醫(yī)學(xué)倫理學(xué)課件：人體研究的倫理學(xué)問題

1、人體研究的倫理學(xué)問題 l研究的科學(xué)性 l安慰劑問題 l弱勢人群保護 l知情同意 l多中心研究 l藥物off-label使用和新技術(shù)開展 主要授課內(nèi)容 科學(xué)性問題 研究目標(biāo)明確 l直接/非直接有益于科學(xué) l以個人/社會為目標(biāo) l通過醫(yī)學(xué)試驗分享信息 l獲得知識，促進科學(xué)進步 l科學(xué)性是研究符合倫理的要素 l獲求信息的重要性 l研究者應(yīng)該描述研究的相關(guān)性 研究依據(jù)充分 涉及人體受試者的研究必須符合公認(rèn)的科學(xué) 原則，并以對科學(xué)文獻、其他相關(guān)資料、充 分的實驗室研究、適當(dāng)?shù)膭游飳嶒灥某浞至?解為基礎(chǔ)。 赫爾辛基宣言，第12條 不科學(xué)的就是 不倫理的 主要關(guān)注的問題 l研究目的 l研究設(shè)計：盲法？ l對

2、照組設(shè)置 l臨床均勢 l金標(biāo)準(zhǔn) l樣本量問題 l監(jiān)察 l臨床均勢：clinical equipoise： l臨床均勢意味著部分醫(yī)學(xué)專家對不同治療方法 的療效孰優(yōu)孰劣不確定 l臨床均勢原則提供了明確的道德基礎(chǔ)，即 要求參加研究的受試者的醫(yī)療不受到影響 研究應(yīng)該具有臨床均勢 l金標(biāo)準(zhǔn)：Gold standard l不同設(shè)計方法論證強度不同 l隨機雙盲對照研究 : “Double blind Randomization Control Trial (RCT)” 研究設(shè)計 lAustin Bradford Hill設(shè)計 l研究倫敦結(jié)核病患者的鏈霉素治療 l1948年發(fā)表在BMJ l可與盤尼西林和疫苗研

3、究齊名 l發(fā)現(xiàn)了能科學(xué)和公平地比較療效/產(chǎn)品的方 法 第一例隨機對照研究 男性男性女性女性合計合計 死亡死亡 (4 個月后個月后) STM2232547% No STM21315227% l除了接受的干預(yù)措施不同，組間其他重要 方面應(yīng)該相同 l對照藥物的選擇 l選擇具有確切療效的藥物 l安慰劑對照 對照組的選擇 只有當(dāng)預(yù)期的獲益能證實風(fēng)只有當(dāng)預(yù)期的獲益能證實風(fēng) 險的正當(dāng)性時，研究才可以啟動險的正當(dāng)性時，研究才可以啟動 和進行。受試者的權(quán)利，安全，和進行。受試者的權(quán)利，安全， 健康是首先需要考慮的，優(yōu)先于健康是首先需要考慮的，優(yōu)先于 科學(xué)和社會的利益?？茖W(xué)和社會的利益。 安慰劑對照 什么是安慰劑

4、？ l安慰劑是一種假裝的醫(yī)療干預(yù)，目的是 使患者相信這種干預(yù)會改善他/她的癥 狀。 l安慰劑可以是藥物的（如片劑），物理 的（如療法），或心理的（如談話）。 安慰劑效應(yīng) l使用安慰劑可能使患者相信治療可以改 變她/他的狀況；這種相信有時的確有 安慰劑效應(yīng)，使患者的癥狀得以改善。 這種現(xiàn)象稱之為安慰劑效應(yīng)。 l安慰劑效應(yīng) l自然變化 l受試者或研究者的期待 l參加研究的效應(yīng) l主觀診斷或評估 安慰劑對照目的 l針對研究涉及的疾病，目前沒有有效的治療方法。 l存在有效治療方法，但是 l標(biāo)準(zhǔn)療法存在嚴(yán)重的毒副作用，以至許多患者 拒絕接受治療 l不會造成嚴(yán)重傷害，不存在強迫，充分告知患 者目前采用的治

5、療方法以及延遲治療的后果。 可以使用安慰劑 l針對研究所涉及的疾病，目前已存在有效 的治療方法。 l在研究人群中，已存在預(yù)防嚴(yán)重?fù)p害，如 死亡或降低發(fā)病率的治療方法。 不適合采用安慰劑對照 l不按比例隨機是否符合倫理要求？ l對患者或研究者更有誘惑 l在研究治療中獲得更多經(jīng)驗 l安慰劑組或無治療組中的患者人數(shù)較少 不均衡的分組 有關(guān)安慰劑的規(guī)定 l一種新的干預(yù)措施的益處、風(fēng)險、負(fù)擔(dān) 和有效性，必須與當(dāng)前被證明的最佳干 預(yù)措施進行對照試驗，但下述情況除外 l在當(dāng)前不存在被證明有效的干預(yù)措施的情 況下，使用安慰劑或不予治療是可以被接 受的；或出于令人信服的以及科學(xué)合理的 方法學(xué)上的理由 有關(guān)安慰劑

6、的規(guī)定 l在下列情況下可考慮使用安慰劑 l使用安慰劑是確定一種干預(yù)措施的有效性 或安全性所必須的 l而且使用安慰劑或不予治療不會使患者遭 受任何嚴(yán)重的風(fēng)險或不可逆的傷害 l為避免此種選擇被濫用，須極其謹(jǐn)慎 使用安慰劑時采用的控制手段 l短期使用 l加強監(jiān)測（在院內(nèi)觀察） l明確剔除標(biāo)準(zhǔn) 案例：AZT試驗中的安慰劑論戰(zhàn) lHIV-AIDS 流行情況 l1998年，580萬新發(fā)病例（120萬在南亞和東南亞， 400萬在非洲） l1994 年，美國和法國的研究者宣布AZT療法 (076)可以降低2/3懷孕婦女的母嬰傳播 l美國政府建議076作為阻斷母嬰傳播的標(biāo)準(zhǔn)療 法 l耗費$800-1000 /例

7、，發(fā)展中國家使用面臨困 難 WHO專家會議看法 l承認(rèn)AZT治療的有效性 l但先期的研究只適用于特定人群 l地區(qū)性差異（包括病毒量，傳播率及母乳 喂養(yǎng)的習(xí)慣）可能會限制有效性。 l花費昂貴和實施困難限制了它的廣泛應(yīng)用 l無法提議在全球使用AZT l召集發(fā)展中國家的研究者尋求更簡單和便 宜的藥物治療方法 l建議在全球范圍進行安慰劑對照研究 最初的試驗結(jié)果 l泰國CDC安慰劑對照研究 l在妊娠最后4周內(nèi)及分娩時口服AZT可以 降低母嬰傳播率達50%。 l花費$80/例 l非洲 l在分娩后一周內(nèi)使用抗病毒藥物，可降 低傳播率達37% l在分娩時進行短期藥物治療，作用類似 于安慰劑 引發(fā)對此研究的爭論

8、 lDrs. Peter Lurie 和 Sidney Wolfe 譴責(zé)這9 個美國資助的安慰劑研究是不倫理的 l新英格蘭雜志的Dr. Marcia Angell將該研究 與Tuskegee研究相提并論 引發(fā)對此研究的爭論 l研究者和衛(wèi)生官員反對這些指責(zé)，認(rèn)為 這些研究是科學(xué)的 各自的論點和依據(jù) l安慰劑支持者 l短期治療對特殊人群是否安全？ l與安慰劑相比，是否足以證實短期治療 的有效性？ l對貧窮的政府，是否能夠支付？ l答案不肯定 存在臨床均勢問題。 各自的論點和依據(jù) l反對安慰劑者認(rèn)為研究所提假設(shè)錯誤 l “短期療程是否比沒有強？” 的假設(shè)使安 慰劑成為必需 l應(yīng)該是“縮短AZT療程是

9、否會影響療效？” l 被證實有效的療法 vs 花費少的療法 l若不存在均勢性，安慰劑就無法被證實是 正當(dāng)?shù)?結(jié) 果 l證實了短期療法的有效性 l安慰劑試驗在1998年終止 l在泰國進行了短程療法和長程療法的 對照研究 思 考 l常規(guī)治療：慣用的治療，或許有效性沒有 被證實 l標(biāo)準(zhǔn)治療：被證實有效的，但不一定可及 l地域的限制：一地的標(biāo)準(zhǔn)治療，另一地可 能完全不同 l受試者知情權(quán) 弱勢人群保護 弱勢人群 l弱勢人群（vulnerable person）是那些 部分或完全喪失保護自身利益的人群。 l他們可能缺乏足夠的能力，智力，教育， 資源，力量等來保護他們自身的利益 l臨床研究應(yīng)該為弱勢群體提供

10、保護 赫爾辛基宣言第17條 l涉及處于不利地位或弱勢人群的醫(yī)學(xué) 研究，唯有這項研究是針對該人群的 健康需要且是此人群或社區(qū)優(yōu)先關(guān)注 的問題，并且有理由認(rèn)為該人群可能 從研究結(jié)果中獲益時，方能認(rèn)為這項 研究是正當(dāng)?shù)?赫爾辛基宣言第18條 l每項涉及人體受試者的研究在實施前，必 須對參加研究的受試個體和群體，就可預(yù) 見的研究風(fēng)險和負(fù)擔(dān)，與帶給他們及其他 受到研究疾病狀況影響的個體或群體的可 見的益處對比，進行謹(jǐn)慎評估。 樣本量 l研究是在人群中的一個試驗 l需要足夠的參加者來獲得研究的問題 l樣本量是在指導(dǎo)方針和假設(shè)上的估計 l不能納入超過研究需要的受試者 知情同意 二戰(zhàn)中的“人體實驗” l納粹集

11、中營的試驗 l731日本細菌戰(zhàn)試驗 Tuskegee 梅毒研究 知情同意的要素 l完全告知 l充分理解 l自主選擇 知情同意的倫理意義 l有助于行使患者的自主權(quán) l有助于增進醫(yī)患關(guān)系 l有助于減少醫(yī)療糾紛 l保護受試者，保護研究者 案例：版本1 知情同意書 本項目是國家科技支撐計劃項目資助的研究課題，旨 在制定符合我國患者特點的早期XX病診斷指標(biāo)。 因為您具有早期XX病的臨床表現(xiàn)，已被邀請參與本 項研究。醫(yī)生認(rèn)為您是本項目合適的候選者，但是否進入 本項目由您自己決定。請在決定是否參加本項目之前，閱 讀以下的所有內(nèi)容，并可以向醫(yī)生詢問任何相關(guān)的問題。 操作過程的解釋與描述 本項目需要參與者提供完

12、整的臨床資料，并完成為期 一年的隨訪。在隨訪期間，醫(yī)生會根據(jù)您的臨床資料和輔 助檢查對您的病情做出診斷。 風(fēng)險和不適，注意事項 參加本實驗對您的身體不會造成任何危險。 參加本項目可獲得的益處 我們將免費為您提供臨床上尚未廣泛開展的與XX病 診斷相關(guān)的自身抗體檢測。您可以向您的醫(yī)生詢問臨床資 料庫中您的相關(guān)醫(yī)療信息。 保密問題 您的所有資料都是保密的，包括您的身份及簽字等， 所有的醫(yī)療信息均有專人管理。本項目試驗數(shù)據(jù)可能在科 學(xué)會議上使用，或者在科學(xué)醫(yī)療雜志發(fā)表。在所有這些過 程中，都不會出現(xiàn)您的名字。 參加和退出項目的權(quán)利 參加本項目是自愿的，您可以隨時退出。如果您決定 提前終止，您應(yīng)與醫(yī)生聯(lián)

13、系，以便醫(yī)生能為您安排一次隨 訪，以確定您下一步的治療選擇。 如果您不能遵守規(guī)定，不能按時隨訪以及完成各項檢 查或中途退出本項目，您將失去以上參與本項目應(yīng)獲得的 益處。 合法權(quán)利 簽署同意書后，您擁有保護您健康機構(gòu)的合法權(quán)益。 如果您受到與本項目相關(guān)的傷害，您可以得到法律援助。 本知情同意書包括有關(guān)您決定參與項目的重要信息。 如果您有任何本知情同意書未提到的問題，請詢問您的醫(yī) 生。 案例：版本2 知情同意書 研究項目：早期XX病分類/診斷標(biāo)準(zhǔn)制定的研究 方案編號：2008BAI59B01 版本號：20090610 課題牽頭單位：XX醫(yī)院 研究機構(gòu)：XX醫(yī)院 主要負(fù)責(zé)人：XXX 您被邀請參加本項

14、研究。此研究課題為國家科技支撐 計劃項目，由XX醫(yī)院XX科申辦，XX為合作分中心。本研 究已通過本研究機構(gòu)倫理審查委員會審查。請您仔細閱讀 ，如有任何疑問請向研究者提出。您參加本項研究是自愿 的，如果您同意參加此研究，請在本知情同意書最后一頁 簽字。我們將為您進行編號，建立病歷檔案。 本研究目的 制定早期XX病分類/診斷標(biāo)準(zhǔn) 本研究方法 本研究將收集以關(guān)節(jié)癥狀為主要表現(xiàn)（關(guān)節(jié)腫脹/疼 痛）的患者500例（XX醫(yī)院分中心30例）。 本課題研究者將對您的詳細病史、臨床資料進行仔細 評估，如果您符合入組條件，并自愿入組，研究者將根據(jù) 您病情及本研究方案要求進行相關(guān)實驗室檢查、影像學(xué)檢 查，最終進行綜

15、合評估，作出臨床診斷。如果診斷明確， 結(jié)束隨訪；診斷不明確者每3個月隨訪一次，復(fù)查相關(guān)檢 查，再次評估診斷，直至臨床確診或1年后研究結(jié)束。 本研究中受試者權(quán)益 本研究所需做的相關(guān)實驗室檢查以及影像學(xué)檢查均是您明確診斷 所必須的，與正常就診時無差異，不會額外增加您的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。另外 ，本中心將為您每次隨訪提供50元交通費，隨訪結(jié)束時一次性補給； 但如果您因個人原因要求退出試驗，或不能按規(guī)定時間堅持定期隨訪 而被退出試驗，則不給予交通補助。 通過對您的標(biāo)本進行檢測將有助于對疾病作出診斷，為您的治療 提供必要的信息。 參加本項目是自愿的，您可以隨時退出。如果您不能遵守規(guī)定， 不能按時隨訪以及完成各項檢

16、查，并決定中途退出本項目，請您及時 與研究者聯(lián)系，這將不會影響您的下一步正常醫(yī)療。如果您需要進一 步了解有關(guān)試驗資料和受試者權(quán)益，請與簽署本知情同意書的研究者 聯(lián)系。如果您在試驗中收到試驗相關(guān)性傷害，您可以通過研究者與課 題負(fù)責(zé)人聯(lián)系。 本研究中受試者職責(zé) 您參加本研究預(yù)期持續(xù)時間為1年；您需要配合醫(yī)生 定期隨訪并與醫(yī)生共同完成隨訪計劃。提供有關(guān)自身病史 和當(dāng)前身體狀況的真實情況；告訴研究醫(yī)生自己在本次研 究期間所出現(xiàn)的任何不適。 在入組時以及隨訪結(jié)束時，需要采集您的血液，將由 專業(yè)人員為您取樣，從您的胳膊上抽取靜脈血4毫升，您 的樣品將送XX醫(yī)院復(fù)查相關(guān)實驗指標(biāo)。 本研究中受試者的可能風(fēng)險

17、您的樣本采集將嚴(yán)格按照無菌要求操作。與常規(guī)檢查 一樣，標(biāo)本的采集可能會有一些非常小的風(fēng)險，包括短暫 的疼痛、局部青紫，少數(shù)人會有輕度頭暈，或極為罕見的 針頭感染。這些情況均不是因為本研究特殊要求而導(dǎo)致， 因此將不給您提供額外補償。 本研究保密制度 您的所有資料都將有詳細的記錄，研究中心將為您保 密。但必要時，政府管理部門或倫理審查委員會的成員按 規(guī)定可以直接查閱您的醫(yī)療記錄。你的相關(guān)檢查和治療信 息可能在科學(xué)會議上使用，或者在科學(xué)醫(yī)療雜志發(fā)表，但 這些過程中均不會出現(xiàn)您的個人信息。 我已經(jīng)認(rèn)真閱讀本知情同意書。我有機會提問而且所 有問題均已得到解答。我理解參加本項研究是自愿的。我 可以選擇不參

18、加本項研究，或者在任何時候通知研究者后 退出而不會遭到歧視或報復(fù)，我的任何醫(yī)療待遇與權(quán)益不 會因此而受到影響。如果我需要其它治療，或者我沒有遵 守研究計劃，或者發(fā)生了與研究相關(guān)的損傷或者有任何其 它原因，研究醫(yī)師可以終止我繼續(xù)參與本項研究。我將收 到一份簽過字的“知情同意書”副本。 兒童與未成年人 l父母或法定代理人的知情同意 l本人的贊同 l兒童與未成年人有能力（特別是10 歲以上的年長兒）表達意愿 兒童與未成年人 l父母一方的同意或其法定代理人同意 l不大于最小風(fēng)險 l或大于最小風(fēng)險，但提供受試者直接受益的前景 l父母雙方必須同時給予知情同意 l大于最小風(fēng)險，并且不提供受試者直接受益前景的

19、研 究 l不適合父母同意的情況 l如：涉及性病、吸毒的臨床試驗 l涉及虐待兒童的研究 l涉及兒童兄弟姐妹之間的器官移植 精神障礙人群 l知情同意能力的判斷 l提高受試者給予自主同意可能性的措施 l代理知情同意 免除知情同意 l病歷記錄和生物標(biāo)本的再次利用 l研究對受試者的風(fēng)險不大于最小風(fēng)險； l免除知情同意不會對受試者的權(quán)利和健康產(chǎn)生不利的 影響； l受試者的隱私和機密或匿名得到保證； l研究目的是重要的； l若規(guī)定需獲取知情同意，將使研究不可行； l只要有可能，應(yīng)在研究后的適當(dāng)時候向受試者提供適 當(dāng)?shù)挠嘘P(guān)信息。 l對于實驗室既往留存的血清標(biāo)本，如無法獲得受 試者的同意，可以免除知情同意，但在

20、開展研究 過程中請注意保護受試者的隱私和研究數(shù)據(jù)的機 密性。 l對于上述血清標(biāo)本，如果受試者在原先知情同意 書中明確注明“不同意用于其他研究”的，請不 要使用這些血清標(biāo)本。 l前瞻性研究的受試者不符合免除知情同意。 免除知情同意簽字 l第一種情況： l當(dāng)一份簽了字的知情同意書會對受試者的 隱私構(gòu)成不正當(dāng)?shù)耐{ l聯(lián)系受試者真實身份和研究的唯一記錄是 知情同意文件，并且主要風(fēng)險就來自于破 壞機密。 v在這種情況下，應(yīng)該遵循每一位受試者本人的 意愿是否簽署書面知情同意文件 免除知情同意簽字 l第二種情況： l研究對受試者不大于最小風(fēng)險 l并且如果脫離“研究”的背景，相同情 況下的行為或程序不要求簽

21、署書面知情 同意 v例如，群體訪談研究，郵件、電話調(diào)查或者 訪談 多中心研究 l同一時間，不同地區(qū)，按照統(tǒng)一的方案 實施研究 l研究方案因為地區(qū)、人種不同，存在某 些不合理性 特 點 l一項評價NSAIDs胃腸道安全性的研究 l以雙氯芬酸為陽性對照藥物 75mg/bid，po。 連續(xù)用藥3個月。 l中國藥典規(guī)定 l最大劑量為 150mg/d, 取得療效后減少至 最低有效劑量 l中西方人群存在差異 實 例 l種族差異 l雙重標(biāo)準(zhǔn)問題 l因為法律法規(guī)不同，有些條文不適合 中國，或者是一紙空文 存在的倫理學(xué)問題 注意事項 l國民健康優(yōu)先 l是本國常見病、多發(fā)病 l研究成果的可及性 l之前的商業(yè)談判

22、l受益最大化 l注意“雙重標(biāo)準(zhǔn)”的問題 隱私與保密 隱私與保密 l隱私：受試者 不公開信息的權(quán)利 l保密：研究者 保護信息不公開的 責(zé)任 泄露隱私的可能后果 l在申請醫(yī)療保險和就業(yè)時受到歧視 l導(dǎo)致法律訴訟 l經(jīng)濟損失 l威脅和影響私人關(guān)系 l限制個人自由和選擇 l身心的巨大傷害 數(shù)據(jù)安全措施 lCRF使用受試者代碼 l生物學(xué)標(biāo)本的編碼/匿名化處理 l限制接觸編碼表的人員 l嚴(yán)格保管研究資料，如櫥柜、鎖、鑰匙 l電腦設(shè)置密碼，網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)設(shè)置密碼 l查閱研究資料的規(guī)定 l公安機關(guān)、司法部門的“Certificate of Confidentiality” Offlabel 用藥 off-label用藥研究的意義 l什么是off-label用藥研究？ l藥廠發(fā)起的，應(yīng)該按照增加適應(yīng)證進 行報批和實施 loff-label研究有利于促進醫(yī)學(xué)科學(xué)的 發(fā)展 loff-label研究同樣存在風(fēng)險 off-label研究注意事項 l僅限于pilot研究 l國外已經(jīng)列入適應(yīng)證 l國外、國內(nèi)