孤獨(dú)癥譜系障礙的病因?qū)W綜述

1、本 科 生 課 程 論 文（精神衛(wèi)生學(xué)概論）論文題目： 孤獨(dú)癥譜系障礙的病因?qū)W綜述 院 系： 生命科學(xué)學(xué)院 專 業(yè)： 生物科學(xué) 學(xué) 號： 12307110332 姓 名： 曹旖寧 2015年6月24日孤獨(dú)癥譜系障礙的病因?qū)W綜述摘要：孤獨(dú)癥譜系障礙(autism spectrum disorders，asd)是兒童廣泛性發(fā)育障礙中較為常見的一種疾病，以kanner三聯(lián)征社會(huì)交流障礙、語言交流障礙、刻板重復(fù)行為為主要臨床表現(xiàn)。一般在3歲前嬰幼兒時(shí)期發(fā)病，社會(huì)功能損害明顯且預(yù)后不良。隨著對孤獨(dú)癥認(rèn)識的變化，診斷手段的進(jìn)步，世界各國報(bào)道的孤獨(dú)癥發(fā)病率出現(xiàn)了顯著的上升，也引發(fā)了醫(yī)學(xué)界對該病的強(qiáng)烈關(guān)注和廣

2、泛的研究。本文主要針對目前研究較清楚的asd發(fā)病機(jī)制和病因等稍作總結(jié)。關(guān)鍵詞：孤獨(dú)癥譜系障礙，病因?qū)W，遺傳學(xué)一、孤獨(dú)癥譜系障礙（asd）概述1.概念與危害孤獨(dú)癥，又稱自閉癥，1943年首先由美國醫(yī)生kanner報(bào)道，他當(dāng)時(shí)描述這個(gè)類群的患者特征如下：嚴(yán)重缺乏與他人的情感接觸；怪異的、重復(fù)性的儀式性行為；緘默或語言顯著異常；高水平的視覺空間技巧或機(jī)械記憶能力與在其他方面學(xué)習(xí)困難形成對比；聰明、機(jī)敏且具有吸引力的外貌表現(xiàn)。最新的孤獨(dú)癥臨床診斷依據(jù)dsmv將孤獨(dú)癥擴(kuò)展為孤獨(dú)癥譜系障礙，主要表現(xiàn)為：語言障礙，交流障礙，狹隘興趣和重復(fù)刻板行為。其中包括三個(gè)亞型：孤獨(dú)癥（ad），asperger綜合癥（a

3、s），未分類的廣泛性發(fā)育障礙（pddnos）。該障礙為慢性病程，預(yù)后較差，約2/3患兒成年后無法獨(dú)立生活，需要終生照顧和養(yǎng)護(hù)，給家庭和社會(huì)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。2.流行病學(xué) 從世界范圍內(nèi)看，1975年孤獨(dú)癥的臨床診斷比例大約是5000分之一，之后該比例逐年指數(shù)級遞增，至2009年已高達(dá)到110分之一。其中固然包含公眾認(rèn)識提高、診斷能力提高的因素，但也不能否認(rèn)其中有某些環(huán)境以及晚婚晚育的因素影響，因此弄清asd撲朔迷離的病因顯得格外重要。二、asd病因及發(fā)病機(jī)制該病被報(bào)道初期，學(xué)者普遍認(rèn)為是父母養(yǎng)育方式不當(dāng)造成了孤獨(dú)癥的發(fā)生。kanner將孤獨(dú)癥患兒的父母描述成一群高學(xué)歷的、事業(yè)心很強(qiáng)但又冷漠無情的

4、人，這一觀點(diǎn)在當(dāng)時(shí)似乎很少有異議，被形象地概括為“冰箱媽媽”理論。20世紀(jì)6070年代，rutter的研究指出，孤獨(dú)癥的行為如果被認(rèn)為是從出生到童年早期的發(fā)育障礙所致則更為合情合理。由此，逐漸把孤獨(dú)癥看作為是一種軀體性的、與父母撫育方式無任何關(guān)聯(lián)的發(fā)育障礙。孤獨(dú)癥是一類由多因素導(dǎo)致的綜合征，而非單一的疾病，十分復(fù)雜，因此迄今為止，孤獨(dú)癥的病因和發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。以下討論幾種證據(jù)較明確的相關(guān)發(fā)病因素。1.遺傳因素流行病學(xué)調(diào)查 betancur c，leboyer m and gillberg cincreased rate of twins among affected sibling pa

5、irs with autismj.am j hum genet,2002,70(5)：1381-1383表明孤獨(dú)癥同胞患病率的概率約為26，異卵雙胞胎同病率約為510，而同卵雙胞胎同病率在6091之間，超過一般群體30100倍 szatmari p,jones mb，zwaigenbaum l，et a1genetics of autism：overview and new directionsjj autism dev disord,1998，28(5)：351-368，存在家族聚集現(xiàn)象。家族聚集性可能是遺傳因素的主要原因，也可以是遺傳因素和環(huán)境的共同作用結(jié)果，但不可能是環(huán)境因素是主要原因。

6、 hallmayer j, cleveland s, torres a, et al. genetic heritability and shared environmental factors among twin pairs with autismj. archives of general psychiatry, 2011, 68(11): 1095-1102.可以說asd是一種多基因高度遺傳性疾病。1.1核型分析對于含有某種遺傳的或染色體的變異的個(gè)體，其患asd的比例會(huì)比正常個(gè)體高。10%的asd患者有唐氏綜合征，脆性染色體綜合征，結(jié)節(jié)性硬化或其他染色體病。近年來一些流行病學(xué)的調(diào)查表明

7、，脆性x染色體綜合征患者發(fā)生孤獨(dú)癥的概率為78。 williams jg;higgins jp;brayne ce systematic review of prevalence studies of autism spectrumclisorders1.2拷貝數(shù)變異（cvn）分析約5%17%的兒童發(fā)育障礙類疾病是由基因組上亞微觀缺失和擴(kuò)增引起的。相對較小的1kb以上染色體片段的缺失重復(fù)或者易位，被認(rèn)為與一些復(fù)雜的遺傳病緊密聯(lián)系。asd患者中，散發(fā)病例中新發(fā)的cnv占7%10%，而復(fù)雜家系中來自患病或者不患病的父母的遺傳性cnv更為常見，新發(fā)cnv只占其中的2%左右。 chaste p, le

8、boyer m. autism risk factors: genes, environment, and gene-environment interactionsj. dialogues in clinical neuroscience, 2012, 14(3): 281.cnv包括單個(gè)基因，導(dǎo)致基因功能喪失或者基因劑量改變，不同的cnvs 有不同的外顯度。孤獨(dú)癥最早被認(rèn)為是精神分裂癥（schizophrenia）的一個(gè)亞型，cnv研究則表明兩者確實(shí)共享若干遺傳變異區(qū)域，不過asd多為重復(fù)突變而sz多為缺失突變。asd可能是由于負(fù)調(diào)控因子功能喪失而導(dǎo)致的神經(jīng)發(fā)育通路上調(diào)導(dǎo)致；sz則可能由于

9、通路活化功能減弱，大腦發(fā)育減緩導(dǎo)致。1.3候選基因分析國內(nèi)外基于家系和病例對照的各種研究已經(jīng)定位了大量的染色體片段或區(qū)域，多集中在突觸連接的形成和維持，突觸可塑性，神經(jīng)元連接，相關(guān)蛋白泛素化等范疇。發(fā)病機(jī)制可能在于異常的神經(jīng)元細(xì)胞生長和遷移，細(xì)胞連接異常導(dǎo)致突觸興奮或者抑制電流間的不平衡。主要有兩條通路涉及其中：1）細(xì)胞生長分化相關(guān)基因tsc1/tsc2, nf1,或者pten，激活mtor/pi3k途徑并且導(dǎo)致asd綜合征并發(fā)結(jié)節(jié)性硬化,神經(jīng)纖維瘤病或者巨頭畸形；2）神經(jīng)元連接相關(guān)基因nlgn3/4,shank3,或者nrxn1 的突變改變突觸功能影響突觸形成和信號傳遞并可能導(dǎo)致精神發(fā)育遲滯

10、，典型asd，或者asperger綜合征。1.4全基因組關(guān)聯(lián)分析（gwas）全基因組測序的日益便利帶來了gwas時(shí)代，能夠?qū)⒃诨颊呷蚪M范圍內(nèi)檢測出的snp位點(diǎn)與對照組進(jìn)行比較。與候選基因分析方法相比，gwas避免了預(yù)先假設(shè)致病基因，因而能夠找出所有的變異等位基因頻率，讓我們找到了許多從前未曾發(fā)現(xiàn)的基因以及染色體區(qū)域，為包括孤獨(dú)癥在內(nèi)的復(fù)雜疾病的發(fā)病機(jī)制提供了更多的線索。近年來通過比較患兒和其兄弟姐妹的全基因組研究發(fā)現(xiàn)13%的de novo缺失突變和43%的de novo lgd（likely gene disrupting）突變分別對患病有12%和9%的貢獻(xiàn)。 iossifov i, or

11、oak b j, sanders s j, et al. the contribution of de novo coding mutations to autism spectrum disorderj. nature, 2014, 515(7526): 216-221.2.神經(jīng)解剖及神經(jīng)生化異常神經(jīng)解剖學(xué)和神經(jīng)影像學(xué)研究比較一致的發(fā)現(xiàn)是孤獨(dú)癥兒童存在小腦、海馬回、基底節(jié)、顳葉、大腦皮層以及相關(guān)皮層的異常，這提示神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害可能是導(dǎo)致孤獨(dú)癥的一大原因。在神經(jīng)生化方面發(fā)現(xiàn)超過30孤獨(dú)癥兒童全血中5-羥色胺水平增高，給予孤獨(dú)癥患者5-羥色胺酸后發(fā)現(xiàn)脫氫表雄酮硫酸鹽(dheas

12、)增高，認(rèn)為其存在5-羥色胺系統(tǒng)平衡失調(diào)。 croonenberghs j, spaas k,wauters a, et al. faulty serotonin-dhea interaction in autism: results of the 5-hydroxytryptophan challenge testj. neuro endocrinol lett,2008,29(3):385-390.。關(guān)于多巴胺系統(tǒng)的研究發(fā)現(xiàn)通過使用中樞興奮劑增加腦多巴胺水平可引起部分孤獨(dú)癥兒童刻板行為增加，而使用抗精神病藥物阻斷多巴胺受體則可減少孤獨(dú)癥患者的刻板和多動(dòng)行為，因而推測孤獨(dú)癥癥狀可能與多巴胺有

13、關(guān)。 李雪榮，陳勁梅.孤獨(dú)癥診療學(xué)m.長沙：中南大學(xué)出版社，2004:25-28.3.圍產(chǎn)期危險(xiǎn)因素 同卵雙胞胎共患asd的可能性并非100，這說明非遺傳因素在孤獨(dú)癥發(fā)病中也起到一定作用。有研究認(rèn)為母親懷孕期間的酒精或鎮(zhèn)靜藥物服用史，及風(fēng)疹病毒感染史與兒童孤獨(dú)癥發(fā)病有關(guān) stmmland k，nordin v miller met a1autism in thalidomide embryopathy：a population studyjdev med child nemol.1994 36：35l一356，此后對圍產(chǎn)期危險(xiǎn)因素與孤獨(dú)癥關(guān)聯(lián)的討論日益增多。文獻(xiàn)結(jié)果中發(fā)現(xiàn)的與孤獨(dú)癥發(fā)病有關(guān)的圍

14、產(chǎn)期危險(xiǎn)因素主要集中在大齡孕婦，母孕期有病毒感染史，先兆流產(chǎn)，早產(chǎn)，急產(chǎn)（(分娩時(shí)間少于一小時(shí)），胎位異常，胎兒出生時(shí)窒息或缺氧(apgar評分低)等方面。其他陽性發(fā)現(xiàn)還包括母親孕期吸煙、多次妊娠，新生兒高膽紅素血癥等。 郝曉楠,張岱.孤獨(dú)癥與其他精神障礙患者圍產(chǎn)期危險(xiǎn)因素的研究j.中國民康醫(yī)學(xué)（上半月）,2008,20(13):1468-1469,1494.doi:10.3969/j.issn.1672-0369.2008.13.049.4.其他相關(guān)因素還有研究認(rèn)為自體免疫可能誘發(fā)倒退型孤獨(dú)癥，但仍是假說尚沒有相關(guān)機(jī)制的證明。 tuchraan rcsws-related autistic

15、regression versus autistic regression without csws川epilepsia,2009，50(7)：1 8-20，以及關(guān)于環(huán)境因素，比如血鉛含量與孤獨(dú)癥的發(fā)生成正相關(guān) cohen dj，paul r，anderson gm，et al blood lead in autistic children jlancet，1982，2(8289)：9495等研究結(jié)果也提示了遺傳因素之外的發(fā)病原因。小結(jié)：孤獨(dú)癥病因的逐步深入探究和分子水平上的精細(xì)化診斷有利于孤獨(dú)癥的及早確診以及孤獨(dú)癥譜系障礙的區(qū)別化診療，有希望針對患兒量身定制治療策略，最大限度地改善患兒的預(yù)后

16、?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1betancur c，leboyer m and gillberg cincreased rate of twins among affected sibling pairs with autismj.am j hum genet,2002,70(5)：1381-13832szatmari p,jones mb，zwaigenbaum l，et a1genetics of autism：overview and new directionsjj autism dev disord,1998，28(5)：351-3683hallmayer j, cleveland s, torr

17、es a, et al. genetic heritability and shared environmental factors among twin pairs with autismj. archives of general psychiatry, 2011, 68(11): 1095-1102.4chaste p, leboyer m. autism risk factors: genes, environment, and gene-environment interactionsj. dialogues in clinical neuroscience, 2012, 14(3)

18、: 281.5weiss l a, shen y, korn j m, et al. association between microdeletion and microduplication at 16p11. 2 and autismj. new england journal of medicine, 2008, 358(7): 667-675.6port r g, anwar a r, ku m, et al. prospective meg biomarkers in asd: pre-clinical evidence and clinical promise of electrophysiological signaturesj. the yale journal of biology and medicine, 2015, 88(1): 25.7cohen dj，paul r，anderson gm，et al blood lead in autistic children jlancet，1982，2(8289)：94958 iossifov i, oroak b j, san