文件名稱-上海市兒童醫(yī)院

1、上海市兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程兒童受試者保護(hù)Protection of child subjects文件版本： 第三版文件編碼：IEC-C-014-V .03制訂人（簽字） ：日期： 2017年 5月 10日審核人（簽字） ：日期： 2017年 5月 18日批準(zhǔn)人（簽字） ：日期： 2017年 5月 26日起效日期：2017年 6月 1 日頒發(fā)部門：倫理委員會(huì)辦公室抄送部門：GCP 辦公室機(jī)密文件未經(jīng)相關(guān)部門許可 , 不得擅自使用、泄露、公布及出版兒童受試者保護(hù)編碼 IEC-C-014-V .03目錄1 目的 14-22 范圍 14-23 職責(zé) 14-24 詳細(xì)說(shuō)明 14-25 附件 1

2、4-5附件 1 兒童生物醫(yī)學(xué)研究常見干預(yù)措施最小風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)附件 2 兒童臨床試驗(yàn)最小風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型6 版本的歷史 14-614-1兒童受試者保護(hù)編碼 IEC-C-014-V .03兒童受試者的保護(hù)1.目的( Purpose)進(jìn)行嚴(yán)格審核， 遵循兒童的本 SOP 的目的是對(duì)兒童作為受試者的臨床試驗(yàn)， 利益應(yīng)高于科學(xué)與社會(huì)的原則。2. 范圍 (Scope)本 SOP 適用于倫理委員會(huì)審核兒童作為受試者的項(xiàng)目3. 職責(zé) (Responsibility)倫理委員會(huì)秘書 分發(fā)審查材料； 會(huì)場(chǎng)的協(xié)調(diào)與服務(wù)； 傳達(dá)決定； 文件存檔。倫理委員會(huì)委員 所有參加會(huì)議的倫理委員會(huì)委員負(fù)責(zé)對(duì)每一項(xiàng)研究項(xiàng)目進(jìn)行認(rèn)真的審

3、查 和評(píng)論4. 詳細(xì)說(shuō)明 (Detailed instructions)4.1 兒童臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)要點(diǎn)4.1.1 研究目的 :確定研究目的在于獲得關(guān)于未成年人健康的知識(shí)，應(yīng)避免對(duì)已證 實(shí)假設(shè)的研究及重復(fù)類似試驗(yàn)。4.1.2研究假設(shè) :臨床試驗(yàn)開展前應(yīng)準(zhǔn)備了足夠的非臨床資料，支持該研究假設(shè)。4.1.3 具備動(dòng)物試驗(yàn)、模型、其他預(yù)試驗(yàn)、文獻(xiàn)、類似成人試驗(yàn)等前期研究。4.1.4 質(zhì)量保證：發(fā)起者的監(jiān)督、審計(jì)、質(zhì)量評(píng)估、解讀；數(shù)據(jù)安全與監(jiān)察委員會(huì) 參與本次臨床研究；結(jié)果發(fā)布應(yīng)限定時(shí)間范圍，且是對(duì)全面結(jié)果的發(fā)布，包括有 利和不利的。4.1.5 安全保障：考慮社會(huì)輿論風(fēng)險(xiǎn)；降低已知危害，如疼痛、害怕、

4、危險(xiǎn)、痛苦 最小化；應(yīng)考慮藥品代謝可能具有多態(tài)性；保證試驗(yàn)結(jié)束后的藥物供給，除非藥 物證實(shí)結(jié)果不利；減少或降低在研究過程中的檢查次數(shù)、程度、侵入性操作、采 血量等； 配備與試驗(yàn)相適應(yīng)的醫(yī)療與急救設(shè)施、 人員等；研究者具有足夠的資格、 經(jīng)驗(yàn)、時(shí)間照顧受試者； 提供受試者的醫(yī)療措施適當(dāng)充分，如保險(xiǎn)、 緊急醫(yī)療等。4.1.6 方案設(shè)計(jì)：保證盡可能少的受試者數(shù)， 特別是侵入性試驗(yàn)應(yīng)進(jìn)行受試者數(shù)均 衡評(píng)估；避免偏倚，盡量采用盲法、對(duì)照研究；隨機(jī)對(duì)照的組間是否均衡，不能 低于現(xiàn)有的治療。4.1.7 對(duì)照組設(shè)置：對(duì)照組應(yīng)均衡考慮研究的條件、科學(xué)性等；安慰劑對(duì)照應(yīng)有科 學(xué)依據(jù)，設(shè)立標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)嚴(yán)于成人；安慰劑是在證

5、實(shí)缺乏有效治療或現(xiàn)有治療風(fēng)險(xiǎn)大 于受益時(shí)使用；禁止阻礙治療、威脅生命的安慰劑對(duì)照；安慰劑對(duì)照不等于不治 療，對(duì)照組受試者可獲得高標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療照顧、最少暴露、避免不可逆損害等。4.1.8 隱私與機(jī)密保護(hù)：隱私和機(jī)密保護(hù)應(yīng)保持高標(biāo)準(zhǔn)；受試者隱私應(yīng)有嚴(yán)格的、 足夠的機(jī)密保護(hù)措施。4.1.9 風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)估：臨床研究入選未成年人應(yīng)具有合理性，對(duì)年齡、成熟度、心14-2兒童受試者保護(hù)編碼 IEC-C-014-V .03理優(yōu)先、試驗(yàn)順序均應(yīng)考慮在內(nèi)；較大未成年人更有能力給予同意，應(yīng)優(yōu)先于幼 兒或嬰兒被選為受試者，除非對(duì)先入選年幼兒童的年齡有合理的科學(xué)依據(jù)。4.2 知情同意書的設(shè)計(jì)要點(diǎn)4.2.1 我國(guó)現(xiàn)行 GCP

6、 ：“兒童作為受試者， 必須征得其法定監(jiān)護(hù)人的知情同意并簽 署知情同意書， 當(dāng)兒童能做出同意參加研究的決定時(shí)， 還必須征得其本人同意； 嚴(yán)格執(zhí)行 GCP 規(guī)定，根據(jù)不同年齡段兒童特點(diǎn)， 提供兒童版本的知情同意書， 并在兒童版知情同意書簽字部分留有兒童簽字處； 由于兒童在法律上沒有能力同意參加臨床試驗(yàn)，根據(jù)國(guó)家法律，應(yīng)從法定監(jiān) 護(hù)人那里獲得知情同意，知情同意書也要設(shè)計(jì)法定監(jiān)護(hù)人簽字處。在取得其法定監(jiān)護(hù)人的知情同意外，當(dāng)兒童能做出同意參加研究的決定時(shí)， 還必須征得其本人同意。為保護(hù)兒童受試者的權(quán)益，根據(jù)民法通則，參照國(guó)外相 關(guān)文獻(xiàn)，建議 6 周歲的受試者：無(wú)需其本人書面同意，需法定監(jiān)護(hù)人書面同意

7、并注明日期； 6 周歲-8 周歲的受試者：需取得本人口頭同意及法定監(jiān)護(hù)人的書面 同意并注明日期； 8 周歲的受試者：需取得本人及法定監(jiān)護(hù)人的書面同意并注 明日期。4.2.2 父母或法定監(jiān)護(hù)人的許可 未成年人參加臨床研究，必須獲得其父母或法定監(jiān)護(hù)人的同意。未成年人的 父母是未成年人的法定監(jiān)護(hù)人。未成年人的父母已經(jīng)死亡或者沒有監(jiān)護(hù)能力的， 由下列人員中有監(jiān)護(hù)能力的人擔(dān)任法定監(jiān)護(hù)人：祖父母、 外祖父母；兄、姐； 其他符合民法通則規(guī)定的人員。通常只需要獲得父母一方的簽字同意的臨床研究：不大于最小風(fēng)險(xiǎn)；或大于 最小風(fēng)險(xiǎn)，但兒童受試者直接受益前景，且風(fēng)險(xiǎn)與受益比合理，受益至少與可替 代的常規(guī)醫(yī)療相當(dāng)。如果

8、父母一方去世，或身份無(wú)法確認(rèn)，或無(wú)民事行為能力， 或經(jīng)過合理的努力仍無(wú)法聯(lián)系，或者只有父母一方對(duì)未成年人的照顧和監(jiān)管負(fù)有 法律責(zé)任，可以只獲得父母一方或法定監(jiān)護(hù)人的同意。父母雙方必須同時(shí)給予知情同意的臨床研究：大于最小風(fēng)險(xiǎn)，并且兒童受試 者沒有直接受益前景的研究。4.2.3 兒童的贊同（同意參加研究的肯定意見） 贊同：兒童和未成年人參加臨床研究必須獲得其父母或法定代理人的知情同 意，并在兒童發(fā)育和智力程度允許范圍內(nèi)告知其研究情況，征求兒童的合作意 愿。倫理委員會(huì)的審查應(yīng)關(guān)注受試人群的年齡： 8 歲以上的未成年人是限制民事 行為能力人，可以進(jìn)行與他的年齡、智力相適應(yīng)的民事活動(dòng)，因此， 10 周歲

9、以 上的未成年人參加研究，必須征得其本人同意，并要求其簽署知情同意書。通 常，還沒有達(dá)到法定知情同意年齡的兒童可以理解知情同意的含意，并能履行必 要的程序，因此他們能夠有意識(shí)的同意充當(dāng)受試者。一般情況下，選擇學(xué)齡兒童 參加研究，就應(yīng)考慮征求其贊同。需要征得兒童贊同的研究，知情同意書可以設(shè) 計(jì)成 2份， 1份是給其父母或法定代理人的， 1份是給兒童的。提供給兒童受試者 的知情同意書，應(yīng)以符合他們理解水平的文字和語(yǔ)言表述，必要時(shí)配以圖文解 釋。兒童沒有表示反對(duì)，但是也沒有給予肯定性同意，不應(yīng)該被解釋為贊同。如 果兒童受試者在研究期間成長(zhǎng)為能夠給予獨(dú)立的知情同意，應(yīng)該征求他們繼續(xù)參 加研究的知情同意

10、并尊重他們的決定。有意識(shí)的反對(duì) /明確的反對(duì) :相當(dāng)多的兒童發(fā)育尚不成熟， 不能表示有理解力的 同意或贊成，但可以對(duì)所提議的治療程序表達(dá)一種 “有意識(shí)的反對(duì) /明確的反對(duì) ”， 即不贊成或拒絕的表情。年紀(jì)較大兒童明確的反對(duì)與嬰兒的行為不同，嬰兒可能14-3兒童受試者保護(hù)編碼 IEC-C-014-V .03對(duì)幾乎所有刺激的反應(yīng)都是啼哭或者退縮。較大兒童更有能力給予同意，應(yīng)該優(yōu) 先于幼兒或嬰兒被選為受試者， 除非對(duì)先入選年幼兒童的年齡有合理的科學(xué)依據(jù)。即使有父母的同意，兒童有意識(shí)的反對(duì) /明確的反對(duì)參加研究應(yīng)無(wú)例外地得到 尊重。如果兒童需要的治療在研究以外的條件下不能獲得，研究干預(yù)措施預(yù)示有 治療

11、效果，并且沒有令人滿意的替代療法。在這種情況下，如果孩子非常年幼或 發(fā)育不成熟，父母或者監(jiān)護(hù)人可以不顧孩子的反對(duì)。如果孩子年齡較大并且?guī)缀?能夠給予獨(dú)立的知情同意，除應(yīng)獲得父母或監(jiān)護(hù)人的同意外，還應(yīng)獲得倫理委員 會(huì)的特別批準(zhǔn)或許可才可開始或繼續(xù)研究性治療?；加锌赡苤旅膊〉膬和赡芊磳?duì)或拒絕繼續(xù)實(shí)施一種難以承受的或痛苦的 干預(yù)措施。在這種情況下，父母可以違背孩子的意愿，堅(jiān)持要求研究者繼續(xù)實(shí)施 研究干預(yù)措施。如果研究干預(yù)有希望維持或延長(zhǎng)生命，而且沒有令人滿意的替代 療法，研究者可以同意這樣做，但應(yīng)事先尋求倫理審查委員會(huì)的特別批準(zhǔn)或許可4.2.4 父母或監(jiān)護(hù)人的參與為兒童參加研究做出許可的父母或監(jiān)

12、護(hù)人應(yīng)有機(jī)會(huì)，在適當(dāng)?shù)某潭壬蠀⑴c觀 察研究的進(jìn)行，以便他們能從孩子的最大利益出發(fā)，決定孩子是否應(yīng)退出研究。知情同意書應(yīng)告知兒童的父母或監(jiān)護(hù)人，他們可以在什么程度上觀察研究的 進(jìn)行，并可以從孩子的最大利益出發(fā)，決定孩子退出研究。4.3 審核要點(diǎn)4.3.1 選擇兒童作為受試者的理由研究?jī)和诩膊『蛢和貏e易感的狀態(tài) （參見疫苗試驗(yàn)）、以及既用于兒童又 用于成人的藥品的臨床研究，兒童的參與是絕對(duì)必要的。任何可能適用于兒童的 新的治療、診斷或預(yù)防產(chǎn)品在上市前，申辦者應(yīng)該評(píng)價(jià)其對(duì)兒童的安全性和有效 性。對(duì)于涉及兒童的研究，倫理委員會(huì)應(yīng)審查：以成人為受試對(duì)象，研究不能同 樣好地進(jìn)行；研究的目的是獲得有關(guān)兒

13、童健康需要的知識(shí)；將獲得兒童的父母或 法定代理人給予的許可；將獲得兒童在其能力范圍所給予的同意（贊成） ；并且， 兒童拒絕參加、或拒絕繼續(xù)參加研究的意愿將得到尊重。4.3.2 風(fēng)險(xiǎn)的特殊考量涉及兒童臨床研究應(yīng)遵循痛苦最小化和風(fēng)險(xiǎn)最小化的設(shè)計(jì)原則。通常研究風(fēng) 險(xiǎn)應(yīng)不大于最小風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于研究風(fēng)險(xiǎn)大于最小風(fēng)險(xiǎn)，兒童受試者有直接受益前景的研究，倫理委員 會(huì)審查應(yīng)考慮：兒童受試者的預(yù)期受益證明所涉及的風(fēng)險(xiǎn)是正當(dāng)?shù)?；研究風(fēng)險(xiǎn)和 受益比至少與現(xiàn)有備選的干預(yù)措施相當(dāng)。對(duì)于研究風(fēng)險(xiǎn)大于小風(fēng)險(xiǎn)，兒童受試者沒有直接受益前景的研究，倫理委員 會(huì)審查應(yīng)考慮：風(fēng)險(xiǎn)稍大于最小風(fēng)險(xiǎn)；研究干預(yù)措施對(duì)受試者的影響與他們實(shí)際 的醫(yī)療

14、狀態(tài)相當(dāng)；研究干預(yù)有望對(duì)兒童受試者人群的疾病和身體狀況產(chǎn)生普遍性 知識(shí)，該知識(shí)對(duì)于理解和改善兒童受試者人群的疾病和身體狀況應(yīng)是非常重要的。4.3.3 知情同意（同 4.2）4.3.4 心理學(xué)和醫(yī)學(xué)支持涉及兒童的研究應(yīng)在兒童和父母能夠獲得充分的醫(yī)學(xué)和心理上支持的情況下 實(shí)施。作為對(duì)兒童的加強(qiáng)保護(hù)，可能的話，研究者應(yīng)就關(guān)于孩子參加該研究的問 題獲得孩子的家庭醫(yī)師、兒科醫(yī)師或其他衛(wèi)生保健工作者的建議。如果研究明顯 不同于常規(guī)治療，應(yīng)該邀請(qǐng)父母一方或雙方在場(chǎng)給孩子安慰，必要時(shí)，代表兒童 與未成年人處理相關(guān)事宜。如果研究不允許父母在場(chǎng)，應(yīng)該加以解釋，并且在知14-4兒童受試者保護(hù)編碼 IEC-C-014

15、-V .03情同意書中明確說(shuō)明。部分心理學(xué)研究中，因知情同意可能影響受試者對(duì)問題的回答，從而影響研 究結(jié)果的準(zhǔn)確性的，研究者可以經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，在項(xiàng)目研究完成后充分告知 受試者并獲得知情同意書。4.3.5 涉及公共福利機(jī)構(gòu)的兒童和未成年人的研究 公共福利機(jī)構(gòu)中的兒童沒有父母，或其父母在法律上無(wú)權(quán)給予同意，這些兒 童只有在特殊的情況下才能作研究的受試者。關(guān)于招募這些兒童進(jìn)行研究的合理 性，倫理委員會(huì)在審查中應(yīng)尋求熟悉公共福利機(jī)構(gòu)兒童情況的獨(dú)立顧問的意見。公共福利機(jī)構(gòu)的兒童和未成年人參加研究，應(yīng)獲得其法定監(jiān)護(hù)人的同意。公 共福利機(jī)構(gòu)的工作人員，即使是合法監(jiān)護(hù)人，一般不被認(rèn)為是代理知情同意的合 適

16、人選。對(duì)已經(jīng)由法院指令由公共福利機(jī)構(gòu)托管的兒童和未成年人，納入他們參 加研究需要法律授權(quán)。當(dāng)兒童能做出同意參加研究的決定時(shí)，還必須征得其本人 同意。4.3.6 藥物期臨床試驗(yàn)或疫苗、期臨床試驗(yàn)一般而言，兒童不適合藥物期臨床試驗(yàn)或疫苗、期臨床試驗(yàn)，但這類 試驗(yàn)在成人研究顯示有治療或預(yù)防效果后是允許的。目標(biāo)疾病為兒童所特有，或 臨床表現(xiàn)與成人不同，兒童參加試驗(yàn)是合適的。預(yù)防性疫苗的臨床試驗(yàn)，根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局 2013 年頒布的疫苗 臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理指導(dǎo)原則第十六條“對(duì)未成年受試者原則上要求法定監(jiān)護(hù)人 均同時(shí)知情同意，如法定監(jiān)護(hù)人不在場(chǎng)可書面委托”的要求，父母雙方均應(yīng)簽署 知情同意書，或出

17、具書面的授權(quán)委托書。 4.3.6 最小風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估受試者風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)估是生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查的核心，且在涉及兒童的臨床 研究中，大多數(shù)優(yōu)先選擇沒有超過最小風(fēng)險(xiǎn)的項(xiàng)目。因此，最小風(fēng)險(xiǎn)的判定是兒 童生物醫(yī)學(xué)研究風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)估的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，對(duì)于兒童生物醫(yī)學(xué)研究的倫理審查和 開展具有重要意義。最小風(fēng)險(xiǎn)即“試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)的可能性和程度不大于日常生活、進(jìn) 行常規(guī)體格檢查或心理測(cè)試的風(fēng)險(xiǎn)。 ”最小風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估應(yīng)考慮年齡、與干預(yù)措施相關(guān)基礎(chǔ)疾病、造成額外創(chuàng)傷、額 外增加采集量 / 時(shí)間、額外增加檢查頻次等影響因素，從絕對(duì)標(biāo)準(zhǔn)和相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)角度 進(jìn)行判定。對(duì)于廢棄標(biāo)本的利用，尿檢，糞檢，非侵入性生理學(xué)檢查，步態(tài)評(píng)估， 心理學(xué)檢查，為

18、促進(jìn)孩子、家長(zhǎng)或家庭的健康習(xí)慣方面的教育性干預(yù)活動(dòng)，適度 改變飲食與作息，行為學(xué)研究，回顧性調(diào)查，課堂觀察 /行為調(diào)查，個(gè)人或家庭史， 病史或社會(huì)狀況等可干預(yù)措施可判定為最小風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于痰液，唾液取樣、少量頭 發(fā)、指甲取樣，在不造成額外創(chuàng)傷的情況下，屬于最小風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于 3歲以上兒童， 心電圖 /腦電圖檢查、超聲心檢查屬于最小風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于骨密度測(cè)試，在不增加額外 創(chuàng)傷、檢查時(shí)間、檢查頻次的情況下屬于最小風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于骨齡測(cè)試，對(duì)于 3歲以上 兒童在不增加額外創(chuàng)傷、檢查時(shí)間、檢查頻次的情況下，屬于最小風(fēng)險(xiǎn)。兒童臨床試驗(yàn)的可行性評(píng)估，需要結(jié)合多因素由倫理委員會(huì)綜合評(píng)估，除最 小風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估外，還包括研究目的科學(xué)

19、性、兒童受試者的隱私與保密、知情同意書 和知情同意過程、兒童受試者的特別保護(hù)等，在實(shí)際運(yùn)用中需要結(jié)合研究項(xiàng)目的 各影響因素和兒童生物醫(yī)學(xué)研究倫理原則綜合評(píng)判5. 附件 (Annex)附件 1 兒童生物醫(yī)學(xué)研究常見干預(yù)措施最小風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)附件 2 兒童臨床試驗(yàn)最小風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型14-5兒童受試者保護(hù)編碼 IEC-C-014-V .036. 版本的歷史( History of Edition)兒童受試者保護(hù)SOP編號(hào)生效日期撰寫者主任委員IEC-C-014-V.032017-06-01楊紅榮于廣軍IEC-C-011-V.02.22015-03-20楊紅榮奚益群IEC-C-011-V.02.12014-11-01楊紅榮奚益群