新型口服抗凝藥于非瓣膜病房顫患者卒中預(yù)防應(yīng)用

1、新型口服抗凝藥于非瓣膜病房 顫患者卒中預(yù)防的應(yīng)用 內(nèi)容簡介 1. 房顫與卒中 2.指南推薦的治療方案 3.新型口服抗凝藥在房顫患者卒中預(yù)防中的應(yīng)用 4. 新型口服抗凝藥在特殊情況下的臨床應(yīng)用 一、房顫與卒中 房顫（atrial fibrillation，AF）是臨床上最常見的心 律失常之一，特點(diǎn)為心房電活動(dòng)不協(xié)調(diào)；目前的觀點(diǎn)越 來越認(rèn)為其是一種“疾病”，而不僅僅是心律失常。 房顫的危害： 腦卒中的發(fā)生率增加 心動(dòng)過速性心肌病 心功能的影響 生活質(zhì)量的影響 死亡率、致殘率增加 lFramingham研究資料： -非瓣膜病房顫引起腦栓塞發(fā)生的危險(xiǎn)是對(duì)照組的5.6倍 -瓣膜病合并的房顫是對(duì)照組的17

2、.6倍 -非瓣膜病房顫發(fā)生栓塞事件的危險(xiǎn)為每年5左右，是非房顫患者發(fā) 生率的2-7倍，占所有腦栓塞事件的1520 l馬長生等：在中國平均70歲的非瓣膜病房顫患者中，缺血性腦卒中的發(fā)生 率為每年5.3 l胡大一等：對(duì)中國房顫住院病例多中心對(duì)照研究結(jié)果顯示，住院患者房顫 的腦卒中發(fā)生率達(dá)24.8，且有明顯隨年齡增加趨勢(shì)，80歲以上腦卒中患 病率高達(dá)32.86 -Lancet，1987，1：526-529-中國循環(huán)雜志，1999，14(增刊)：110 - 華內(nèi)科雜志，2003，42：157161 一、房顫與卒中 l 房顫造成腦卒中的主要機(jī)制：心房內(nèi)血栓形成，血栓脫落 造成栓塞；其中，左心耳是最常見形

3、成血栓的位置。 一、房顫與卒中 1、新型抗凝藥物發(fā)展歷程 2、肝素、低分子肝素特點(diǎn) 3、2014 AAN 非瓣膜性房顫卒中預(yù)防指南 4、2014 AHA-ASA 卒中和TIA二級(jí)預(yù)防指南 二、指南推薦的治療方案 普通肝素 1930s Xa，依賴AT 靜脈間接 Xa抑制劑 2002 IIa 口服直接 凝血酶抑制劑 2004 低分子量肝素 1980s II, VII, IX, X (Protein C,S) 華法林 1940s Xa 口服直接 Xa抑制劑 2008 IIa 靜脈直接 凝血酶抑制劑 1990s Xa + IIa (1:1 ratio) 依賴AT Xa + IIa (Xa IIa) 依

4、賴AT 1、新型抗凝藥發(fā)展歷程 普通肝素 平均分子量 15000d15000d 有相似的抗XaXa 與抗IIaIIa活性 低分子肝素 平均分子量 4000-5000d4000-5000d 抗XaXa大于抗IIaIIa 活性 戊糖 分子量1728d1728d 只有抗XaXa活 性 ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-69

5、8; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175 2、肝素類藥物作用特點(diǎn) 2、2014 AAN 非瓣膜性房顫卒中預(yù)防指南 B 級(jí)： 針對(duì)合并卒中史/TIA 史的 NVAF 患者，抗凝治療應(yīng)作為常規(guī)治療。 顱內(nèi)出血高危但同時(shí)需要抗凝治療的 NVAF 患者，臨床醫(yī)師應(yīng)推薦達(dá)比 加群、阿哌沙班和利伐沙班等新型口服抗凝藥物。 針對(duì)不愿意或無法做到規(guī)律監(jiān)測 INR 的患者，臨床醫(yī)師應(yīng)推薦使用新型 口服抗凝藥物。 C 級(jí)： 針對(duì)存在胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)但同時(shí)需抗凝治療的 NVAF 患者，可選擇阿哌 沙班。 二、指南推薦的治療方案 4、201

6、4 AHA-ASA 卒中和TIA二級(jí)預(yù)防指南 （1）對(duì)于伴有陣發(fā)性或永久性非瓣膜性房顫的卒中患者，華法 林（，A）、阿哌沙班（，A）與達(dá)比加群（，B）均可用 于預(yù)防卒中復(fù)發(fā)。應(yīng)根據(jù)患者所存在的危險(xiǎn)因素、藥品價(jià)格、耐 受性、患者意愿、可能存在的藥物相互作用以及其他臨床特征 （腎功能、既往 INR 控制情況）選擇適宜的抗凝藥物。 （2）非瓣膜性房顫患者選用利伐沙班預(yù)防卒中復(fù)發(fā)是合理的。 （a，B/新建議） 二、指南推薦的治療方案 （3）對(duì)于缺血性卒中或 TIA 患者，不推薦聯(lián)合應(yīng)用口服抗凝劑 與抗血小板藥物。但若患者合并臨床冠狀動(dòng)脈疾?。ㄌ貏e是急性 冠狀動(dòng)脈綜合征或置入冠狀動(dòng)脈支架后）可以考慮聯(lián)合

7、用藥。 （b，C/新 建議） （4）伴有房顫的缺血性卒中或 TIA 患者，若不能接受口服抗凝 藥物治療，推薦應(yīng)用阿司匹林（，A）單藥治療。在阿司匹林 治療基礎(chǔ)上加用氯吡格雷也可能是合理的。 （b，B） 二、指南推薦的治療方案 （5）多數(shù)伴有房顫的卒中或 TIA 患者，應(yīng)在發(fā)病 14 天內(nèi)啟動(dòng) 口服抗凝藥物治療。 （a，B/新建議） （6）若患者出血風(fēng)險(xiǎn)較高（如大面積腦梗死、出血性轉(zhuǎn)化、未 予控制的高血壓、或出血傾向），可以考慮在 14 天之后再啟動(dòng) 口服抗凝藥物治療。 （a，B/新建議） （7）若伴有房顫的卒中或 TIA 在治療過程中需要暫?？诜鼓?藥物治療，應(yīng)用低分子肝素橋接是合理的，但需

8、評(píng)估患者血栓栓 塞與出血風(fēng)險(xiǎn)的平衡狀態(tài)。 二、指南推薦的治療方案 三、新型口服抗凝藥在房顫患者卒 中預(yù)防中的應(yīng)用 新型口服抗凝藥物的作用機(jī)制和藥理學(xué)特性 NOAC 以凝血瀑布中單個(gè)凝血因子為靶點(diǎn)，主要為 Xa 因子和 IIa 因子。 NOAC 不但能與游離的凝血因子結(jié)合，還能與血栓結(jié) 合型的凝血因子結(jié)合，抑制其活性而發(fā)揮抗凝作用。 Xa 因子抑制劑減少凝血酶生成，但不影響已生成的凝 血酶活性，對(duì)生理性止血功能影響小。與凝血酶比較， Xa 因子作用較單一，僅有促進(jìn)凝血和炎癥反應(yīng)的作用。 三、新型口服抗凝藥在房顫患者 卒中預(yù)防中的應(yīng)用 NOAC的與其它藥物的相互作用 三、新型口服抗凝藥在房顫患者

9、卒中預(yù)防中的應(yīng)用 NOAC的與其它藥物的相互作用 三、新型口服抗凝藥在房顫患者 卒中預(yù)防中的應(yīng)用 新型口服抗凝藥物與凝血檢測 服用新型口服抗凝藥物無需進(jìn)行常規(guī)凝血監(jiān)測。但是 在某些特殊情況下可能需要定量評(píng)價(jià) NOAC 的抗凝 作用，如急診手術(shù)、嚴(yán)重出血或血栓事件、合并用藥、 可疑過量等。NOAC 對(duì)凝血指標(biāo)影響的最大程度出現(xiàn) 在其到達(dá)血漿峰濃度時(shí)，大約在服藥后 2-4 小時(shí)，采 血時(shí)間十分重要。 三、新型口服抗凝藥在房顫患者 卒中預(yù)防中的應(yīng)用 新型口服抗凝藥物與凝血檢測 1、對(duì)常規(guī)凝血指標(biāo)的影響 （1）達(dá)比加群酯 部分活化的凝血酶原時(shí)間（aPTT） 對(duì)于達(dá)比加群 150mg 每日兩次的患者，峰

10、濃度 aPTT 大 約為對(duì)照的 2 倍，給藥后 12 小時(shí) aPTT 約為對(duì)照的 1.5 倍。因此，如果達(dá)比加群谷濃度時(shí) aPTT 超過正常上 限 2 倍，提示出血風(fēng)險(xiǎn)增加。 達(dá)比加群對(duì) PT 或 INR 的影響很小。 三、新型口服抗凝藥在房顫患者 卒中預(yù)防中的應(yīng)用 新型口服抗凝藥物與凝血檢測 2、對(duì)常規(guī)凝血指標(biāo)的影響 （2）Xa 因子抑制劑 不同 Xa 因子抑制劑對(duì)于 PT 和 aPTT 的影響變異度極大， 尤其是 aPTT，還與不同檢測試劑有關(guān)。 PT 延長超過 2 倍時(shí)提示出血風(fēng)險(xiǎn)增加。 三、新型口服抗凝藥在房顫患者 卒中預(yù)防中的應(yīng)用 新型口服抗凝藥物的適應(yīng)癥 歐洲指南建議：所有具有抗凝

11、適應(yīng)證的非瓣膜病房顫 患者，經(jīng)過評(píng)估血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)后均應(yīng)該優(yōu)先選擇 NOAC（ CHA2DS2-VSc 評(píng)分 1 分以上的患者），鑒 于上述證據(jù)本建議推薦下列情況下考慮 NOAC： 不愿或不能接受華法林治療的患者，包括不能或不愿 監(jiān)測 INR 未經(jīng)過抗凝治療的患者 以往使用華法林出現(xiàn)出血或 INR 不穩(wěn)定的患者 三、新型口服抗凝藥在房顫患者 卒中預(yù)防中的應(yīng)用 2014 新型口服抗凝藥物在非瓣膜病心房顫動(dòng)治療的中國 專家建議（討論稿） 三、新型口服抗凝藥在房顫患者 卒中預(yù)防中的應(yīng)用 新型口服抗凝藥物的選擇 在缺乏頭對(duì)頭研究的情況下，很難對(duì)不同 NOAC 作出推薦?？?以依據(jù)患者特征、藥物耐受性、

12、費(fèi)用等因素個(gè)體化選擇藥物，如： （1）血栓風(fēng)險(xiǎn)極高同時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)極低的患者可以選擇達(dá)比加群 150mg，每日兩次，或阿哌沙班 （2）腎功能不全可優(yōu)先考慮a 因子抑制劑?；蚝喜⑾到y(tǒng) 疾病的患者，選擇阿哌沙班 （3）伴心肌梗死病史的患者可選擇利伐沙班。 三、新型口服抗凝藥在房顫患者 卒中預(yù)防中的應(yīng)用 2014 新型口服抗凝藥物在非瓣膜病心房顫動(dòng)治療的中國 專家建議（討論稿） 新型口服抗凝藥物的選擇 （4）出血危險(xiǎn)較高者，可選擇達(dá)比加群 110mg,bid 或阿哌沙 班。 （5）卒中二級(jí)預(yù)防患者可選擇a 因子抑制劑或達(dá)比加群 150mg，每日兩次。 （6）依從性差的患者，利伐沙班和依度沙班可以每日

13、一次給藥。 （7）常規(guī)劑量抗凝治療無效時(shí)，如華法林已調(diào)到（INR2-3）， 建議給予較高劑量的 NOAC。 三、新型口服抗凝藥在房顫患者 卒中預(yù)防中的應(yīng)用 2014 新型口服抗凝藥物在非瓣膜病心房顫動(dòng)治療的中國 專家建議（討論稿） 不同口服抗凝藥物之間的轉(zhuǎn)換 1、 從華法林轉(zhuǎn)換為 NOAC 停用華法林后監(jiān)測 INR，當(dāng) INR2.0 時(shí)，立即起始 NOAC。 （注：利伐沙班說明書建議 INR3.0 即可給藥） 三、新型口服抗凝藥在房顫患者 卒中預(yù)防中的應(yīng)用 2014 新型口服抗凝藥物在非瓣膜病心房顫動(dòng)治療的中國 專家建議（討論稿） 不同口服抗凝藥物之間的轉(zhuǎn)換 2、NOAC 轉(zhuǎn)換為華法林 從 N

14、OAC 轉(zhuǎn)換為華法林時(shí)，兩者合用直至 INR 達(dá)到目標(biāo)范圍，需注 意： 合用期間監(jiān)測 INR 的時(shí)間應(yīng)該在下一次 NOAC 給藥之前； NOAC 停用 24 小時(shí)后監(jiān)測 INR 值來確保華法林達(dá)到目標(biāo)強(qiáng)度；換藥后一個(gè) 月內(nèi)密切監(jiān)測以確保INR 穩(wěn)定(至少 3 次 INR 在 2-3 之間)。 服用達(dá)比加群酯的患者，應(yīng)該根據(jù)腎功能評(píng)估給藥時(shí)間， CrCl50ml/min者，停用達(dá)比加群酯 3 天前開始給予華法林，CrCl： 30ml/min -50 ml/min，停達(dá)比加群酯前 2 天給予華法林，CrCl： 15ml/min -30 ml/min，停藥 1 天前給予華法林。 三、新型口服抗凝藥在

15、房顫患者 卒中預(yù)防中的應(yīng)用 2014 新型口服抗凝藥物在非瓣膜病心房顫動(dòng)治療的中國 專家建議（討論稿） 不同口服抗凝藥物之間的轉(zhuǎn)換 3、 NOAC 之間轉(zhuǎn)換 從一種 NOAC 轉(zhuǎn)換為另外一種時(shí)，下次服藥時(shí)即可開始服用新 NOAC，注意腎功能不全患者可能需要延遲給藥。 4 NOAC 與肝素之間的轉(zhuǎn)換 從注射用抗凝藥物轉(zhuǎn)換為 NOAC，普通肝素停藥后即可服用 NOAC；低分子肝素：下次注射低分子肝素時(shí)服用 NOAC。 從 NOAC 轉(zhuǎn)換為注射用抗凝藥物時(shí)，在下次服藥時(shí)給予注射用 抗凝藥物。注意慢性腎臟疾病患者 NOAC 半衰期延長，需延遲 給藥。 三、新型口服抗凝藥在房顫患者 卒中預(yù)防中的應(yīng)用 2

16、014 新型口服抗凝藥物在非瓣膜病心房顫動(dòng)治療的中國 專家建議（討論稿） 不同口服抗凝藥物之間的轉(zhuǎn)換 5、 抗血小板藥物轉(zhuǎn)換為 NOAC 阿司匹林或者氯吡格雷停藥后即可服用 NOAC。 三、新型口服抗凝藥在房顫患者 卒中預(yù)防中的應(yīng)用 2014 新型口服抗凝藥物在非瓣膜病心房顫動(dòng)治療的中國 專家建議（討論稿） 藥物過量或漏服 1、 漏服 漏服后不建議劑量加倍。對(duì)于一日一次給藥的 NOAC，如果距 下次服藥時(shí)間大于 12h ，補(bǔ)服一次劑量，如果距下次服藥時(shí)間 不足 12h，按下次服藥時(shí)間服用；對(duì)于一日兩次給藥的 NOAC， 距下次服藥時(shí)間大于 6h，補(bǔ)服一次，距下次服藥時(shí)間不足 6h， 按下次服藥

17、時(shí)間服用。 如患者不確定是否服藥：對(duì)于一日一次給藥的 NOAC，服用當(dāng) 日劑量，次日按原計(jì)劃服用；對(duì)于一日兩次給藥的 NOAC，按 下次服藥時(shí)間給藥。 三、新型口服抗凝藥在房顫患者 卒中預(yù)防中的應(yīng)用 2014 新型口服抗凝藥物在非瓣膜病心房顫動(dòng)治療的中國 專家建議（討論稿） 藥物過量或漏服 2、 過量 如患者誤服雙倍劑量，一日一次給藥的 NOAC，次日正常服用；對(duì)于 一日兩次給藥的 NOAC，跳過當(dāng)日第二次劑量，次日按原劑量服用。 藥物過量會(huì)導(dǎo)致患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加。處理原則首先要評(píng)估是否有出血。 （1）服藥后短期內(nèi)可給予口服活性炭（常規(guī)劑量為 30g-50g）以減 少吸收。 （2）可疑過量時(shí)，可

18、考慮檢測有關(guān)的凝血指標(biāo)。 （3）目前沒有針對(duì) NOAC 的特異性拮抗劑。NOAC 半衰期較短，沒 有出血的患者，可嚴(yán)密觀察。 （4）如需要逆轉(zhuǎn)抗凝作用或者某些患者藥物代謝較慢（腎功能不全）， 處理方法參見 出血并發(fā)癥的處理。 三、新型口服抗凝藥在房顫患者 卒中預(yù)防中的應(yīng)用 2014 新型口服抗凝藥物在非瓣膜病心房顫動(dòng)治療的中國 專家建議（討論稿） 出血并發(fā)癥的處理 1、非致命性出血 一般輔助性措施包括：停藥、壓迫止血、外科手術(shù)止血，給予補(bǔ)液和 血流動(dòng)力學(xué)支持治療，保證足夠的容量和血小板計(jì)數(shù)正常。服用達(dá)比 加的群患者發(fā)生出血，應(yīng)該充分利尿，透析有效但是經(jīng)驗(yàn)不多。但透 析對(duì)清除a 因子抑制劑可能無

19、效。 三、新型口服抗凝藥在房顫患者 卒中預(yù)防中的應(yīng)用 2014 新型口服抗凝藥物在非瓣膜病心房顫動(dòng)治療的中國 專家建議（討論稿） 出血并發(fā)癥的處理 2、致命性出血 致命性出血通常指重要臟器的嚴(yán)重出血，如顱內(nèi)出血。 致命出血的患者可考慮輸注濃縮凝血酶原復(fù)合物（PCC）或活化的凝 血酶原復(fù)合物，PCC 劑量為 25U/kg（可重復(fù) 1- 2次）。重組因子 Vlla 的療效還有待評(píng)價(jià)。 還可以考慮給予抗纖溶劑和去氨加壓素。 新鮮冰凍血漿對(duì)于逆轉(zhuǎn)抗凝作用不大，但是可用于擴(kuò)容。 傳統(tǒng)抗凝藥物的特異性拮抗劑對(duì)于逆轉(zhuǎn) NOAC 無益，如維生素 k 和魚 精蛋白。 三、新型口服抗凝藥在房顫患者 卒中預(yù)防中的應(yīng)

20、用 2014 新型口服抗凝藥物在非瓣膜病心房顫動(dòng)治療的中國 專家建議（討論稿） 三、新型口服抗凝藥在房顫患者 卒中預(yù)防中的應(yīng)用 2014 新型口服抗凝藥物在非瓣膜病心房顫動(dòng)治療的中國 專家建議（討論稿） 1、老年人 非瓣膜病房顫患者的年齡較大，而年齡即是血栓的危險(xiǎn)因素也是 出血的危險(xiǎn)因素。老年人合并疾病和聯(lián)合用藥較多，抗凝治療中 尤其需注意評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)。其次，應(yīng)該定期評(píng)估肝腎臟功能。對(duì) 于高齡老年人（年齡80 歲）應(yīng)該考慮在常規(guī)推薦劑量的基礎(chǔ) 上酌情減量。 四、新型口服抗凝藥在特殊情況 下的臨床應(yīng)用 2014 新型口服抗凝藥物在非瓣膜病心房顫動(dòng)治療的中國 專家建議（討論稿） 2、慢性腎功能不全

21、 慢性腎功能不全（CKD）是房顫患者血栓栓塞和出血事件的獨(dú) 立危險(xiǎn)因素。NOAC 研究中納入了很多輕中度腎功能不全的患 者。建議使用 Cock-Croft公式評(píng)估腎小球?yàn)V過率（CrCl）。 四、新型口服抗凝藥在特殊情況 下的臨床應(yīng)用 2014 新型口服抗凝藥物在非瓣膜病心房顫動(dòng)治療的中國專 家建議（討論稿） 腎功能不全患者 NOAC 的劑量推薦 四、新型口服抗凝藥在特殊情況 下的臨床應(yīng)用 2014 新型口服抗凝藥物在非瓣膜病心房顫動(dòng)治療的中國 專家建議（討論稿） 3、擇期外科手術(shù) （1）出血低危的手術(shù) 出血低?；蛞子谥寡氖中g(shù)，如牙科或白內(nèi)障、青光眼手術(shù)，建 議在NOAC 谷濃度時(shí)進(jìn)行手術(shù)，即

22、停藥后 12-24 小時(shí)。術(shù)后應(yīng) 該嚴(yán)密監(jiān)測出血情況，術(shù)后 6 小時(shí)確認(rèn)止血后可重新開始給藥。 口腔操作的患者可給予氨甲環(huán)酸漱口，每日 4 次，共 5 天。 四、新型口服抗凝藥在特殊情況 下的臨床應(yīng)用 2014 新型口服抗凝藥物在非瓣膜病心房顫動(dòng)治療的中國 專家建議（討論稿） 3、擇期外科手術(shù) （2）出血危險(xiǎn)較高的手術(shù) 術(shù)前需至少停藥 24h，還要根據(jù)患者的腎功能狀態(tài)個(gè)體化評(píng)估 停藥時(shí)間。 如服用利伐沙班的患者如 CrCl 為 15-30ml/min，應(yīng)該停藥 36-48 小時(shí)。電生理檢查、射頻消融、起搏器植入和血管造影 術(shù)按該類手術(shù)處理。止血充分術(shù)后 6-8 小時(shí)可重新開始服藥。 四、新型口

23、服抗凝藥在特殊情況 下的臨床應(yīng)用 2014 新型口服抗凝藥物在非瓣膜病心房顫動(dòng)治療的中國 專家建議（討論稿） 3、擇期外科手術(shù) （3） 出血極高危的手術(shù) 如脊柱麻醉、硬膜外麻醉和腰穿等操作，必須保證患者的凝血完 全恢復(fù)正常。 通常，術(shù)后止血充分可 6-8 小時(shí)后重新開始服藥。但是，術(shù)后 48-72 小時(shí)內(nèi)需要根據(jù)患者的出血風(fēng)險(xiǎn)、再次手術(shù)的可能性等 決定恢復(fù)用藥的最佳時(shí)間。 四、新型口服抗凝藥在特殊情況 下的臨床應(yīng)用 2014 新型口服抗凝藥物在非瓣膜病心房顫動(dòng)治療的中國 專家建議（討論稿） 擇期手術(shù)術(shù)前 NOAC 停藥時(shí)間 四、新型口服抗凝藥在特殊情況 下的臨床應(yīng)用 2014 新型口服抗凝藥物在非瓣膜病心房顫動(dòng)治療的中國 專家建議（討論稿） 4、急性卒中 （1）出血性卒中 NOAC 目前也還沒有特異性拮抗劑。原則是盡快糾正抗凝活性，立即 停藥并給予支持治療?？梢钥紤] PCC 或重組因子 Vlla。 顱內(nèi)出血患者的長期治療需要根據(jù)