腫瘤免疫學復習題

1、腫瘤免疫學復習題. 寫出以下名詞的英語并解釋：1. 適應性免疫 adaptive immunity 特異性免疫又稱獲得性免疫或適應性免疫， 這種免疫只針對一種病原。 是獲得免 疫經后天感染 （ 病愈或無癥狀的感染 ）或人工預防接種 （菌苗、疫苗、類毒素、免 疫球蛋白等 ） 而使機體獲得抵抗感染能力。一般是在微生物等抗原物質刺激后才 形成的 （免疫球蛋白、免疫淋巴細胞 ） ，并能與該抗原起特異性反應。 分為三個階段： 1 感應階段 是抗原處理、呈遞和識別的階段； 2 反應階段 是 B 細胞、T細胞增殖分化，以及記憶細胞形成的階段；3效應階段是效應T細胞、抗體和淋巴因子發(fā)揮免疫效應的階段。2 主要

2、組織相容性復合體 major histocompatibility complex（MHC）指存在于脊椎動物某一染色體上的一組緊密連鎖的基因群，其編碼的產物（主要組織相容性抗原）與特異性免疫應答的發(fā)生密切相關。人類MH位于第6號染 色體，MH可分為三類基因群。1. I類基因：對于人類而言，包括3個基因位點，即A、B、C。其編碼產物 為MHC分子或抗原。2. U類基因：DP DQ DF三個亞區(qū)，其編碼的經典產物為 MHCU類分子 或抗原，尚有與內源性抗原處理有關的 LMP、TAP。3. 川類基因：編碼產物 MHCM類分子或抗原。3 免疫球蛋白 immunoglobulin簡 Ig, 具有抗體活性

3、的球蛋白。 是機體受到病原微生物侵襲或抗原刺激后由漿細 胞而產生的特異性抗體， 存在于血漿及淋巴液等體液中， 能和同一抗原發(fā)生特異 性免疫反應。免疫球蛋白分為 5種，即 IgG、IgA、IgM、IgD、IgE 等。它們有共 同的基本結構 , 即由 2條相同的重肽鏈和 2條相同的輕肽鏈結合而成 ; 并都有抗體 的活性,即作用于抗原 ,激活補體系統(tǒng) ,破壞帶抗原的靶細胞。 免疫球蛋白的功能： 一、 V區(qū)的功能：體內：中和作用：中和細菌外毒素中和病毒；二、C區(qū)的功能：1.激活補體：經典途徑：激活能力以 IgM最強（高于lgG500倍以上）。lgMlgG3 lgG1 lgG2。替代途徑： 凝聚的IgA

4、，lgG4，lgE。2.與細胞膜上的Fc受體結合：多種組織細胞膜上都有IgG等抗體的Fc受體，使抗體與不同細胞結合，產生不同的免疫效應。調理作用：IgG類抗體與相應細菌等顆粒性抗原特異性結合后，通過 Fc 段與巨噬細胞或中性粒細胞表面相應 lgGFc 受體結合，所產生 的促進吞噬細胞對上述顆粒性抗原吞噬的作用稱為抗體的調理作用。抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用： lgG 類抗體與腫瘤或病毒感染細胞表面相應抗原表位特異性結合后，再通過其Fc段與NK細胞、M和中性粒細胞表面相應 IgGFc受體結合，增強或觸發(fā)上述效應細胞對靶細胞殺傷 破壞的作用。介導I型超敏反應：IgE的Fc段可與肥大細胞和嗜堿性粒

5、細胞上的Fc RI結合，促使其合成和釋放生物活性介質，引起I型超敏反應。3.穿過胎盤和粘膜：通過胎盤：IgG選擇性地與FcRn結合，轉移到滋養(yǎng)層細胞內， 進入胎兒血循環(huán)。 穿過粘膜：SlgA可通過呼吸道、消化道粘膜，是粘膜局部免疫的最主要的因素4.T 細胞受體 T cell receptorT細胞受體(T cell receptor , TCR是T細胞表面的特異性受體，負責識 別由主要組織相容性復合體(MHC所呈遞的抗原，與B細胞受體不同，并不能識 別游離的抗原。通常情況下，T細胞受體與抗原間擁有較低的親和力，因而同一 抗原可能被不同的T細胞受體所識別，某一受體也可能識別許多種抗原。T細胞受體

6、是異源二聚體，由兩個不同的亞基所構成。 95%勺T細胞的受體由 a亞基和B亞基構成，另外5%勺受體由丫亞基和S亞基構成。 這個比例會因為個 體發(fā)育或是疾病而變化。T細胞受體與MH所呈遞的多肽的特異性結合會引發(fā)一系 列生化反應，并通過眾多的輔助受體、酶和轉錄因子激活 T細胞，促進其分裂與 分化。5 細胞因子 cytokines細胞因子 (cytokine,CK )是一類能在細胞間傳遞信息、具有免疫調節(jié)和效 應功能的蛋白質或小分子多肽。 為了維持機體的生理平衡， 抵抗病原微生物的侵 襲，防止腫瘤發(fā)生， 機體的許多細胞， 特別是免疫細胞合成和分泌許多種微量的 多肽類因子。 它們在細胞之間傳遞信息，

7、調節(jié)細胞的生理過程， 提高機體的免疫 力，在異常情況下也有可能引起發(fā)燒、炎癥、休克等病理過程。這樣一大類因子 已發(fā)現的有上百種， 統(tǒng)稱為細胞因子， 包括淋巴細胞產生的淋巴因子、 單核細胞 產生的單核因子、 各種生長因子等。 許多細胞因子是根據它們的功能命名的， 如 白細胞介素(IL )、干擾素(IFN)、集落刺激因子(CSF、腫瘤壞死因子(TNF)、 紅細胞生成素(EPO等。參與免疫應答與免疫調節(jié)，介導和調節(jié)免疫、炎癥反應; 刺激造血功能；細胞因子與神經 -內分泌-免疫系統(tǒng)網絡。6 癌癥疫苗 cancer vaccine癌癥疫苗是一種疫苗主要用于預防和治療腫瘤。 用于治療腫瘤的疫苗稱為治 療性

8、疫苗。腫瘤疫苗不同于傳統(tǒng)意義上的疫苗 , 臨床上傳統(tǒng)意義的疫苗 ,如乙肝疫 苗等主要用于疾病的預防而不是治療 ,而腫瘤疫苗則用于治療 , 用于消除腫瘤手 術后的轉移、復發(fā)及清除術中無法清除的殘留病灶。 目前的腫瘤疫苗分為 4種: (1) 腫瘤細胞疫苗 , 即用腫瘤細胞免疫獲得的疫苗。 (2) 腫瘤核酸疫苗 , 即腫瘤 DNA 疫苗。 (3) 腫瘤肽疫苗。 (4) 腫瘤基因工程疫苗。 主要集中在發(fā)病率較高的腫瘤 , 如黑色素瘤、 乳腺癌、前列腺癌、 肺癌、卵巢腫瘤、 胰腺癌、 宮頸癌、 白血病等。7 免疫調節(jié)分子 Immunomodulatory molecules免疫調節(jié)分子是參與免疫調節(jié)中的

9、重要的分子，它們能夠改變和調控免疫功能。包括共刺激分子，對免疫反應發(fā)生和維持十分重要，包括兩個家族： B7/CD28免 疫球蛋白超家族( CD28/B7， CTLA-4, PD-1/B7DC) TNF 相關家族 (CD27/CD70, OX40/OX40L, 4-1BB/4-1BBL)8 抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用 antibody-dependentcell-mediated cytotoxicity指具有殺傷活性的細胞如 NK細胞通過其表面表達的Fc受體識別包被于把抗原 的抗體的Fc段，直接殺傷靶細胞。NK cell是介導ADCC勺主要細胞?？贵w與 靶細胞上的抗原結合是特異性的，而表面

10、 FcR的細胞其殺傷作用是非特異性的。問答題1. 簡述腫瘤免疫編輯理論；總結腫瘤免疫逃逸機制（見 215）;試 述調節(jié)性T細胞Treg、髓性前體抑制細胞MDSC腫瘤相關巨噬細 胞TAM及肥大細胞的特征以及在腫瘤免疫逃逸中的作用。2002年,美國腫瘤生物學家希雷伯提出“腫瘤免疫編輯”的假說。免疫編輯理論認為免疫系統(tǒng)不但具有排除腫瘤細胞的能力，還具有促進腫瘤生長的作用。 癌細胞在機體內發(fā)生、發(fā)展是免疫系統(tǒng)與癌細胞相互作用的動態(tài)過程。免疫系統(tǒng) 在清除一些腫瘤細胞的同時，也對另一些腫瘤細胞的生物學特性進行重塑，即 “免疫編輯”。被免疫編輯過的腫瘤細胞惡性程度越來越高，對免疫攻擊的抵抗 力越來越強，直至

11、最終摧毀機體的免疫系統(tǒng)，造成腫瘤細胞的惡性生長并擴散。腫瘤的免疫編輯理論認為，免疫系統(tǒng)與腫瘤的相互關系可以分為三種不同 的狀態(tài)。第一種稱為“清除”狀態(tài)。在這個狀態(tài)下由于新生的腫瘤具有較強的抗原性，較易被免疫系統(tǒng)識別并將其清除。非特異的天然免疫機制（如吞噬細胞，天然殺傷細胞等） 和特異的獲得性免疫機制（如 CD4+細胞，CD8+T細胞）都參與這個腫瘤細胞的清除過程。如果清除過程徹底，腫瘤細胞被完全排除， 免疫編輯過程就此結束。 如果一些變異的腫瘤細胞逃過了免疫編 輯的“清除”作用而存活下來，它們與免疫系統(tǒng)的關系就進入了第二種狀態(tài)，即“平衡”狀態(tài)。在這種狀態(tài)下，腫瘤細胞的抗原性減弱，因而不會輕易被

12、免疫系統(tǒng)識別和清除，但又時 時處在免疫系統(tǒng)的清除壓力下，因而不能過度生長， 表現為檢查不到可見的腫瘤，一般認為天然免疫機制不參與這個過程。免疫系統(tǒng)和腫瘤細胞的這種平衡狀態(tài)可以維持幾年、十幾年甚至終身都不發(fā)生變化。因此，免疫編輯的平衡狀態(tài)實際上就是一種帶瘤生存狀態(tài)。但這種平衡狀態(tài)是動態(tài)的，腫瘤細胞在免疫系統(tǒng)的壓力下，其基因有可能會發(fā)生變化， 這種基因突變產生的“積累效應”達到一定程度時，就可能打破平穩(wěn)，使免疫系統(tǒng)與腫瘤的關系進入“逃逸”階段。在這個階段的腫瘤細胞可以產生一系列惡性表型，如不能表達MHC分子，或不能產生腫瘤肽。由于MHC+腫瘤肽是T細胞識別腫瘤細胞的靶標， 腫瘤細胞的這種變化，就使

13、T細胞失去了對它的識別能力， 使它逃脫了免疫殺傷。此外，腫瘤細胞會使自已的細胞凋亡信號通路發(fā)生變化，使免疫細胞誘導的腫瘤細胞凋亡機制失效。同時，腫瘤細胞快速生長形成的腫瘤會產生一個抑制免疫細胞的微環(huán) 境，在這個微環(huán)境中，腫瘤細胞會釋放一些具有免疫抑制功能的分子，如轉化生長因子B， IL-10，等，并能誘導產生表達 CTLA-4的調節(jié)T細胞，對其他免疫細胞產生抑制作用，導致免疫系統(tǒng)產生 對腫瘤的免疫耐受。 到這個階段，免疫系統(tǒng)的抗腫瘤機制已全面崩潰，腫瘤生長完全失控并廣泛轉移。免疾編輯的終點也就是機體的死亡。與腫瘤細胞有關的因素抗原缺失和抗原調變腫瘤細胞的“漏逸”MHCI類分子表達低下腫瘤細胞導

14、致的免疫抑制缺之協(xié)同刺激信號腫瘤細胞的凋亡抵抗作用與佰主免疫系統(tǒng)有關的因素如宿主免疫功能低下或免疫耐受，或 APC遞呈功能低下等因腫瘤免疫逃逸機制可歸結為：(1)腫瘤細胞自身修飾和代謝；(2)腫瘤微環(huán)境的改 變。1腫瘤細胞自身修飾和代謝1.1腫瘤抗原性的丟失或改變淋巴細胞表面的抗原識別受體通過識別抗原決定簇來區(qū)分自身與異己。腫瘤抗原性的丟失或改變是腫瘤免疫逃逸機制，一般情況下,惡變細胞表達突變的抗原容 易引發(fā)免疫系統(tǒng)對其清除，而腫瘤細胞能夠通過不表達抗原來實現直接逃脫免疫 系統(tǒng)的識別和破壞。1.2腫瘤細胞免疫原性的減弱腫瘤細胞表面表達的PD-L1分子與浸潤淋巴細胞表面PD-1的結合會抑制淋巴細

15、 胞的功能并誘導淋巴細胞凋亡，像 PD-L1這類的免疫抑制分子可以使惡變細胞在 即使被免疫系統(tǒng)識別出來的情況下 能夠實現免疫逃逸。1.3腫瘤細胞表觀遺傳的改變腫瘤的發(fā)生說明腫瘤細胞已成功實現免疫逃逸，高通量組學技術研究對比腫瘤細 胞和正常細 胞發(fā)現，在腫瘤細胞內部以DNAP基化、組蛋白 修飾和microRNA為代 表的表觀遺傳信息發(fā)生了顯 著的變化，這其中包括對于腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視1.4腫瘤胞內信號途徑的變化很多腫瘤細胞中伴隨著NF-k B信號的持續(xù)性激活，這樣可以使得腫瘤細胞避免細 胞凋亡同時誘 導腫瘤微環(huán)境的慢性炎癥反應非常重要的編碼腫瘤抗原、細胞因 子的基因。1.5抑制細胞凋亡腫瘤細胞

16、分泌的細胞因子(如TGF-B、IL-10、IL-4及PGE等)水平的增高會促進 抗凋亡分子如Bcl-xL的表達,這樣會打破細胞內促凋亡信號與抗 凋亡信號的平 衡,從而使得惡變細胞在免疫監(jiān)視 過程中抵抗自身細胞的凋亡。1.6腫瘤細胞代謝的變化消耗腫瘤細胞額外的能量是其實現免疫逃逸必備的物質基礎，腫瘤細胞一般是盡量避免線粒體活動和氧化磷酸化作用，而是很大程度上依賴于糖酵解為其提 供能量。腫瘤細胞通過其特異的 代謝方式而產生或隔離氨基酸、脂類和其他化 學 成分的變換形式 , 這樣可以在1.6 腫瘤干細胞具有自我更新能力并能產生異質性腫瘤細胞的細胞被稱為腫瘤干細胞 （CSC）, 與 其他一般意義 上的

17、干細胞類似 , 腫瘤干細胞同樣也享有一定程 度上的“免疫豁 免”特權一定程度上直接影 響免疫系統(tǒng)的作用。2 腫瘤微環(huán)境的改變腫瘤實體不僅包括腫瘤細胞 , 還包括胞外基 質、腫瘤浸潤免疫細胞以及細胞因子 等等, 這些 組成了腫瘤細胞的微環(huán)境。 腫瘤微環(huán)境是免疫系統(tǒng)與腫瘤細胞進行博 弈的場所 ,因此, 免疫抑制 的微環(huán)境在很大程度上決定了腫瘤細胞能否成功實現免疫逃逸。2.1 免疫細胞腫瘤微環(huán)境中聚集了大量的抑制性免疫細胞群包括髓系來源抑制細胞（MDSC和調節(jié)性T細胞（Treg）,此外同樣起到免疫抑制功能的還包括腫瘤基質中的巨噬細胞和樹突狀細胞 （DC）。Treg是不同于Th1和Th2的具有免疫抑制

18、調節(jié) 功能的T細胞群體,很多趨化因子如 CCL22 CCL28及HIF- a能誘導腫瘤招募Treg,并且在富含IL-10、TGF-b MDSC 的環(huán)境中Treg能夠大量擴增。Treg在腫 瘤微環(huán)境中分泌免疫抑制細胞因子 TGF-B和IL-10,使得CD4+ CD8+ T細胞、殺傷細胞介導的抗腫瘤效應被鈍化。另外,Treg還能表達多種表面分 子如CTLA-4 PD-1和GITF等,這些表面分子與 抗 原呈遞細胞表面的受體結合 , 牽制了抗原呈遞 細胞對腫瘤抗原的識別和呈遞。MDS是骨髓來源的一群異質性細胞，是樹突狀細胞及巨噬細胞等的前體，具有顯 著抑制免 疫細胞應答的能力。MDS高量表達誘導型一

19、氧化氮合酶（iNOS ）和精氨 酸酶1,產生的NO誘導T細胞凋亡、抑制STAT5言號并形成過氧化亞硝酸鹽，而 精氨 酸酶1大大減少腫瘤微環(huán)境中L-精氨酸的含量 并破壞T細胞的增殖能力。MDS還 能通過限制T細胞的半胱氨酸的來源、分泌抑制性細胞因子如IL-10等以及過量產生活性氧的方式實現免疫抑制。腫瘤微環(huán)境中的很多因子如IL-4、IL-13、TGF- B和IL-10傾向于招募M2型巨噬 細胞,M2型巨 噬細胞分泌低水平的促炎癥因子（如IL-1B、TNF-a和IL-12）和高 水平的免疫抑制因子（如IL-10、TGF- B和VEGF）,M型巨噬細胞形成的這種免疫 抑制環(huán)境通過對抗M型巨噬細胞的抗

20、腫瘤功能、促進Treg功能和破壞效應T細胞 等多種方式協(xié)助腫瘤細胞免疫逃逸。腫瘤微環(huán)境中的樹突 狀細胞往往都是功能 受損的且以免疫抑制形式存在的 , 腫瘤微環(huán)境中樹突狀細胞 的分化和成熟受到 破壞、誘導生成具有免疫抑制 作用的調節(jié)性樹突狀細胞以及成熟的和功能性的 樹突狀細胞被加速凋亡。因此 , 腫瘤微環(huán)境中 的樹突狀細胞非但沒有能力啟動 T 細胞的抗腫瘤效 應，而且還通過分泌TGF-B和IL-10細胞因子、招 募Treg和MDSC 的方式增強腫瘤微環(huán)境中的免疫抑 制效應。2.2 細胞因子 本文上述提到的免疫逃逸機制基本都有提到細胞因子的參與 , 所以細胞因子無疑 是確保腫瘤 微環(huán)境免疫抑制特征

21、的重要調節(jié)者?？傮w來講 , 腫瘤微環(huán)境中的細 胞因子的作用可以直接促進腫 瘤細胞的生長或抑制腫瘤細胞的凋亡 , 也可以間 接地通過影響血管生成和招募免疫細胞等方式維 持有利于腫瘤生長的免疫抑制 微環(huán)境。細胞因子IL-6、IL-8、IL-10和TGF-B在很多癌癥類型中都能 發(fā)揮促 免疫逃逸的功能 ,2.3 腫瘤微環(huán)境基質腫瘤微環(huán)境中其他組分也具有抑制免疫系統(tǒng) 的功能。基質成纖維細胞分泌因子 可以促進T細胞 反應向Th2類型的極化；黑素瘤中的基質成纖維細 胞抑制殺傷細 胞的細胞毒性效應。還 有報道稱,腫瘤微環(huán)境中血小板將自身的MHC-分子轉移 給腫瘤細胞以幫助其逃避殺傷細胞的殺2 Tregs 在

22、腫瘤免疫逃逸中的作用主要來源于胸腺 , 是一類 t 細胞亞群。 在維持機體免疫自穩(wěn)、 調控免疫應答方面 起重要作用 , 具有免疫無能性和免疫抑制性兩大功能特征 , 對免疫反應具有抑制 效應 , 在免疫病理、移植物免疫耐受以及阻止自身免疫反應和維持機體免疫平衡 諸方面都有一定的作用。 按作用方式的不同 ,Treg 細胞可通過分泌細胞因子抑制 和細胞接觸抑制兩種方式調節(jié)腫瘤免疫 , 使腫瘤細胞逃避機體免疫系統(tǒng)偵測、 殺 傷發(fā)揮免疫抑制的作用 , 從而促進腫瘤發(fā)生、發(fā)展。一方面 ,Treg 細胞通過分泌 多種細胞因子 ,TGF-B、 IL-10 等, 抑制抗原特異性的 CD4+ CD25- T 細胞

23、、細胞毒性CD8+T細胞和自然殺傷T細胞的功能，其中,TGF- B有全面抑制機體免疫系統(tǒng)的功 能。大量實驗數據證實TGF- B是腫瘤免疫逃逸的最主要調控者,不僅多方面抑制 機體的免疫系統(tǒng),而且保護腫瘤細胞逃避免疫細胞偵查。IL-10也是Treg細胞分泌 的具有免疫抑制作用的細胞因子。 Treg 細胞還可以分泌顆粒酶 , 誘導靶細胞壞 死。另外, Treg 細胞通過細胞接觸抑制的方式發(fā)揮抗腫瘤免疫作用。 Treg 細胞 通過 CD25 競爭性結合 IL-2 后可促進自身增殖、 分化, 進一步增強對效應 T 細 胞的免疫抑制。Treg細胞還可以通過調節(jié)核因子 k B受體活化因子及其配體受 體信號的

24、途徑對腫瘤的轉移起促進作用 , 并通過 T 細胞上的跨膜受體 CTLA-4 介導的細胞接觸抑制發(fā)揮效應。Treg是AP（為中介、通過抑AP（抗原提呈從而間 接介導效應t細胞抑制作用的。研究者們發(fā)現Treg在與DC表面B7分子結合時還可 以增IDO的表達從而抑制效應t細胞功能。這為腫瘤免疫逃逸機制的研究提出了新 的觀點。MDSC來源于骨髓祖細胞和未成熟髓細胞。正常情況下 ，該群細胞可以分化為 DCs巨噬細胞和（或）粒細胞。但在某些病理情況下，如腫瘤、炎癥、外傷及自 身免疫疾病，均可以檢測到MDSCS內的擴增；尤其腫瘤組織和腫瘤患者的外周血 及腫瘤組織中MDSC數量和比例均有大幅度的增加、貫穿腫瘤

25、發(fā)生的整個過程， 且與腫瘤的大小和惡性程度有一定的相關性。MDSC參與腫瘤免疫逃逸的方式可概括為兩個方面，一方面MDSC可以表達多種促血管形成因子，如 VEGF bFGI和MM P s,這些因子能夠直接促進腫瘤血管的 形成。另一方面MDSC可以通過表達高水平的ARG1 iNOSffi RO抑制T細胞介導的 特異性抗腫瘤免疫及NK和巨噬細胞介導天然抗腫瘤免疫。MDSC表達高水平的ARG1 ARG可以分解環(huán)境中存在的T細胞活化所必需的氨基酸精氨酸，從而導 致CD4+,CD8+細胞活化受阻；此外，MDSC還能下調TCR目關Z鏈，Z鏈缺失導致CD4+,CD8+細胞活化信號不能傳遞；MD2SCM以誘導T

26、細胞阻滯G0/G倜期。MDSCs 還能夠誘導 Treg 產生。MDSCs除了抑制T細胞介導的抗腫瘤免疫,對巨噬細胞和NK介導的天然免疫也 有抑制作用。MDSC通過分泌Th2型細胞因子IL210下調巨噬細胞Th1型細胞因子 IL212的產生.TAM中瘤相關巨噬細胞來 源于血液中的單核細胞,在多種細胞因子、 趨化因子等的作用下匯集于腫瘤組織 , 并發(fā)揮免疫抑制作用 .與腫瘤的生長和轉 移密切目關 .TAM介導的免疫抑制主要通過兩種途徑實現，一是直接 抑制T細胞的活性，二 是分泌一些趨化因子來募集那些無細 胞毒功能的T細胞至腫瘤組織中。TAM可 以產生大量的免疫抑制細胞因子(IL-10和TGF- B

27、 )。這些免疫抑制因子對炎 癥進行調節(jié)并促進 Treg 的分化。比如在結直腸癌荷瘤小鼠模型中觀察到 , TAM 還可以通過上調 CCL20 的分泌募集 Treg, 進而促進腫瘤的形成。在這一過程中 CSF-1發(fā)揮了重要作用。臨床研究中發(fā)現在乳腺癌、肺癌、膠質瘤、胃癌和等多 種腫瘤中，發(fā)現TAM的數量和腫瘤血管的等級正相關。TAM可以分泌許多與腫瘤 血管新生密切相關的趨化因子，如CCL2、CXCL5 CXCL1 CXCL13和CXCL1等。 同時TAM還可以分泌一些生長因子,如VEGF PDGFTGF3和FG家族的一些成 員和基質重塑的酶類可以直接激活內皮細胞的增生以及促進它們在細胞外基質 中遷

28、 移。淋巴管的新生和血管新生同樣 , 對于腫瘤的生長和轉移十分重要。在人的卵巢癌 小鼠模型中 ,TAM 通過分泌 VEGF-C 和 VEGF-D 來激活淋巴管特異性受體血管內 VEGFR-3. 在人宮頸癌、胰腺癌和前列腺癌中也發(fā)現 TAM 來源的 VEGF-C 參與了 腫瘤淋巴管的形成。促進腫瘤的轉移如果在腫瘤細胞中外源性的高表達CSF-1,則會增加TAM的密 度并加快腫瘤的轉移率。TAM可以促進腫瘤細胞的浸潤及其向細胞外基質的遷 移。TAMff分泌多種細胞外基質重塑相關的分子，如基質降解酶和基質蛋白等。 特別是TAM產生絲氨酸蛋白酶、MMP(MMP-2 MMP-9)和組織蛋白酶，這些 酶對于

29、 細胞間連接、調節(jié)細胞外基質的組成和基底膜的降解都很重要。TAM還能夠分泌一些誘導MM表達和激活的細胞因子,特別MMP-9和uPA受體。MMP-7能夠增強 核因子k B受體激活蛋白配體RANK的釋放和激活,RANKL具有促進腫瘤轉移的作用。而TAM在腫瘤的缺氧區(qū)域可以上調MMP-的表達，所以它們可能也通過RANKL 促進了腫瘤細胞的轉移。肥大細胞（mast cell ）主要分布于皮膚、呼吸道、胃腸道黏膜下結締組織和血管壁周圍組織中，其表面具有模式識別受體（PRR、過敏毒素C3a/C5a 受體和親和力高IgE Fc受體。肥大細胞不能吞噬、殺傷侵入的病原體，但可通過 上訴識別受體與相應配體結合而激

30、活或處于致敏狀態(tài)?；罨姆蚀蠹毎ㄟ^脫顆?？舍尫呕蚝铣梢恍┝醒装Y介質（組胺/白三烯等）和促炎細胞因子（IL-1/IL-4/IL-8/TNF 等）引發(fā)炎癥反映，從而在機體抗感染/抗腫瘤和免疫調 節(jié)中發(fā)重要作用。變應原與致敏肥大細胞表面特異性 IgE就、抗體結合，可通過 介導高親和力IgE Fc受體交聯(lián)而使肥大細胞脫顆粒，引發(fā)I型超敏反映。2. 什么是NKT cell ?比較T cell ，NK cell 和NKT cell的異同，并說明 NKTcell的腫瘤免疫機制。NKT cell是一類天然存在的介導先天性免疫和獲得性免？疫的免疫細胞。表達NK 細胞表面分子NK1.1和TCR-CD復合物的T細

31、胞亞群。此類細胞可在胸腺內或胸 腺外分化、發(fā)育,IL-7是誘導其分化、發(fā)育的重要細胞因子。NKT細胞的主要生 物學作用是細胞毒作用和免疫調節(jié)作用。NKTcells 表面表達TCR6達密度較低（約為外周血T cell的1/3 ）。且缺乏多樣 性，抗原識別譜窄，可識別CD分子所提呈的磷脂和糖脂類抗原，且不受MH限制。 NK細胞表達IL 12和IFN-丫等細胞因子受體，在相應抗原或細胞因子的作用下 可被激活，發(fā)揮如下效益：1.分泌穿孔素或通過Fas/ Fas受體途徑殺傷靶細胞； 2.分泌IL 4誘導CD4+Th細胞向CD4+Th細胞分化，參與體液免疫應答，誘導 B 細胞發(fā)生lgE類別轉換；3.分泌I

32、FN 丫和IL -12誘導CD4+Th細胞向CD4+Th細胞 分化，增強細胞免疫應答，并可激活巨噬細胞和NKffl胞，增強機體抗感染的抗腫 瘤的能力；4.分泌MC 1A、MIP1B等多種趨化因子參與炎癥反映。NKffl胞來源于骨髓淋巴樣干細胞，其分化，發(fā)育依賴于骨髓和胸腺微環(huán)境，主要 分布于外周血和脾臟，在淋巴結和其他組織中也有少量存在。NK細胞不表達特異 性抗原識別受體，是不同于T/B淋巴細胞的第三類淋巴細胞。目前將人 TCR-, mIg-, CD56+, CD16-淋巴樣細胞鑒定為NK細胞。NK細胞無需抗原預先致敏，即可 殺傷某些腫瘤細胞和病毒感染細胞，故在機體抗腫瘤、早期抗病毒或胞內寄生

33、菌感染的免疫應答起重要作用。NK細胞表面表達IGGFC受體（FCYRHI）,也可借 助ADC作用殺傷靶細胞。NK細胞可被IFN-A/B,IL-2,IL-12,IL-15,IL-18 等細胞 因子所激活，活化NK細胞可分泌IFN-Y,TNF-A等細胞因子，增強機體抗感染效應 并參與免疫調節(jié)。NK細胞殺傷作用機制：分泌穿孔素/顆粒酶或通過 Fas/ Fas 受體以及TNF-A/TNFR-途徑殺傷靶細胞。T cellsNK cellsNKT cells比例0.01 - 2% （人外周 血單核細胞）成熟場所成熟于胸腺成熟于骨髓/淋巴 結/脾臟/扁桃體 胸腺等發(fā)育也胸腺內或胸腺外抗原識別TCRR別MH和

34、抗原 組成復合物C型凝集素，KIRs, LIRS, LAIRS 識別MH和抗原組成復合物可識別MH樣分子CD1（分子所提呈的 磷脂和糖脂類抗 原，且不受MH限制發(fā)現病毒或感染的 細胞，MH（分子呈 遞非正常的肽段。釋放毒素前不需要 識別特異性抗原。 不表達tcr和t細胞 的表面標志物cd3 和igb細胞受體，表 達這對自我不表達CD16（Fc y RIII） / CD56in humans。NK1.1 orNK1.2 in C57BL/6 micemhci1 類分子細胞的識別非常 重要表達tcr，一旦激活將 迅速表達許多細胞因 子：IFN- 丫，IL -4,IL-13, and IL-17。還

35、可以刺激其他細胞產 生細胞因子。獲得性免疫大多數是天然免疫自身免疫/感染/ 腫瘤干細胞NK cell和細胞毒性t細胞都與MH結合來識別自我，使用穿孔素來殺傷腫瘤細 胞和病毒感染過的細胞，沒有吞噬溶解作用。3描述TGF-B在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用。TGF-B是一種多功能的多肽類細胞因子,幾乎體?內的所有細胞都能產生TGF- B 并存在其受體。TGF-B對腫瘤的？作用是多樣的,在腫瘤發(fā)生的早期可抑制細胞增 殖、？啟動細胞分化、誘導凋亡；但在腫瘤的進展期則可抑？制免疫功能、增加血管 的生成、誘導細胞外基質的產生而促進腫瘤的侵襲和轉移。其信號傳到主要是經 過Sma通路實現的，Sma與把基因啟動子結合完

36、成對基因轉錄的調控作用，其也能激活MAP通路等其他信號通路。若TB R基因突變或Sma蛋白功能的喪失，細胞丟失對TGF- B誘導的生長抑制和 凋亡信號的敏感性，細胞的生長失去調控，誘發(fā)細胞突變，導致癌變的發(fā)生。在許 多人類腫瘤中發(fā)現發(fā)生 TB R的改變，表現為基因突變、水平降低、功能喪失。 TGF-B下游信號Sma家族的功能喪失。Smad基因最初是作為一種腫瘤抑制基因 從胰腺癌中分離出來的,在50%胰腺癌中Smad4突變,Smad4突變已經在10%勺 所有結腸癌。Smad是TGF-B作用的靶基因之一，作為TGF- B信號的抑制因子可 反饋調節(jié)Smad信號通路,維持信號通路的平衡。Smad表達的

37、紊 亂,可影響細 胞對TGF- B的應答,促進細胞的惡性 轉化。有報道在胰腺癌中Smad高表達,轉 染Smad7基因的胰腺癌細胞惡性度增高,裸鼠成瘤能力增強,提示Smad7表達 異常有助于腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。TGF-B對進展期腫瘤侵襲與轉移的促進作用。TGF-B主要通過免疫抑制/逃逸、增加血管生成、增加腫瘤細胞與胞外基質的相互作用來促進腫瘤的侵襲和轉移。?大量研究表明：腫瘤細胞分泌的TGF- B可抑制機體的免疫功能,幫助腫瘤細胞 逃避宿主的免疫監(jiān)視。TGF-B首先抑制T淋巴細胞,T淋巴細胞在免疫反應時 可分化為殺傷(CD8+;CTLs)或輔助(CD4+; TH1和TH2)T淋巴細胞。TGF-B也

38、對其他 免疫活性細胞NK細胞和單核細胞等起負性調節(jié)作用。此外，在不同的細胞中可通 過一個Smad3依賴的機制抑制MHCII轉錄激活物而抑制MHCII的表達?？傊?，從異 體移植和轉基因模型得到的證據證實 TGF- B可通過免疫抑制而促進腫瘤進展。腫瘤細胞的新生血管對腫瘤侵襲和轉移是必要的，這些血管是募集腫瘤周圍的 成熟血管脫落的內皮細胞而形成的不成熟的脈管結構 ，這些血管的通透性較大， 腫瘤細胞內滲至血液系統(tǒng)，導致腫瘤轉移。TGF-B可誘導上皮細胞和纖維母細胞 中血管生成因子如VEG和連接組織生長因子CTG的表達，并可誘導內皮細胞和 腫瘤細胞中基質金屬蛋白 酶MMP-2口MMP-的表達、分泌和激

39、活,導致內皮細胞從 基底膜上脫離。TGF-B抑制纖維母細胞中 血管生成素受體酪氨酸激酶配體(可 保持血管的完整性)的表達。因此,TGF- B信號通路介導的EM被認為促進了腫瘤 細胞的侵襲和轉移。TGF-B還能上調細胞外基質纖維蛋白溶解酶激活因子 (PA), 如尿激酶(uPA)降解細胞外基質,促進腫瘤細胞的轉移。4.說明T細胞識別腫瘤抗原的過程以及 T細胞殺傷腫瘤的機制；根據 T細胞抗腫瘤免疫的特點，設計一種T細胞介導的腫瘤免疫治療方案(見圖)(1) MHC-I類限制：腫瘤抗原在細胞內蛋白酶體內降解為腫瘤肽，然后轉移到內 質網腔內與新組裝的 MHC4類分子結合，進高爾基體轉運到腫瘤細胞表面，被

40、CD8 + CTL識別，活化的CTL分泌IFN- 丫等殺傷腫瘤細胞或在Th的輔助下殺傷 腫瘤細胞或分泌穿孔素顆粒酶，fas /fasl介導腫瘤細胞凋亡。(2) MHCJ類限制：腫瘤抗原先從腫瘤細胞上脫落，然后由APC攝取、加工成多 肽分子，再由細胞表面的 MHCJ類抗原分子呈遞給 CD4 + Th細胞。CD4 + Th 可產生淋巴因子增強CTL的功能并可激活巨噬細胞或其他 APC從而參與抗腫瘤 作用。2. CD8+T細胞CD8+T細胞在機休抗腫瘤效應中起關鍵作 用。此外，M* s DC等抗原遞呈細胞可攝取*加 工處理和遞呈腫瘤抗原，通過激發(fā)特異性T細胞 免疫而發(fā)揮抗腫瘤效應。受體識別腫癌細胞上

41、的特異性蝕r在Th細胞的輔助下活化T直接殺傷腫瘤細胞 活化的CTL T分泌CKflFN-y, TNF-a)T間接殺傷腫瘤細胞 具有MHCJ類分子限制的殺瘤作用 1. CD4+T細胞參與B細胞、巨噬細胞、NK細胞和CTL的活化 和抗瘤效應. 特異性識別腫瘤A* T激活MQ或其它APCt參 與抗腫瘤效應 具有MHGII類分子限制的殺瘤作用 釋放多種CK t增強CTL的功能如：LTt殺傷瘤細胞，IFN-激活NKC MAF T激活巨噬細胞T M(|殺瘤能力增強2) CD4+Th細胞局部分泌髙濃度TNF可直接發(fā)揮 殺瘤效應分泌IL12利FNy等多種細胞因 子.增強巨噬細胞 NK細胞和CD8+CTL細胞的

42、殺瘤作用Y&T細胞：是執(zhí)行非特異免 疫作用的T細胞，分布丁黏膜 和上皮組織?？捎託承┠[瘤細胞， 殺傷機制與CD8+CTL細胞基 本相同，也可分泌多種細胞 毒性介質和細胞因子參與機 體抗腫瘤免疫作用2基于T細胞為作用靶點的腫瘤實驗性免疫療法 的策略2.1體內活化CTL的策賂在理論上，誘導抗腫熾保護性免疫應答是可通 過主動免疫手段來建立的.日前活化CTL是此方面 的更要探累，其具體途徑有三條：2. 1.1通過修飾的DC或單核細胞等APC作為中 介，利用DC強大的抗原呈遞能力來進行腫瘤合成 或天然抗原駄體內激活CTL的嘗試。這些腫疳抗原 駄是由APC表面MHC I類分子所呈逋的。貝體方 法為1

43、體外對nc或單核細胞進行腫瘤抗原的負 敬夠飾：（2）對荷瘤機休進行修飾的DC或單核細胞 的接種注射活化腫眉抗原持異性CTL.對DC的 體外修飾手段有用腫瘤細胞裂解物重組的腫 瘤蛋白腫瘤抗原合成肽（如來源于MAGE-1的 EADPTOHS丿或來嫁于腫瘤細胞的 KMA 或 ON A 負載EJC4?f含有編碼沖瘤蛋口的cDNA的簌體 轉染 DC!3將含有堆r加免疫應備功能的細砲因子 cUNA的載體轉染DC。動物實験結巣表明.此策略 可誘發(fā)特異性憂腫瘤免燉:應答導致抵炕后緣致死 性腫臨攻擊或荷倆動物的腫癇識化。臨床研究結煤 也初繪證共逐項療法某些試齡的有效性.以此第略 為目的的臨味試筠有訂多目洞處子臨

44、床1或期 階段.如斷細胞俺（RCC） 口前已經進入臨床I期實 艘然而以rx:為中介的腫瘤合成抗原鈦的搖種盡 怦衣大多數情形下誘孑：!；將昂性T細胞應答但武 臨冰反應井不理忠究其原因可能與病例選擇和51 疫監(jiān)測方法有關在上述臨味試臉中疫苗接 種后的 免疫效果評價是逋過抗原肢對CTL反應的體外誘 導*實現的事實上可涪性 MHC I類分子抗原肽 愆合物測定和反固相EI.SPOT分析也許是車精確 的評價C7TL頻率與反應性的兔疫監(jiān)測手段.此外 免疫的抗原肽透發(fā)的遲發(fā)狙超轍反應也許更他夠代 衣抗腫痼先疸應咎的體內刺揪水平.冃柿令家們幀 向丁用喪種腫瘤抗原肽聯(lián)合按種來克服腫痼選擇或5什么是腫瘤抗原？腫瘤抗

45、原產生的原因可能有哪些？列舉幾種已作為上市腫瘤抗體藥物靶點的腫瘤抗原。腫瘤抗原腫瘤細胞上新生的，有別于正常組織的抗原的總稱。不論是物理因 素、化學物質或病毒誘生的腫瘤，在細胞內或細胞表面都存在有腫瘤抗原。腫瘤抗原分為兩類。一類為存在于細胞表面或細胞內，可以刺激生長腫瘤的宿主本身產生免疫應答的抗原，稱為腫瘤特異性抗原或腫瘤相關抗原。另一類則為某 些腫瘤病人在體內產生了胚胎時期的蛋白，稱為胚胎抗原。產生原因一一可能機制為：基因突變；細胞癌變過程中使原本不表達的基因 被激活；抗原合成過程的某寫環(huán)節(jié)發(fā)生異常（如糖基化異常導致蛋白質特殊降 解產物的產生）；胚胎時期抗原或分化抗原的異常、異位表達；某些基因

46、產 物尤其是信號轉導分子的過度表達；外源性基因（如病毒基因）的表達。赫賽汀是一種針對乳腺癌HER靶點的靶向治療單抗藥物，其作用靶點是her2的胞 外域，其受體在多種癌細胞（包括某些乳腺癌）表面都表達，其可使 her - 2受體 的表達下調，制止信號通路，可誘導細胞凋亡。Mylotarg （麥羅塔）是人源化單抗，該單抗的作用靶 點是細胞表面的糖蛋自Cd33。該抗原在90%以上髓細胞性白血病患者的白細胞表達。（見圖片）L FtiiLLxan （Rmimflb.利翌音單抗L亦秫bTht戒棗塔華）虛包含人1回也足恢列小帆單抗町密區(qū)的嵌合 執(zhí)體liituxan的作用覽點是段達于B妮胞滾面的CD動抗卓“嵐

47、抗阪衣達在前B細電至累堀腮之何的$個發(fā) 育階國的B系列衽早期的前B細働*戦細第蟲及正甯昔胡干班幅均無表達CD20在賈曲H卜的EJ細腮 菲希奇金沖巴曜均有表達，Rirnxan的適奇金稱巴胞，2. HwcpiiM tiWfT. Trumzurtwb.曲發(fā)抵単杭）捷人脾化的皿杭點作州靶直昱人越皮電艮啊P量廛HER-2 的腿外城訶血如n阿帚此受律在人體詢多種腫fi均有表達其中在25%*30%的乳卿和加込Hcrwpdn 可禮HER-2曼體的喪迭F亂抑框HER*2的鹽肉信號轉il通職町誘導納駁闌亡Hcrcepdn的抗檸觸作用亦與 免疵機制其屮包括依諛抗體的細幗介#姬臆證性（MKG和補休命卑的地咆懶嶄iCD

48、C）庶呻価妁適:加aim （禪瓦靈肋俐的）是一粋膠酣免疫禍聯(lián)獻由ftcoio單抗標制此辭朋鮎Rtan相同伽航的適覦為怕胖S!奇鈿巴軌也列 屜期浙麴師仏 i.BexJteraosJtQnomab）是一種放朗免疫閔聯(lián)物由杭CD20附?？孤槁?lián)私斜列制也耳柞用杞站Rtuwn稠：3m口楓應癥為CD2Q陽if的暗財貓鋪巴軌包括牡Riiuxan附療麹的髓療lErttihixfiS.Cftuxinwb.BSM單拭甩包含人咸噠區(qū)和小髀抗叭區(qū)的齢抗飢該單抗的 怖紬是厳生長因于那（EGFU鞠道準多種tlWf馳括軸直歸忌購軸財純成 碗收？1就尊恵性肘中EGFR溝有過度轟達川單抗與EGFR谿鈿制其削剋騒點犧砂| 也熬轉

49、飆及嶼生札 卿EEFR店號轉道朋可舸化療駢和朋制晰快ErtatW按為 EGFR駆陽性的騙占他瞽輾側億 磚翊新聯(lián)飭卅觸細乩6.簡述抗體結構及功能（見34/42頁）；簡述抗體多樣性產生的機制（90頁）；說明腫瘤抗體藥物可能的作用機制?？贵w殺傷腫瘤細胞的機制。（a）直接的腫瘤細胞殺傷可通過下列方式：受體激動 劑活性，如抗體與腫瘤細胞表面受體結合并使其活化，引起凋亡；受體拮抗劑 活性，如抗體與細胞表面受體結合并阻斷受體二聚化、激酶活化及下游信號通路 從而導致增殖減少及細胞凋亡；抗體與酶結合可誘導中和作用、信號通路阻滯和 細胞死亡；偶聯(lián)抗體可輸送效應分子（如藥物、毒素、小干擾RN或放射性核素） 到腫瘤細胞。（b）免疫介導的腫瘤細胞殺傷可通過下列方式：誘導吞噬作用；補 體活化；抗體依賴的細胞介導的細胞毒（ADCC）;通過單鏈抗體將基因修飾的T 細胞靶向腫瘤細胞；抗體介導的抗原交叉提呈到樹突狀細胞引起T細胞活化；T細胞抑制受體，如細胞毒T淋巴細胞相關抗原4 （CTLA4）的抑制。（c）間接 作用于腫瘤血管和基質細胞：通過血管受體拮抗劑或配基捕獲誘導血管和基質 細胞消融（未顯示）；基質細胞抑制；輸送毒素到基質細胞；輸送毒素到血管。7.什么是HPV簡述HPV引起宮頸癌的