腫瘤發(fā)生機(jī)制學(xué)說(shuō)

1、cypress1975 wrote:很多研究生研究腫瘤，但是由于對(duì)于腫瘤的認(rèn)識(shí)有限，因此在設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方面存在一些誤區(qū)： 很多研究生認(rèn)為促進(jìn)細(xì)胞增殖的基因就是癌基因， 相反抑制細(xì)胞增殖的基因就是抑癌基因， 更進(jìn) 一步， 促進(jìn)細(xì)胞存活的基因就是癌基因， 相反促進(jìn)細(xì)胞凋亡的基因就是抑癌基因。 在這樣思想的 意識(shí)指導(dǎo)下， 研究基因與癌癥的關(guān)系就是將基因?qū)氚┘?xì)胞， 觀察對(duì)細(xì)胞增殖和凋亡等方面的影 響，然后得出該基因與癌癥的關(guān)系， 最后推測(cè)該基因可能是癌癥治療的靶點(diǎn)。 另外一些研究生研 究某個(gè)基因與癌癥的關(guān)系， 但是出發(fā)點(diǎn)是該基因在某個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中怎么樣， 然后推測(cè)該基因 與腫瘤的關(guān)系。大家看看上述什么

2、地方有誤？歡迎討論20 世紀(jì)后半葉，分子生物學(xué)的飛速發(fā)展大大深化了人們對(duì)生命本質(zhì)的理解，也把對(duì)腫瘤的認(rèn)識(shí) 推進(jìn)到了前所未有的高度。癌基因、抗癌基因、周期相關(guān)基因及蛋白質(zhì)、凋亡相關(guān)基因及分子、 信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)、 轉(zhuǎn)移相關(guān)基因、 耐藥相關(guān)基因等研究乃至人類基因組計(jì)劃的蓬勃開(kāi)展， 使人們從 分子水平的不同側(cè)面觀察和理解腫瘤成為可能。 信息學(xué)和網(wǎng)絡(luò)技術(shù)的飛速發(fā)展， 讓人們只需鼠標(biāo) 一點(diǎn)， 排山倒海般的文獻(xiàn)便盡收眼底。 盡管如此， 人們對(duì)癌癥的本質(zhì)以及如何控制這一惡疾的認(rèn) 識(shí)卻仍未產(chǎn)生質(zhì)的飛躍，若干推論仍屬假想。對(duì)此，被普遍接受的解釋是，技術(shù)的發(fā)展及人們對(duì) 腫瘤細(xì)胞分子突變的理解，還沒(méi)有達(dá)到應(yīng)有的水平。

3、第二種尚不易被接受的解釋則是人們的研究方向發(fā)生了偏差。正如美國(guó)腫瘤學(xué)家哈納漢( D.Han aha n)所講：很多人認(rèn)為本世紀(jì)的前幾十年，我們對(duì)腫瘤發(fā)生及治療的研究仍要沿襲此前 幾十年的方式， 越來(lái)越復(fù)雜的文獻(xiàn)將繼續(xù)堆積到本已極為復(fù)雜的文獻(xiàn)堆中， 但我們期待著另一種 完全不同的研究方式誠(chéng)然， 這種改變首先依賴于技術(shù)的進(jìn)步，但最根本的改變還有賴于觀念的更新。 ”1 盡管他并未說(shuō)明“觀念的更新”指的是什么，但若干研究結(jié)論確實(shí)已經(jīng)暗示， 過(guò)去幾十年的研究思路和思維方式可能已經(jīng)發(fā)生了偏差。由于堅(jiān)信腫瘤的發(fā)生起源于細(xì)胞特定基因的改變，腫瘤發(fā)生的機(jī)理最終必須在基因水平得到解 釋，對(duì)腫瘤的控制最終也必須通過(guò)

4、對(duì)基因的干預(yù)才能實(shí)現(xiàn)，過(guò)去幾十年大多數(shù)腫瘤研究都致力于尋找癌細(xì)胞基因的突變或表達(dá)異常。 盡管大規(guī)模、 高通量的基因分析技術(shù)應(yīng)用日益廣泛， 但由于 腫瘤細(xì)胞基因組結(jié)構(gòu)的高度不穩(wěn)定性， 這些基因突變又總是處于時(shí)間依賴性、 空間依賴性和個(gè)體 依賴性的變化之中， 如何從成千上萬(wàn)的突變中找出真正有意義的、腫瘤共性而又是腫瘤特異性的改變，實(shí)際并非易事。每一個(gè)新發(fā)現(xiàn)帶來(lái)的驚喜常常伴有隨之而來(lái)的矛盾和困惑。愛(ài)因斯坦認(rèn)為， 一種理論正確性的重要標(biāo)志是其邏輯上的簡(jiǎn)潔性?；蛲蛔兝碚撚捎谄淙找嫱怀龅膹?fù)雜性和不和諧性， 在解釋腫瘤的成因時(shí)已經(jīng)遇到了不可回避的矛盾。 筆者堅(jiān)信， 腫瘤的發(fā)生 肯定有其具有普遍意義的、 能

5、解釋腫瘤各種生物現(xiàn)象的簡(jiǎn)潔的機(jī)理， 不必用繁雜多變的基因突變 來(lái)解釋，但基因突變又可被納入其中。 重要的是，這種認(rèn)識(shí)隱含著解決腫瘤問(wèn)題的最佳思路。 正 如哥白尼如果不提出日心說(shuō)， 人們?nèi)匀灰谕欣彰艿匦恼f(shuō)的統(tǒng)治下費(fèi)勁地理解天文； 愛(ài)因斯坦如 果不提出相對(duì)論， 人們?nèi)匀灰谂ｎD經(jīng)典力學(xué)的限制下費(fèi)勁地理解時(shí)空一樣，腫瘤學(xué)的研究， 也已到了必須在觀念上發(fā)生改變的時(shí)候了。腫瘤發(fā)生：基因外因素的重要作用 從 1960 年代癌基因的發(fā)現(xiàn)，到 1970 年代末發(fā)現(xiàn)抗癌基因；從 1960 年費(fèi)城染色體的發(fā)現(xiàn)，到染 色體分帶技術(shù)進(jìn)一步提高后， 染色體異位和融合基因在白血病、 淋巴瘤的發(fā)生和分類中認(rèn)識(shí)的深 化；從

6、實(shí)體瘤中相對(duì)特異的基因突變， 到大腸癌發(fā)生過(guò)程中序列基因突變的分析； 從基因表達(dá)的 異常到基因擴(kuò)增、 甲基化等基因修飾的改變， 所有這一切無(wú)不給人這樣的感覺(jué)： 腫瘤是一種分子 病，是基因改變的結(jié)果。這一結(jié)論也界定了腫瘤學(xué)研究的主流，無(wú)論是發(fā)生機(jī)理研究還是治療， 人們無(wú)不試圖從基因水平尋找答案。不妨將這種基于基因改變導(dǎo)致腫瘤形成的理論稱為基因突變理論。 基因改變包括染色體數(shù)目的異 常和結(jié)構(gòu)的異常（異位、丟失、點(diǎn)突變、擴(kuò)增和微衛(wèi)星不穩(wěn)等）。該理論認(rèn)為：細(xì)胞內(nèi)系列的基 因突變是引發(fā)腫瘤的根本原因， 因此腫瘤是單克隆的， 正常細(xì)胞惡變?yōu)槟[瘤細(xì)胞后其后代細(xì)胞只 能是腫瘤細(xì)胞； 腫瘤的產(chǎn)生是基于基因水平的

7、細(xì)胞增殖和凋亡控制機(jī)制的缺陷， 特定的基因突變 引起了增殖和凋亡這一對(duì)矛盾的不平衡， 信號(hào)傳導(dǎo)和周期相關(guān)基因、 凋亡相關(guān)基因的突變是問(wèn)題 的關(guān)鍵；腫瘤細(xì)胞幾乎所有特點(diǎn)，包括低分化狀態(tài)、自主性增殖、侵襲轉(zhuǎn)移及多藥耐藥等，都可 歸因于特定基因的異常；幾乎所有的致癌因素（物理的、化學(xué)的、生物的）都作用于特定基因， 通過(guò)誘發(fā)基因突變起作用； 控制癌癥最有前途的途徑是基因干預(yù)修正突變的基因或引入自殺 基因。但是，基因突變理論在解釋腫瘤的成因時(shí)，的確存在著若干難以回避的矛盾。腫瘤細(xì)胞的基因組表現(xiàn)出極度的不穩(wěn)定性，隨時(shí)間和空間的變化而持續(xù)地變化 2, 3 。雖然某些 基因改變有一定的代表性，如白血病和淋巴瘤

8、中相對(duì)特異的染色體異位、K-ras 和 P53 基因的突變等， 但同一器官的腫瘤在不同的群體乃至同一群體不同個(gè)體中， 表現(xiàn)為不同的基因突變譜； 同 一腫瘤組織內(nèi)不同的癌細(xì)胞，也呈現(xiàn)不同的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)表型3 。盡管可以把這種不穩(wěn)定性歸因于監(jiān)控機(jī)制的失常，并引入致突基因（ mutator ）的概念如突變的 P53 基因 4 ，但 實(shí)體瘤中大多數(shù)致突基因?qū)嶋H上存在于腫瘤發(fā)生的進(jìn)展期或晚期階段。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明， 畸胎癌細(xì)胞向早期動(dòng)物胚胎移植可以產(chǎn)生發(fā)育正常的嵌合型小鼠， 說(shuō)明癌細(xì)胞可 以參與正常個(gè)體的發(fā)育。 同樣， 腫瘤細(xì)胞向正常成年動(dòng)物體內(nèi)移植可以不產(chǎn)生腫瘤， 而且發(fā)現(xiàn)腫 瘤細(xì)胞參與了正常器

9、官的構(gòu)成。 對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)加以干預(yù)也可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞惡性表型的 逆轉(zhuǎn)，而且體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均已表明，通過(guò)化學(xué)干預(yù)可以誘導(dǎo)惡性細(xì)胞向正常細(xì)胞分化。 相反， 基因 型正常的胚胎干細(xì)胞向同系小鼠腹腔移植可產(chǎn)生極度惡性的腫瘤， 正常上皮細(xì)胞向不正常微環(huán)境 的移植或改造細(xì)胞的微環(huán)境， 也可導(dǎo)致腫瘤的產(chǎn)生， 這些惡性腫瘤可以沒(méi)有任何的基因改變。 而 且，惡性細(xì)胞幾乎所有的“惡性”特點(diǎn)并非腫瘤細(xì)胞所特有， 正常細(xì)胞在個(gè)體發(fā)育的特定階段乃 至成年后也具備這些特點(diǎn)，它們無(wú)需基因突變來(lái)解釋。另外， 許多有明確致癌作用的理化因素都不是通過(guò)作用于基因而發(fā)揮作用的， 細(xì)胞的間質(zhì)成分是 它們作用的靶點(diǎn)。這也難以用基因突變

10、理論來(lái)解釋。醫(yī)學(xué)發(fā)展的歷史表明， 對(duì)疾病的解釋可以通過(guò)不同的層次來(lái)達(dá)到， 包括群體、 個(gè)體、器官、 組織、 細(xì)胞、 亞細(xì)胞和分子水平。 比如感染性疾病可以從器官和組織水平得到解釋， 線粒體肌病需要在 亞細(xì)胞水平， 而鐮刀型貧血卻需深入到分子水平。 腫瘤的產(chǎn)生實(shí)際上是在組織和細(xì)胞水平發(fā)生了 異常，腫瘤的本質(zhì)是組織結(jié)構(gòu)異常性疾病，基因的變化可能只是一種伴隨狀況。組織內(nèi)細(xì)胞需要增殖到多大程度、從胚胎發(fā)育可知， 正常組織的發(fā)生是一個(gè)非常有序的過(guò)程。 什么方向分化， 均取決于細(xì)胞與其周圍環(huán)境不斷的信息交流。 每一個(gè)分化或部分分化的細(xì)胞， 都 通過(guò)產(chǎn)生某種信使來(lái)誘導(dǎo)或抑制其他細(xì)胞的增殖程度與分化方向， 同

11、時(shí)自身又受到其他細(xì)胞或間 質(zhì)結(jié)構(gòu)的影響。也就是說(shuō)，在“組織形態(tài)發(fā)生場(chǎng)”( tissue morphogenetic field )里，細(xì)胞通 過(guò)不斷的信息交流， 逐漸獲得其分化狀態(tài)的形態(tài)與功能， 以形成和維持完整的組織結(jié)構(gòu)。 組織的 分化盡管表現(xiàn)為基因的有序表達(dá)與關(guān)閉， 但基因的有序表達(dá)與關(guān)閉并非自發(fā)產(chǎn)生， 而是通過(guò)細(xì)胞 與細(xì)胞、細(xì)胞與環(huán)境的信息交流促成。對(duì)于成熟的個(gè)體， 由于成熟體細(xì)胞不間斷地衰老和死亡， 加之意外的疾病和傷害， 都需要組織細(xì) 胞經(jīng)常地再生與修復(fù)。 機(jī)體的整體因素和局部因素在維持細(xì)胞再生與組織修復(fù)中都具有重要的作 用。此時(shí)，“組織結(jié)構(gòu)場(chǎng)”( tissue organizati

12、on field )的完整性，仍有賴于細(xì)胞與外界微 環(huán)境間不斷的信息交流而實(shí)現(xiàn)。 如果非生理性的組織損害與細(xì)胞丟失反復(fù)發(fā)生， 比如各種慢性炎 癥，組織持續(xù)性損傷與再生的結(jié)局往往伴有組織結(jié)構(gòu)的破壞，并產(chǎn)生異常的組織結(jié)構(gòu)如肝硬化、 腺上皮萎縮或增生、化生等，因而人們所見(jiàn)的大多數(shù)腫瘤都伴有慢性的組織損傷和組織改造。組織結(jié)構(gòu)的改變?yōu)榻M織內(nèi)細(xì)胞的增殖分化提供了不利的微環(huán)境。 在異常微環(huán)境中， 再生的細(xì)胞其 增殖水平與分化方向仍然要接受外界信息的指令。 由于微環(huán)境結(jié)構(gòu)的破壞， 誘導(dǎo)細(xì)胞成熟分化的 信號(hào)分子可能不再產(chǎn)生， 或者產(chǎn)生的量減少， 或者信號(hào)分子不能到達(dá)靶細(xì)胞； 或因致癌因素的存 在干擾了信號(hào)傳導(dǎo)的

13、關(guān)鍵步驟， 從配體滅活、 受體封閉到對(duì)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的干擾， 此時(shí)由于增 殖的細(xì)胞不能分化成熟， 機(jī)體有功能的細(xì)胞數(shù)量減少， 這一矛盾的存在使得機(jī)體不斷地產(chǎn)生刺激 性的增殖信號(hào)，從而使分化不成熟的細(xì)胞持續(xù)處于增殖狀態(tài)。此時(shí)，惡性增殖便不可避免。因此，組織微結(jié)構(gòu)的異常和 / 或致癌物的存在干擾組織內(nèi)細(xì)胞與其微環(huán)境的正常交流，是腫瘤產(chǎn) 生的前提之一。這有點(diǎn)類似于索南夏因( C. Sonnenschein )所提出的癌癥發(fā)生的“組織結(jié)構(gòu)場(chǎng) 理論” 5 。它對(duì)致癌作用的解釋首先強(qiáng)調(diào)組織微結(jié)構(gòu)和細(xì)胞微環(huán)境的改變，細(xì)胞外間質(zhì)成分是 各種致癌因素首先作用的靶點(diǎn)， 這一改變所引發(fā)的細(xì)胞與細(xì)胞、 細(xì)胞與間質(zhì)信號(hào)

14、交流的異常， 便 成了細(xì)胞失控性增殖的原因。重視并重新理解腫瘤組織的低分化狀態(tài)腫瘤細(xì)胞除了惡性增殖和侵襲轉(zhuǎn)移以外， 另一個(gè)重要的特點(diǎn)是其低分化狀態(tài)。 無(wú)論腫瘤的組織來(lái) 源如何，腫瘤總表現(xiàn)出低于其對(duì)應(yīng)組織的分化程度，從未分化狀態(tài)到高分化狀態(tài)不等。簡(jiǎn)言之， 腫瘤是處于部分分化狀態(tài)的細(xì)胞所形成的組織。分化和增殖一樣， 也是腫瘤組織具有普遍性的特點(diǎn)。 若干用比較分析技術(shù)所獲得的腫瘤細(xì)胞的差 異基因， 實(shí)際上是腫瘤細(xì)胞在特定的分化水平上所對(duì)應(yīng)的分化基因， 只是由于它們?cè)谡＝M織不 表達(dá)或表達(dá)量低， 被當(dāng)成是潛在的癌基因。 鑒于腫瘤細(xì)胞大多數(shù)的惡性特點(diǎn)實(shí)際上也為低分化狀 態(tài)的正常細(xì)胞所具備，如何正確理解腫

15、瘤細(xì)胞的低分化問(wèn)題，恰恰隱含了對(duì)腫瘤本質(zhì)的理解。按發(fā)育生物學(xué)觀點(diǎn)， 腫瘤的細(xì)胞來(lái)源只能有兩種： 成熟分化的細(xì)胞去分化 ( de-differentiation)；機(jī)體或組織內(nèi)本已存在的干細(xì)胞在特定的分化水平停止分化或分化失常 ( dys-differentiation )。從組織結(jié)構(gòu)和生化特點(diǎn)上， 可能由于腫瘤組織與其原發(fā)組織的相似性， 加上基因突變理論認(rèn)為腫 瘤的本質(zhì)是體細(xì)胞基因突變的結(jié)果， 人們理所當(dāng)然地認(rèn)為， 腫瘤細(xì)胞就是成熟體細(xì)胞在惡變過(guò)程中去分化所致。但的確有一些線索使筆者有理由相信，腫瘤可能是來(lái)源于干細(xì)胞的分化失常，而不是成熟細(xì)胞的去分化。首先，按照基因突變理論，致癌因素作用于靶組

16、織后，敏感細(xì)胞通過(guò)發(fā)生基因改變而獲得增殖活性和/或抗凋亡特性，進(jìn)入正性擴(kuò)增狀態(tài)。但理論和經(jīng)驗(yàn)表明，成熟細(xì)胞，比如肝細(xì)胞，無(wú)需返 回低分化狀態(tài)（即去分化），即可在增殖信號(hào)的刺激下進(jìn)入旺盛的增殖，也無(wú)需重新恢復(fù)端粒酶活性就足以在其有限的分裂能力內(nèi)將宿主摧毀，無(wú)端粒酶活性的細(xì)胞仍可增殖50代。也就是說(shuō)，如果只考慮基因?qū)υ鲋澈偷蛲龅挠绊?，惡變?xì)胞無(wú)需去分化和獲得端粒酶活性。第二，混合瘤盡管不是很常見(jiàn)，但各種組織和器官中均可見(jiàn)。混合瘤是指腫瘤組織內(nèi)有一種以上的瘤細(xì)胞組分，比如上皮性和間葉性的癌肉瘤。按基因突變理論， 不同的瘤細(xì)胞是由不同的細(xì)胞成分惡變并混合而成，是多克隆的。但最新研究卻提示混合瘤大多數(shù)也

17、是單克隆的，其不同細(xì)胞組分實(shí)際上來(lái)自于同一個(gè)癌祖細(xì)胞6，是干細(xì)胞在異常微環(huán)境中差異分化的結(jié)果。這種現(xiàn)象難以用去分化來(lái)解釋。第三，各種組織和器官的惡性腫瘤都有一個(gè)從低分化到高分化的分化系列，即使在同一瘤體內(nèi)也常常如此，它們實(shí)際上是干細(xì)胞在不同的分化水平分化受阻的表現(xiàn)?！拔捶只笨梢杂沙墒旒?xì)胞去分化產(chǎn)生是難以理解的。第四，胚胎相關(guān)抗原是特定細(xì)胞在胚胎發(fā)育的特定階段，即組織形成過(guò)程中的不成熟階段，表達(dá)的分化抗原。成熟體細(xì)胞不表達(dá)胚胎相關(guān)抗原，而一些組織在惡變后即可恢復(fù)表達(dá)能力。許多年來(lái)這種能力被認(rèn)為與癌變的發(fā)生有關(guān)，是細(xì)胞惡變后去分化的結(jié)果。實(shí)際上在許多未發(fā)生肝癌的肝硬化病人血清內(nèi)就有高水平的甲胎

18、蛋白（AFP表達(dá)，肝癌病人的癌周非癌肝組織往往也高表達(dá)AFP。這些表達(dá)AFP的非癌細(xì)胞，同癌組織內(nèi)表達(dá)AFP的癌細(xì)胞一樣，實(shí)際上是發(fā)揮代償性增殖作用的、部分分化的干細(xì)胞。不同的是，非癌肝組織內(nèi)表達(dá) AFP的干細(xì)胞仍能被它們的微環(huán)境 誘導(dǎo)分化，而癌組織內(nèi)表達(dá)的AFP干細(xì)胞在它們的微環(huán)境中分化阻斷。癌胚抗原（CEA、前列腺特異性抗原（PSA和胎兒胃硫糖蛋白可能有類似的情況。第五，最有代表性的是各種白血病。不同類型的白血病表現(xiàn)為造血干細(xì)胞在不同發(fā)育階段的分化阻斷，這些白血病細(xì)胞在不同分化水平旺盛增殖，用去分化理論也難以理解。同樣，對(duì)白血病細(xì)胞進(jìn)行化學(xué)干預(yù)，體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均證實(shí)它們可以被誘導(dǎo)向成熟分化

19、，分化后特征性標(biāo)記的染色體消失，異倍體核型也趨向于向正常核型轉(zhuǎn)化，而且分化過(guò)程中岀現(xiàn)過(guò)渡態(tài)，即在形態(tài)上介于幼稚和成熟之間，在細(xì)胞表面標(biāo)志上表現(xiàn)為既有幼稚細(xì)胞分化抗原， 導(dǎo)分化完成后只表達(dá)成熟細(xì)胞分化抗原。又有成熟細(xì)胞分化抗原，而誘第六，目前日漸深入的干細(xì)胞研究表明，成年個(gè)體體內(nèi)存在具有多向分化潛能的干細(xì)胞7, 8, 9。在慢性病理狀態(tài)下，微環(huán)境由于組織結(jié)構(gòu)的破壞和改造（如慢性炎癥），加之致癌物的作用而使誘導(dǎo)作用未能發(fā)生，干細(xì)胞便可能阻斷在某一特定的分化狀態(tài)。由于未成熟分化的細(xì)胞不能行使正常的功能，機(jī)體在器官功能不足的情況下持續(xù)地發(fā)出強(qiáng)增殖信號(hào)，部分分化的干細(xì)胞便持續(xù)增殖，此時(shí)癌實(shí)際上已經(jīng)產(chǎn)生了

20、。部分分化的干細(xì)胞克隆可以模擬正常的組織結(jié)構(gòu)（高分化），也可形成異常分化的雜亂的組織結(jié)構(gòu)（低分化），這取決于干細(xì)胞受阻于哪一個(gè)分化狀態(tài)。但它們具有以下共同特點(diǎn)。細(xì)胞具有和正常干細(xì)胞相似的細(xì)胞表面標(biāo)志和生化特點(diǎn)；高速增殖和端粒酶陽(yáng)性；增殖的同時(shí)可誘導(dǎo)血管形成。重要的是，血管生成細(xì)胞本身也可能來(lái)自干細(xì)胞，此時(shí)腫瘤細(xì)胞便成為誘導(dǎo)者。在腫瘤的形成過(guò)程中，腫瘤干細(xì)胞本身也可參與血管壁的構(gòu)成10。在微環(huán)境對(duì)增殖不利的情況下，如缺氧、代謝物中毒等，干細(xì)胞可發(fā)生自身凋亡，臨床上表現(xiàn)為惡性組織極高的凋亡水平，但總體凋亡水平低于增殖水平。由于增殖速度過(guò)快， 其基因組結(jié)構(gòu)趨于不穩(wěn)。腫瘤干細(xì)胞所具備的吞噬能力也可能使

21、腫瘤細(xì)胞獲得額外的染色體。核型的異?；蛉旧w微結(jié)構(gòu)的突變便可能產(chǎn)生。結(jié)局有二：一是引發(fā)自身凋亡， 二是進(jìn)一步獲得自主性的克隆優(yōu)勢(shì)，此時(shí)在不依賴于生長(zhǎng)因子的作用下，也可表現(xiàn)出旺盛的增殖能力和侵襲轉(zhuǎn)移能力。在正常血液和淋巴系統(tǒng)， 造血干細(xì)胞需要在特定的分化水平發(fā)生染色體結(jié)構(gòu)的重排和異位，如果致癌作用發(fā)生在這個(gè)分化水平， 那么惡性增殖的血液細(xì)胞便會(huì)帶上特征性的標(biāo)志染色體，但這種細(xì)胞被誘導(dǎo)分化后，特征性染色體應(yīng)消失。被部分誘導(dǎo)分化的干細(xì)胞如果尚未參與組織發(fā)生，細(xì)胞表面粘附分子的低表達(dá)使其處于相對(duì)的自由狀態(tài)，更易于通過(guò)淋巴液和血液播散。能在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)的干細(xì)胞仍維持其部分分化狀態(tài)，具有相似于其來(lái)源組織的

22、結(jié)構(gòu)和生化標(biāo)志。但是否能在轉(zhuǎn)移的靶組織生長(zhǎng)仍有賴于環(huán)境信號(hào)分子的特異性選擇，即是否“安家”有賴于靶器官微環(huán)境的特異性識(shí)別，是有選擇的。總之，從正常組織的發(fā)生、發(fā)育和分化過(guò)程來(lái)看，腫瘤的產(chǎn)生實(shí)際上就是體內(nèi)原已存在的干細(xì)胞 未成熟分化的過(guò)程。 其重要前提是組織微環(huán)境結(jié)構(gòu)的破壞或改造，成熟細(xì)胞的可替代性增殖受到抑制，加之各種致癌物的作用使誘導(dǎo)信號(hào)受到干擾，干細(xì)胞的不成熟分化便成為可能。腫瘤細(xì)胞所具有的大多數(shù)惡性特點(diǎn)，實(shí)際上也是干細(xì)胞在未成熟分化時(shí)所具有的特點(diǎn)。核型改變和基因突變可能是腫瘤產(chǎn)生過(guò)程中的伴隨現(xiàn)象。一個(gè)癌組織分化狀態(tài)的實(shí)質(zhì)，是其內(nèi)含的不同分化程度的干細(xì)胞所占比例的外在表現(xiàn)。高分化形態(tài)是由于

23、大多數(shù)干細(xì)胞已經(jīng)歷了一定程度的分化；而低分化形態(tài)則是由于干細(xì)胞及其部分分化的子細(xì)胞與已分化成分相比，占了顯著地位的緣故。清除殺滅抑或誘導(dǎo)分化人類同癌癥作斗爭(zhēng)的歷史可追溯到兩千多年以前。近一兩百年來(lái)，隨著外科手術(shù)的逐漸發(fā)展，尤其是近幾十年顯微外科、微創(chuàng)外科、移植外科的發(fā)展，腫瘤外科從理論到實(shí)踐日益成熟。放射治 療也有一百多年的歷史，隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，放療技術(shù)發(fā)展到了三維顯示、立體定向和超分割放療。半個(gè)世紀(jì)前，腫瘤化療藥物的應(yīng)用和發(fā)展使腫瘤的全身治療成為可能，病人的生存期明顯延長(zhǎng)，部分白血病、淋巴瘤及絨癌等實(shí)體瘤得以治愈。代表著當(dāng)代腫瘤治療主流的這三大傳統(tǒng)方法，以及后來(lái)建立的免疫治療、基因治療

24、、血管生成抑制劑治療、介入治療和造血干細(xì)胞移植 支持化療等，都有一個(gè)共同的指導(dǎo)思想：腫瘤組織和腫瘤細(xì)胞必須被最大限度地清除或殺滅。然而由于腫瘤細(xì)胞本身的特點(diǎn)，這一指導(dǎo)思想的局限性也是顯而易見(jiàn)的：不徹底性，且不說(shuō)強(qiáng)調(diào)局部的手術(shù)和放療，就是強(qiáng)調(diào)整體的化療也難以將腫瘤細(xì)胞和其轉(zhuǎn)移灶完全殺滅；嚴(yán)重的副傷害，在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，機(jī)體有功能的正常增殖細(xì)胞群也受到嚴(yán)重傷害，更不用說(shuō)一些毀容性和致殘性的手術(shù)了；復(fù)發(fā)問(wèn)題，化療耐藥導(dǎo)致癌細(xì)胞殘留是一個(gè)方面，但在致癌因素的持續(xù)作用下，新發(fā)癌灶也可隨時(shí)岀現(xiàn)，比如原發(fā)性肝細(xì)胞癌；新發(fā)展的技術(shù)似乎也難以擺脫這樣的矛盾。原因很簡(jiǎn)單，腫瘤抗原的特異性并不足夠高； 腫瘤干細(xì)

25、胞往往是胚胎發(fā)生的特定階段曾岀現(xiàn)過(guò)的成分， 因此人體與生俱來(lái)就對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生了耐受；每一個(gè)人們所設(shè)想的腫瘤特異性靶點(diǎn)在正常組織均有存在，而且在必須的時(shí)候需要行使其功能。產(chǎn)生這種局限性的原因也很簡(jiǎn)單。由于腫瘤細(xì)胞內(nèi)雜亂的染色體核型和諸多的基因突變，加之基因轉(zhuǎn)染技術(shù)可使非腫瘤細(xì)胞向惡性細(xì)胞轉(zhuǎn)化，人們理所當(dāng)然地認(rèn)為腫瘤的本質(zhì)是基因的異常，只有通過(guò)清除或殺滅瘤細(xì)胞才能實(shí)現(xiàn)治療的目的。如果腫瘤的本質(zhì)并不是基因的變異，把現(xiàn)象當(dāng)成本質(zhì)理解的結(jié)果， 一方面使人們繼續(xù)加大無(wú)意義的投入，一方面卻又面對(duì)腫瘤細(xì)胞極多的基因突變陷入宿命論的泥潭。既然癌可以起源于干細(xì)胞的非正常分化，那么設(shè)法通過(guò)改變微環(huán)境， 誘導(dǎo)或“操縱

26、”癌細(xì)胞向正常細(xì)胞分化，完全可以成為癌癥治療的立足點(diǎn)和希望之所在。早在1970年代，伊爾門(mén)西(K.川men see )就發(fā)現(xiàn)將畸胎癌細(xì)胞移植至正常同系動(dòng)物的胚泡內(nèi)，結(jié)果產(chǎn)生不長(zhǎng)腫瘤的嵌合型小 鼠。1980年代韋布(C. G. Webb )將白血病細(xì)胞向同系動(dòng)物的早期胚胎移植，發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞 可參與正常動(dòng)物血液系統(tǒng)的發(fā)育，動(dòng)物發(fā)育成熟后各系血液細(xì)胞均可發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞的基因標(biāo) 記。1990年代科爾曼(W. B. Coleman )將肝癌細(xì)胞向同系成年動(dòng)物肝組織移植，發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞可 參與正常肝臟的細(xì)胞更新；同樣，通過(guò)改造細(xì)胞外基質(zhì)微環(huán)境，乳腺癌細(xì)胞可以發(fā)生惡性表型的逆轉(zhuǎn)。20世紀(jì)末體外和體內(nèi)研究均已證實(shí)，維甲類化合物對(duì)人類白血病具有良好的分化誘導(dǎo)作 用。對(duì)于實(shí)體瘤的誘導(dǎo)分化研究，也已積累了許多實(shí)驗(yàn)室及臨床經(jīng)驗(yàn)，證實(shí)腫瘤細(xì)胞是可以通過(guò)環(huán)境干預(yù)而被誘導(dǎo)分化的11。目前的誘導(dǎo)分化研究大多是對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行化學(xué)干預(yù)。能產(chǎn)生誘導(dǎo)分化作用的化學(xué)物質(zhì)包括維甲 類化合物、二甲基亞砜、維生素D及丁酸等。有些在體外有明顯誘導(dǎo)分化作用的物質(zhì)因