小板30