霍奇金淋巴瘤

1、病理霍奇金淋巴瘤的病理特點(diǎn)為：(1) 病變部位淋巴結(jié)的正常淋巴組織結(jié)構(gòu)全部或部分破壞。(2) 呈現(xiàn)多種非腫瘤性反應(yīng)性細(xì)胞成分，多為淋巴細(xì)胞，并可見(jiàn)漿細(xì)胞、嗜酸性粒 細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、組織細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及纖維組織等。在多種反應(yīng)性細(xì)胞成分背景中散在數(shù)量不等的典型RS細(xì)胞及其變異型。它們是霍奇金淋巴瘤真正的腫瘤細(xì)胞。經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的RS細(xì)胞CD15及CD30抗原表達(dá)陽(yáng)性，是識(shí)別RS細(xì)胞的重要免疫標(biāo)志。最新檢測(cè)證明RS細(xì)胞來(lái)源于淋巴細(xì)胞，主要是B淋巴細(xì)胞?；羝娼鹆馨土龅牟∽兺鶑囊粋€(gè)或一組淋巴結(jié)開(kāi)始，逐漸向鄰近的淋巴結(jié)及向遠(yuǎn)處擴(kuò)散；原發(fā) 于淋巴結(jié)外的霍奇金淋巴瘤少見(jiàn)?；羝娼鹆馨土隼奂暗牧馨徒Y(jié)腫大

2、，早期無(wú)粘連，可 活動(dòng)，如侵入鄰近組織則不易推動(dòng)。淋巴結(jié)互相粘連，形成結(jié)節(jié)狀巨大腫塊。切面呈 白色魚(yú)肉狀，可有黃色的小灶性壞死。疾病分類(lèi)最新的WHO分類(lèi)將霍奇金淋巴瘤分為結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型(no dular lymphocyte-predominant ， NLPHL)和經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(classical HL)。結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型組織學(xué)表現(xiàn)多呈結(jié)節(jié)性生長(zhǎng)方式，背景多為淋巴細(xì)胞及上皮樣組織細(xì) 胞，典型的 RS細(xì)胞罕見(jiàn)，大多數(shù)為變異的淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞稱(chēng)L/H(lymphocytic/histocytic)細(xì)胞，細(xì)胞核呈多形性有空泡，核仁小，近核周，似爆玉米花樣”，故又稱(chēng)爆玉米花(pop

3、corn)細(xì)胞，L/H 細(xì)胞表達(dá)B細(xì)胞相關(guān)抗原 (CD19、CD20、CD22、CD79a)陽(yáng)性，上皮細(xì)胞膜抗原(EMA)陽(yáng)性而 CD15及CD30均陰性。臨床多表現(xiàn)頸部局限性病變，局部治療療效好，預(yù)后好。經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤又分為結(jié)節(jié)硬化型 (no dular sclerosis)、富于淋巴細(xì)胞經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(lymphocyte-rich classicalHL)、混合細(xì)胞型(mixed cellularity HL) 和淋巴細(xì)胞消減型 (lymphocyte depletion HL)4 個(gè)亞型。這其中在我國(guó)混合細(xì)胞型最常見(jiàn)，結(jié)節(jié)硬化型次之，淋巴細(xì)胞消減型最少見(jiàn)，淋巴細(xì)胞為主型較易向其

4、他各型轉(zhuǎn)化。組織學(xué)亞型是決定患者臨床表現(xiàn)、預(yù)后和選擇 治療方案的主要因素。發(fā)病原因霍奇金淋巴瘤至今病因不明，EB病毒的病因研究最受關(guān)注，約50%患者的 RS細(xì)胞中可檢出 EB病毒基因組片段。已知具有免疫缺陷和自身免疫性疾病患者霍奇金 淋巴瘤的發(fā)病危險(xiǎn)增加。單合子孿生子霍奇金淋巴瘤患者其同胞的發(fā)病危險(xiǎn)增加99倍，可能是由于對(duì)病因存在相同的遺傳易感性和（或）相同的免疫異常。臨床表現(xiàn)流行病學(xué)霍奇金淋巴瘤占全部腫瘤的0.1%0.2% 。年發(fā)病率1/10萬(wàn)4/10萬(wàn)人口，在亞洲較少見(jiàn)。我國(guó)上海市1989年統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)化年發(fā)病率1.1/10萬(wàn)人口，在淋巴瘤中占 16.5%22.5%（西方國(guó)家為34.6%51.

5、6% ）。男性多于女性 （1.31.4 : 1）。發(fā)病年齡發(fā)達(dá)國(guó)家呈雙峰分布，第1年齡高峰在1535歲，第2年齡高峰在55歲以后。我國(guó)和日本發(fā)病無(wú)年齡的雙峰分布，發(fā)病者多為40歲左右?；羝娼鹆馨土鍪乔嗄耆酥凶畛Ｒ?jiàn)的惡性腫瘤之一。病變主要發(fā)生在淋巴結(jié)，以頸部淋巴結(jié)和鎖骨上淋巴結(jié)最為常見(jiàn)，其次是縱隔、腹膜后、主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)。病變從一個(gè)或一組淋巴結(jié)開(kāi)始，通常表現(xiàn)由原發(fā)灶沿淋巴道向鄰近淋巴結(jié)有規(guī)律的逐站播散。晚期可發(fā)生血行播散，侵犯血管，累及脾、肝、骨髓和消化道等部位。臨床表現(xiàn)霍奇金淋巴瘤常見(jiàn)臨床表現(xiàn)如下：1） 淋巴結(jié)腫大是霍奇金淋巴瘤最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，90%患者以淋巴結(jié)腫大就診，約70%表現(xiàn)頸部淋巴

6、結(jié)腫大，50%具有縱隔淋巴結(jié)腫大。淋巴結(jié)腫大常呈無(wú)痛性、進(jìn)行性腫大。淋巴結(jié)腫大可以壓迫鄰近器官組織造成功能障礙和相應(yīng)臨床表現(xiàn)。如一側(cè) 肢體水腫、胸腹水、少尿等。2）淋巴結(jié)外器官受累的臨床表現(xiàn)：霍奇金淋巴瘤原發(fā)淋巴結(jié)外器官或組織的少見(jiàn)（10%），原發(fā)結(jié)外或病變晚期累及淋巴結(jié)外器官可造成相應(yīng)器官的解剖和功能障礙，弓I起多種多樣的臨床表現(xiàn)。常見(jiàn)部位是小腸、胃和咽淋巴環(huán)。可累及神經(jīng)系統(tǒng)造 成截癱、累及骨骼出現(xiàn)病理性骨折，可侵犯骨髓、乳腺、甲狀腺等。3） 全身癥狀在 55%患者初診時(shí)可以出現(xiàn)，20%30%患者表現(xiàn)發(fā)熱、盜汗、消瘦。發(fā)熱可為低熱，1/6的患者出現(xiàn)周期性發(fā)熱（Pei-Ebstein 熱），特

7、點(diǎn)為數(shù)日內(nèi)體溫逐漸升高，達(dá)到 3840 C,持續(xù)數(shù)天后逐漸下降，經(jīng)過(guò)10天或更長(zhǎng)時(shí)間的間歇期，體溫又復(fù)上升，周而復(fù)始，并且逐漸縮短間歇期。此外可有瘙癢、乏力、飲酒后淋巴結(jié) 疼痛等。4）不同組織學(xué)類(lèi)型的臨床表現(xiàn)：結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型占HL的4%5%。發(fā)病中位年齡為35歲，男性多見(jiàn)，男女之比3 : 1。病變通常累及周?chē)馨徒Y(jié)，初診時(shí)多為早期局限性病變，約80%屬I(mǎi)、n期。自然病程緩慢，預(yù)后好。治療完全緩解率可達(dá)90% ,10年生存率約90%。但晚期（川、W期）患者預(yù)后差。富于淋巴細(xì)胞經(jīng)典型霍奇 金淋巴瘤約占6%，平均年齡較大，男性多見(jiàn)。臨床特征介于結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型 與經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤之間，常

8、表現(xiàn)為早期限局性病變，罕見(jiàn)巨塊病灶、縱隔病變及B癥狀，預(yù)后較好，但生存率較NLPHL低。經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的結(jié)節(jié)硬化型在發(fā)達(dá)國(guó)家最常見(jiàn)，占 60%80%。多見(jiàn)于年輕成人及青少年，女性略多。常表現(xiàn)縱隔及 隔上其他部位淋巴結(jié)病變。預(yù)后較好。混合細(xì)胞型在歐美國(guó)家占15%30%。不同年齡均可發(fā)病。臨床表現(xiàn)腹腔淋巴結(jié)及脾病變更常見(jiàn)，就診時(shí)約半數(shù)患者已處晚期（川、W期），預(yù)后較差。淋巴細(xì)胞消減型少見(jiàn)，約1%。多見(jiàn)于老年人及人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）感染者。常累及腹腔淋巴結(jié)、脾、肝和骨髓，診斷時(shí)通常已廣泛播散，易 發(fā)生血行播散。常伴全身癥狀，病情進(jìn)展迅速，預(yù)后不良。臨床分期霍奇金淋巴瘤的病變范圍采用Ann

9、Arbor分期系統(tǒng)：I期 病變限于1個(gè)淋巴結(jié)區(qū)或單個(gè)結(jié)外器官（IE）受累。n期 病變累及橫膈同側(cè)兩個(gè)或更多的淋巴結(jié)區(qū)，或病變局限侵犯淋巴結(jié)外器官及橫膈同側(cè)一個(gè)以上淋巴結(jié)區(qū)（IIE）。川期 橫膈上下均有淋巴結(jié)病變。可伴脾累及（川S）、結(jié)外器官局限受累（川E），或脾與局限性結(jié)外器官受累（川SE）。期 一個(gè)或多個(gè)結(jié)外器官受到廣泛性播散性侵犯，伴或不伴淋巴結(jié)腫大。肝或骨髓只要受到累及均屬W期。A組：無(wú)全身癥狀B組：有全身癥狀：包括不明原因發(fā)熱（38 C ,連續(xù)三天或盜汗或體重減輕（6個(gè)月內(nèi)下降10%以上）2診斷與鑒別診斷霍奇金淋巴瘤的確診主要依賴病變組織的病理檢查，因此病變淋巴結(jié)手術(shù)活檢或深部組織的粗

10、針穿刺活檢尤為重要。在病理診斷后要根據(jù)全身癥狀、體檢、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查等確定病變范圍，明確臨床分期。準(zhǔn)確的分期是制定正確治療方案的 重要依據(jù)。實(shí)驗(yàn)室檢查(1) 血象示貧血多見(jiàn)于晚期患者，為正色素、正細(xì)胞性貧血。偶見(jiàn)溶血性貧血，2%10%患者Coombs 試驗(yàn)陽(yáng)性。少數(shù)病例可出現(xiàn)中性粒細(xì)胞增多，合并免疫性血 小板減少性紫癜。全血細(xì)胞減少見(jiàn)于進(jìn)展期病例或淋巴細(xì)胞消減型患者。外周血淋巴 細(xì)胞減少(50歲、B癥狀（主要指發(fā)熱、消瘦）、縱隔或脾巨大腫塊病變（巨大腫塊指腫塊最大直徑0cm，縱隔巨大腫塊指后前位胸部 X線片腫塊最大直徑 三胸椎56水平胸腔內(nèi)徑的 1/3）、病變 渕個(gè)淋巴結(jié)區(qū)受 累、血沉

11、快（濾0mm/h伴有B癥狀， 為0mm/h不伴有B癥狀）。90年代以來(lái)分析百萬(wàn) 電子伏特 X線的治療資料得出達(dá)到照射野內(nèi)腫瘤控制率98% ,亞臨床灶腫瘤照射量為32.4Gy , 6cm 腫瘤照射劑量 37.4Gy。新資料表明照 射劑量可適當(dāng)減少。根據(jù)放療和化療作用的不同特點(diǎn)和遠(yuǎn)期并發(fā)癥的不同，取長(zhǎng)補(bǔ)短 有機(jī)結(jié)合，可適當(dāng)減少放射劑量及縮小放射野，同時(shí)適當(dāng)減少化療周期數(shù)及減少烷化 劑的應(yīng)用。適量應(yīng)用蒽環(huán)類(lèi)藥物及博萊霉素可減少心臟損害和肺毒性的并發(fā)癥。采用（i、n期）霍奇金淋ABVD化療方案的治療ABVD化療方案可避免第二腫瘤和不育，從而在保持或提高早期 巴瘤治愈率的前提下，減少遠(yuǎn)期并發(fā)癥，改善生活

12、質(zhì)量。由于 案，所以該方案目前成為霍奇金淋巴瘤治療的首選。反應(yīng)率、無(wú)進(jìn)展生存和毒性耐受情況優(yōu)于傳統(tǒng)的MOPP方案或MOPP/ABVD 交替方晚期（川、W期）霍奇金淋巴瘤的治療：聯(lián)合化療是晚期（川、W期）霍奇金淋巴瘤的主要治療手段。常用的聯(lián)合化療方案是ABVD方案，治療完全緩解率75%82%。通常共需68個(gè)周期。川、W期患者治愈率50%70%。巨塊病灶或殘存病灶應(yīng)加病灶野放療。1）目前有三種流行的化療方案：（1 ） ABVD方案：1970年代誕生于意大利，是目前首選的化療方案。命名的四 個(gè)字母來(lái)自于療法的四個(gè)用藥阿霉素、博萊霉素、長(zhǎng)春花堿、達(dá)卡巴嗪。（2 ） Stanford V方案：1988年

13、誕生。它的化療療程通常是ABVD的一半，但是用藥劑量更大。經(jīng) ABVD方案治療的5年生存率要高于該方案。此方案重點(diǎn)在對(duì)直徑 大于5cm的腫塊和大脾進(jìn)行放療。(3 ) BEACOPP 方案：由德國(guó)霍普金斯研究組發(fā)明，流行于歐洲。這種療法主要針對(duì)II期以后的患者。用藥包括：阿霉素、博萊霉素、長(zhǎng)春花堿、丙卡巴肼、依托泊甙、強(qiáng)的松。研究表明，此療法對(duì)非早期患者的治愈率比ABVD針對(duì)同類(lèi)患者的治愈率高10%15%，但總生存和二次無(wú)進(jìn)展生存期無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2) 化療原則(1 ) I期A- n期A非巨塊型患者采用ABVD方案 用療程，緩解后受累野局部放療(2030Gy )。也可以單純放療。(2 ) I期A-

14、 n期A巨塊型患者采用ABVD方案 用6療程，緩解后局部放療(受累野初始病變 5cm的照射36Gy )，放療應(yīng)包括縱隔和雙側(cè)鎖骨上區(qū)。(3 ) I期B- n期B和川-期和各期淋巴細(xì)胞消減型患者應(yīng)采用ABVD方案 08療程，緩解后局部放療(受累野初始病變5cm的和脾區(qū)病灶的照射36Gy )。(4 ) NLPHL患者I A- n A期可以單純受累野照射。川-期的可單純聯(lián)合化療,配合緩解后受累野照射，化療選擇包含烷化劑為主的方案，治療中可加入美羅華以提 高療效。(5 )挽救治療：初治應(yīng)用聯(lián)合化療不能達(dá)到完全緩解的難治病例或完全緩解后復(fù)發(fā)病例需給予挽救治療。可以選擇的化療方案如ICE、DHAP、ESH

15、AP、 Mini-BEAM 、MINE等。單純放療后復(fù)發(fā)的采用化療聯(lián)合局部放療。短期(12個(gè)月內(nèi))復(fù)發(fā)病例及初治聯(lián)合化療方案不能達(dá)到完全緩解的難治病例，應(yīng)進(jìn)行大劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植治療，其中化療尚敏感的病例療效較好，長(zhǎng)期生存率為30%50%。異基因造血干細(xì)胞移植是進(jìn)展期年輕患者的選擇，減低預(yù)處理劑量的移植方法 降低了移植相關(guān)死亡率，是今后有可能廣泛開(kāi)展的移植方式。CD30單克隆抗體,SGN35和作用于組蛋白去乙酰激酶的抑制劑 好的應(yīng)用前景。美羅華、來(lái)那度胺和自體 霍奇金淋巴瘤為控制該腫瘤開(kāi)辟了新的道路。Pan obi no stat的臨床試驗(yàn)結(jié)果展現(xiàn)了良LMP2蛋白特異性4-5CTL

16、治療復(fù)發(fā)性 EBV+(6 )復(fù)發(fā)性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤治療的新藥物：靶向藥物疾病預(yù)后1)初治霍奇金淋巴瘤的不良預(yù)后因素:物超過(guò)在 T5-6胸內(nèi)徑的35% ; CT顯示任何腫物直徑 10cm(2 ) ESR 苑Omm/1h(3 )超過(guò)三個(gè)部位(4 ) B癥狀(5 )結(jié)外病變2 )進(jìn)展期病變的國(guó)際預(yù)后因素：(1 )白蛋白40g/L(2 )血紅蛋白 105g/L(3) 男性(4 )年齡再5歲(5 )W期病變(6 )白細(xì)胞增多，羽5 X109/L(7 )淋巴細(xì)胞減少，8%和/或0.6 X109/L上述因素中每增加一項(xiàng)則5年無(wú)進(jìn)展生存率下降7%?？傮w生存率由84% ( 0/7預(yù)后因素)下降至 42% ( 57/7預(yù)后因素)。疾病預(yù)防血液系統(tǒng)惡性疾病包括惡性淋巴瘤預(yù)防的主要措施應(yīng)注意避免引起本病的發(fā)病 因素。1 )預(yù)防病毒感染，如EB病毒、成人 T淋巴細(xì)胞白血病病毒、艾滋病毒等，在春秋季節(jié)防治感冒，加強(qiáng)自身防護(hù)，克服不良生活習(xí)慣。2) 去除環(huán)境因素，如避免接觸各種射線及一些放射性物質(zhì)。避免接觸有關(guān)的毒 性物質(zhì)，如苯類(lèi)、氯乙烯、橡膠、砷、汽油、有機(jī)溶劑涂料等。3) 防治自身免疫缺陷疾病，如各種器官移植后免疫功能低下?tīng)顟B(tài)、自身免疫缺 陷疾病、各種癌癥化療后等。因移植物抗宿主病或免疫抑制劑均能激活病毒并促其