呼吸道合胞病毒誘發(fā)支氣管哮喘的研究進(jìn)展

1、引起哮喘急氣管哮喘（簡稱哮喘）是由多種細(xì)胞及其細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。性發(fā)作的病因眾多，其中病毒感染為主要病因之一，在90年代就有研究證實(shí) 80%的美國社區(qū)911歲兒童以及50%-55%的成人哮喘發(fā)作與病毒感染有關(guān)。呼吸道合胞病毒65%（respiratory syncytial virus, RSV ）是導(dǎo)致嬰幼兒下呼吸道感染的重要原因，大約有的1歲兒童感染了 RSV，幾乎所有兒童在 2歲時(shí)至少感染過1次RSV , RSV感染引發(fā)的 支氣管炎的住院兒童可增加其以后發(fā)生反復(fù)喘息和哮喘的風(fēng)險(xiǎn)，而且，感染后機(jī)體獲得的免疫反應(yīng)維持時(shí)間不長，仍可再次感染，因此在成人哮喘中RSV的作用亦受到重

2、視。近年來對(duì)RSV感染誘發(fā)哮喘的研究逐漸增多，現(xiàn)綜述如下。1 RSV及其與哮喘的關(guān)系 1.1 RSV的生物學(xué)特征1956年在患感冒的黑猩猩鼻咽分泌物中分離黑猩猩感冒病毒（CCA ），隨后從肺炎患兒的咽拭子中分離到一株與 CCA相同的能引起細(xì)胞融合病變的病 毒，根據(jù)其病變特點(diǎn)命名為RSV。RSV為非節(jié)段性的負(fù)鏈 RNA病毒，屬副黏病毒科、肺炎病毒屬，病毒顆粒約 120300 nm，具有包膜，包膜上有病毒編碼的跨膜蛋白，形成棒 狀突起。RSV基因組主要編碼10個(gè)蛋白質(zhì)，其中3個(gè)為跨膜表面蛋白 F、G和SH ; G蛋 白介導(dǎo)病毒的吸附，并誘導(dǎo)體液免疫，F(xiàn)蛋白介導(dǎo)病毒的穿入和胞膜融合，可誘導(dǎo)體液免疫和

3、絀胞免疫，是兩個(gè)主要的病毒保護(hù)性抗原。RSV感染呈全球性分布，具有明顯季節(jié)性， 在溫帶多流行于冬春兩季。1.2 RSV與哮喘的關(guān)系 哮喘是一種免疫介導(dǎo)的導(dǎo)致氣道反應(yīng)性增高的炎癥性疾病，病毒已 被證明在哮喘的發(fā)作和加重過程中起著重要的作用。RSV感染是導(dǎo)致其后反復(fù)出現(xiàn)喘息的 重要原因，導(dǎo)致嬰幼兒住院的嚴(yán)重 RSV支氣管炎是引起其童年過敏性哮喘的一個(gè)危險(xiǎn)因素。Narita等通過觀察262例因下呼吸道感染住院的3歲兒童，并隨訪 6年，發(fā)現(xiàn)27.8%的兒童因RSV誘發(fā)喘息，且11.1%的兒童因哮喘發(fā)作而接受治療。Simoes等研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)無過敏性家族史進(jìn)行 RSV預(yù)防可減少80%患兒發(fā)生反復(fù)的喘息，而

4、有過敏性家族史的患兒進(jìn) 行RSV預(yù)防不能改善其喘息的發(fā)生。因此，嬰幼兒的特應(yīng)性體質(zhì)（如過敏性鼻炎病史、血RSV感染發(fā)展成哮喘的危險(xiǎn)因清總IgE升高）以及家族過敏史，尤其母親的哮喘史，都是素。RSV感染還可以直接誘發(fā)或加重哮喘。Chi等以卵蛋白（） VA）致敏Balb/C小鼠，再用OVA霧化，OVA/RSV組氣道炎癥與高反應(yīng)性均顯著增高，且OVA/RSV+地塞米松組與其相比氣道炎癥和高反應(yīng)性明顯加重，說明RSV不僅具有加重哮喘的作用，還可造成糖皮質(zhì)激素抵抗。RSV感染導(dǎo)致氣道感染性炎癥以及氣道高反應(yīng)性，同時(shí)還誘導(dǎo)機(jī)體免疫狀 態(tài)發(fā)生改變，誘發(fā)或加重了哮喘的產(chǎn)生。由此可見，RSV與其他過敏原、遺傳因

5、素等相互作用，共同參與了日后哮喘的發(fā)生。2 RSV感染誘發(fā)哮喘的機(jī)制2.1氣道上皮細(xì)胞損傷呼吸道上皮細(xì)胞被認(rèn)為是一種復(fù)雜的物理屏障，能夠防御有害的吸 入物和病原體微生物。目前研究表明，氣道上皮細(xì)胞被認(rèn)為在哮喘的發(fā)病中發(fā)揮著重要的作 用，氣道上皮細(xì)胞的活化可能會(huì)引起哮喘特征性的氣道炎癥和氣道重塑的發(fā)生。哮喘患者呼吸道上皮細(xì)胞對(duì)環(huán)境因素?fù)p傷的易感性增加，損傷后的上皮釋放腫瘤壞死因子（TNF ）、白介素6（ IL-6 ）、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子等多種炎性介質(zhì)導(dǎo)致呼吸道炎癥；此外.持血小板源生長因子等促纖續(xù)的呼吸道上皮細(xì)胞損傷會(huì)促使其釋放堿性成纖維細(xì)胞生長因子、 維化因子，導(dǎo)致哮喘呼吸道重塑的形

6、成。呼吸道上皮細(xì)胞是 RSV復(fù)制和產(chǎn)生病理基礎(chǔ)的主要部位，也是機(jī)體抵御病原體侵入的重要免疫屏障。體外研究發(fā)現(xiàn)，RSV感染人支氣管上皮細(xì)胞可以增加ICAM-1的表達(dá)，進(jìn)一步研究表明，RSV可通過與ICAM-1結(jié)合促進(jìn)RSV進(jìn)入和感染氣道七皮細(xì)胞，而這種結(jié)合可 以被融合F蛋白阻斷，提示炎癥因子ICAM-1在RSV入侵上皮細(xì)胞過程中有重要作用。RSVRANTES 、感染上皮細(xì)胞后，隨著 RSV在上皮細(xì)胞復(fù)制，大量的 RSV通過氣道分泌物，進(jìn)入肺組織 周圍，激活肺內(nèi)的單核細(xì)胞，表達(dá)一些與哮喘相關(guān)的細(xì)胞因子和趨化因子，例如iNOS、5-lypoxygenase、IL-10和IL-13等，干擾免疫調(diào)節(jié)，促

7、進(jìn)炎癥的發(fā)生。RSV感染使上皮細(xì)胞纖毛脫落，纖毛清除能力降低，并使血管通透性增加，導(dǎo)致大量黏液、細(xì)胞碎片等堆積氣道，且侵入氣道的炎性細(xì)胞填充細(xì)支氣管、肺泡，使之閉塞，加重哮喘。2.2 T細(xì)胞亞群的改變 近年來的研究表明輔助性T細(xì)胞Th1/Th2亞群比例失衡和功能失衡并且引起是哮喘的主要免疫發(fā)病機(jī)制，不同類型的外界刺激引發(fā)機(jī)體不同類型的免疫防御，Th0細(xì)胞向Th1或Th2細(xì)胞分化。Xia等發(fā)現(xiàn)單純RSV感染Balb/c小鼠后血清中T輔助 細(xì)胞因子改變呈 Th1反應(yīng)，但經(jīng)卵白蛋白致敏后再感染RSV則呈Th2反應(yīng)，說明RSV與RSV其他抗原相互作用的結(jié)果改變了T輔助細(xì)胞的選擇性活化，使得細(xì)胞因子形式

8、由單純 感染的Th1反應(yīng)轉(zhuǎn)向類似于哮喘的 Th2反應(yīng)。蔣雄斌等研究發(fā)現(xiàn)卵蛋白致敏小鼠 RSV感染 后可引起CD8+T細(xì)胞數(shù)量及功能改變，即由產(chǎn)生 IFN- y+為特征的Tc1胞向產(chǎn)生心IL-4+ ,IL-5+為特征Tc2細(xì)胞轉(zhuǎn)化，并可能與氣道內(nèi)IL-4、IL-5升高及嗜酸粒細(xì)胞的大量募集有關(guān)。 2.3氣道炎癥與氣道高反應(yīng)性氣道慢性炎癥被認(rèn)為是哮喘的本質(zhì)，氣道反應(yīng)性增高則是哮喘的主要病理生理特征。RSV感染引起的氣道病理生理改變及相關(guān)的臨床癥狀除了與病毒進(jìn)而引復(fù)制直接損傷相關(guān)外，更主要的是由于感染誘發(fā)了大量的細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)釋放，起的氣道免疫炎癥損傷和異常修復(fù)過程。Tasker等用RSV致敏7

9、d齡的幼鼠，成年后再次感染RSV后發(fā)現(xiàn)小鼠肺中炎癥趨化兇子MCP-1、MIP- 1 a、RANTES以及TNF的含量比起未致敏的成年感染小鼠濃度增高。夏虎等發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過RSV感染的哮喘模型，通過 OVA致敏，可以提高對(duì)激發(fā)物乙酰甲膽堿的敏感性，顯示氣道反應(yīng)性增高；且小鼠氣道周圍大量淋巴細(xì)胞浸潤，黏液分泌明顯增加。 蔣雄斌等應(yīng)用 OVA腹腔注射致敏、OVA氣道霧化吸入結(jié) 合RSV滴鼻激發(fā)復(fù)制哮喘模型，與 OVA組比較，OVA/RSV組BALF中細(xì)胞總數(shù)、嗜酸粒 細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞均明顯增加（P值均V 0.01 ） , BALF上清中IFN-Y、IL-4、IL-5含量均明顯升高（PV 0.0

10、1 ）;支氣管黏膜增厚，管腔收縮、狹窄，上皮破壞，支氣管周圍 炎癥細(xì)胞浸潤加重，氣道反應(yīng)性亦明顯升高（P V 0.01 ）。OVA致敏條件下RSV感染可進(jìn)一步增加氣道阻力，降低胸肺動(dòng)態(tài)順應(yīng)性，且恢復(fù)時(shí)間較單純OVA致敏小鼠明顯延長（分別延長6 d ,10 d ）。說明OVA致敏小鼠RSV感染后可導(dǎo)致氣道反應(yīng)性明顯增加，且小氣 道病變可能是氣道高反應(yīng)性增高、持續(xù)時(shí)間延長的關(guān)鍵因素，并和OVA致敏哮喘氣道反應(yīng)性增高具有不同的病理生理特征。2.4遺傳異質(zhì)性 哮喘患者的氣道高反應(yīng)性受遺傳基因的控制，特應(yīng)性體質(zhì)的人在發(fā)生哮喘 之前就已表現(xiàn)出氣道高反應(yīng)性，有哮喘家族史的無癥狀兒童氣道反應(yīng)性亦有不同程度的升

11、Th2優(yōu)勢高。Harker等認(rèn)為RSV感染的下呼吸道支氣管炎患兒的免疫反應(yīng)在感染前就存在免疫應(yīng)答和IFN- 丫分泌減少。說明RSV感染的下呼吸道支氣管炎是特異性體質(zhì)的早期標(biāo)志， 預(yù)示患兒日后可能出現(xiàn)哮喘。有研究表明，IL-13基因多態(tài)性與 RSV感染哮喘密切相關(guān)。Ermers等對(duì)101例RSV下呼吸道支氣管炎住院患兒進(jìn)行6年的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，有過敏性疾病家族史與 6歲以后喘息發(fā)作相關(guān)，且6歲以后喘息發(fā)作是哮喘發(fā)作的癥狀，與IL-13基因多態(tài)性的功能相關(guān)。董曉艷等也發(fā)現(xiàn)IL-13ArgllOGIn位點(diǎn)G-A變異與RSV感染后嬰幼兒喘息發(fā)生和哮喘發(fā)病相關(guān)，兩者在該位點(diǎn)上可能存在相似的遺傳基礎(chǔ)。

12、2.5神經(jīng)生長因子(nerve growth factor , NGF ) NGF是調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)育和反應(yīng)的重要因子，且在炎癥、組織修復(fù)和重塑中產(chǎn)生重要影響。在哮喘的發(fā)病中，NGF的過度表達(dá)可增強(qiáng)炎血漿外滲、黏液分泌癥，促進(jìn)神經(jīng)性炎癥的發(fā)生和引起氣道高反應(yīng)，導(dǎo)致氣道平滑肌收縮、 增多、炎癥反應(yīng)被放大等病理生理反應(yīng)。RSV感染可引起氣道內(nèi)感覺神經(jīng)肽分泌失衡,i-NANC神經(jīng)功能抑制，e-NANC功能亢進(jìn)，從而促進(jìn)氣道高反應(yīng)性的發(fā)生，肺內(nèi)神經(jīng)營養(yǎng) 素NGF的表達(dá)隨年齡的增加而逐漸衰減，其高親和力受體trkA和低親和力受體 p75的表達(dá)也相應(yīng)地減少，RSV感染可以影響這種生理性衰減，誘導(dǎo)NGF和其高親和

13、力受體trkA轉(zhuǎn)錄及其蛋白的高表達(dá)。趙然然等發(fā)現(xiàn)RSV感染大鼠肺組織 NGF與腦源性神經(jīng)生長因子(BDNF )明顯升高，氣道感覺神經(jīng)元 SYN及NF的表達(dá)也明顯升高，相關(guān)分析也表明 NGF、BDNF的濃度與氣道反應(yīng)性以及 SYN、NF表達(dá)呈明顯正相關(guān)。3治療和預(yù)防還包括針對(duì)呼吸道病毒感目前，對(duì)病毒誘發(fā)哮喘的治療除按照哮喘的防治規(guī)范進(jìn)行治療外，抗病毒治療除染的預(yù)防和抗病毒治療。2002年Wenzel等報(bào)道，39例易患呼吸道疾病的高?；純?， 13 例早期給予RSV免疫球蛋白治療，26例作為對(duì)照，結(jié)果顯示，710年后治療組患兒的肺 功能明顯好于未治療組，而且治療組過敏性疾病及哮喘的發(fā)生率也大大降低。

14、應(yīng)用抗病毒藥物如 金剛烷胺、利巴韋林等之外，還采用病毒疫苗預(yù)防治療，但是RSV疫苗能與RSV上的F對(duì)哮喘的預(yù)防和治療效果不甚理想。此外，RSV單克隆抗體Palivizumab免疫球蛋白。研此項(xiàng)研究結(jié)果為蛋白結(jié)合，抑制其入侵宿主細(xì)胞，對(duì) RSV感染的預(yù)防作用大大高于 RSV 究表明，其對(duì)預(yù)防 RSV感染的預(yù)防有效，能降低哮喘患者 55%的住院率,RSV感染哮喘的治療和預(yù)防提供了新的思路。RSV另外，對(duì)RSV感染哮喘的治療，中醫(yī)藥也有其獨(dú)特的療效。三拗湯及其類方可減輕感染誘發(fā)哮喘小鼠支氣管周圍炎的病變程度，降低氣道反應(yīng)性，對(duì)RSV誘導(dǎo)的哮喘小鼠有一定的治療作用；痰熱清對(duì)RSV有直接滅活及抑制增殖的

15、作用，對(duì)其感染靶細(xì)胞有阻斷作用，并呈明顯量效關(guān)系。由此可見，中醫(yī)藥可通過直接抗病毒、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、減輕哮喘氣 道炎癥等方法，對(duì) RSV感染哮喘進(jìn)行治療和預(yù)防，體現(xiàn)了中醫(yī)藥治療病毒性哮喘的良好前 景。4結(jié)語RSV感染誘發(fā)喘息和哮喘發(fā)作的機(jī)制是復(fù)雜的，是由多因素相互作用的結(jié)果，包括上皮細(xì) 胞損傷、免疫平衡的紊亂及氣道神經(jīng)調(diào)控失調(diào)等。闡明RSV感染的致病機(jī)制以及與哮喘發(fā)生的關(guān)系，從而在 RSV感染后給予適當(dāng)?shù)母深A(yù)治療，有助于減輕RSV感染后的炎癥反應(yīng), 降低哮喘的發(fā)病率。而RSV感染是誘發(fā)嬰幼兒及部分成人哮喘發(fā)作或加重哮喘的重要原因, 因此如何預(yù)防和治療 RSV感染以防治哮喘發(fā)作仍是當(dāng)前的重要課題。

16、那是心與心的交匯， 是相視的莞爾一笑，是一杯飲了半盞的酒，沉香在喉，甜潤在心。我無所謂成功不成功，但我在乎我自己的成長；我無法掌握別人，但我可以掌握自己。我唯一能把握的，是我會(huì)一直盡力走下去，不為了別人，為了給自己一個(gè)交代。這個(gè)世界上有太多的事情是我們無法掌握的，你不知道誰明天會(huì)離開，你不知道意外和你等的人誰先到來。最可怕的是因?yàn)榕率ザ艞墦碛械臋?quán)利。我們都會(huì)遇到很多人，會(huì)告別很多人，會(huì)繼續(xù)往前走，也許還會(huì)愛上那么幾個(gè)人，弄丟那么幾個(gè)人。關(guān)鍵在于，誰愿意為你停下腳步？對(duì)于生命中每一個(gè)這樣的人，一千一萬個(gè)感激。有一些人、一些事是不需要理由的:比如天空的顏色;比如連你自己都不知道為什么會(huì)喜歡上的那個(gè)人;比如昨天擦肩而過的人變成了你今天的知己。夢想這東西，最美妙的在于你可以制造它，重溫它。看一本書，聽一首歌