藥理學(xué)：03.藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

1、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué) Pharmacodynamics 一、藥物作用和藥 理效應(yīng) 藥物作用（action)和藥理效應(yīng)(effect) 興奮(excitation)與抑制 (inhibition) 特異性(specificity)：構(gòu)效關(guān)系 選擇性(selectivity)：性質(zhì)和程度上的 差異 第一節(jié)第一節(jié) 藥物的基本作用藥物的基本作用 二. 治療效果(therapeutic effect) 指達(dá)到防治疾病的目的 對(duì)因治療(etiological treatmen)：針對(duì) 病因治療，稱對(duì)因治療也稱治本。 對(duì)癥治療(symptomatic treatment)：用 藥物改善疾病癥狀，但不能消除病因，稱

2、 對(duì)癥治療也稱治標(biāo)。 急則治標(biāo) 緩則治本 標(biāo)本兼治 三. 不良反應(yīng) (adverse reaction) 副作用(side reaction)：藥物在治療量 出現(xiàn)的與治療無關(guān)的不適反應(yīng) 。 毒性反應(yīng)(toxic reaction)：用藥劑量 過大或用藥時(shí)間過長(zhǎng)而引起的不良反應(yīng)。 急性毒性 ；慢性毒性 ； 致畸、致癌、致突變 . If something is not a poison , it is not a drug. 后遺效應(yīng)后遺效應(yīng)(residual effect)(residual effect) 停藥反應(yīng)停藥反應(yīng)(withdrawal reaction)(withdrawal re

3、action) 變態(tài)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)(allergic (allergic rectionrection) )：機(jī)體受藥物機(jī)體受藥物 刺激，發(fā)生異常的刺激，發(fā)生異常的 免疫反應(yīng)免疫反應(yīng) 特異質(zhì)反應(yīng)（特異質(zhì)反應(yīng)（IdiosyncrasyIdiosyncrasy） ：遺傳因素遺傳因素 決定。決定。 在一定劑量范圍內(nèi)，劑量與效應(yīng)間的關(guān)在一定劑量范圍內(nèi)，劑量與效應(yīng)間的關(guān) 系，稱量效關(guān)系系，稱量效關(guān)系( Dose-effect relationship) 。 效應(yīng)效應(yīng)-劑量；效應(yīng)劑量；效應(yīng)-濃度。濃度。 藥物劑量的大小藥物劑量的大小血藥濃度高低血藥濃度高低作用部位作用部位 藥物濃度藥物濃度藥效的強(qiáng)弱。藥效的

4、強(qiáng)弱。 以劑量或濃度為橫坐標(biāo)，以效應(yīng)為縱坐標(biāo)，以劑量或濃度為橫坐標(biāo)，以效應(yīng)為縱坐標(biāo)， 即得量效曲線。即得量效曲線。 第二節(jié)第二節(jié) 藥物的劑量與效應(yīng)關(guān)系藥物的劑量與效應(yīng)關(guān)系 一、量反應(yīng)：一、量反應(yīng)： 藥理效應(yīng)強(qiáng)度可用數(shù)字或量的分藥理效應(yīng)強(qiáng)度可用數(shù)字或量的分 級(jí)表示，如心率、血壓等。級(jí)表示，如心率、血壓等。 直方雙曲線直方雙曲線S型曲線 最小有效量 最小有效濃度 閾劑量、閾濃度 最大效應(yīng) 效能 半最大 效應(yīng)濃度 幾個(gè)特定位點(diǎn)幾個(gè)特定位點(diǎn) 效價(jià)強(qiáng)度或效價(jià)（效價(jià)強(qiáng)度或效價(jià)（potencypotency）就是看就是看 產(chǎn)生相等效應(yīng)時(shí)藥物劑量的差別產(chǎn)生相等效應(yīng)時(shí)藥物劑量的差別 A A藥效價(jià)：藥效價(jià)：B B

5、藥效價(jià)藥效價(jià)=B=B藥劑量：藥劑量：A A藥劑量藥劑量 效能（效能（maximum efficacymaximum efficacy）指藥物的指藥物的 最大效應(yīng)，比較效應(yīng)的差別最大效應(yīng)，比較效應(yīng)的差別 評(píng)價(jià)藥物作用強(qiáng)弱的指標(biāo)：評(píng)價(jià)藥物作用強(qiáng)弱的指標(biāo)： 二二. .質(zhì)反應(yīng)：質(zhì)反應(yīng)： 觀察的藥理效應(yīng)是用陽性或陰性，觀察的藥理效應(yīng)是用陽性或陰性， 如死亡、睡眠、麻醉、驚厥等如死亡、睡眠、麻醉、驚厥等 。 半數(shù)有效量半數(shù)有效量ED50 半數(shù)致死量半數(shù)致死量LD50 治療指數(shù)（治療指數(shù)（TITI） 用用LD50/ED50LD50/ED50表示。表示。 此數(shù)值越大越安全。此數(shù)值越大越安全。 安全指數(shù)安全指數(shù)

6、 用用LD5/ED95LD5/ED95表示。表示。 安全界限安全界限 用（用（LD1-ED99LD1-ED99）/ED99/ED99表示。表示。 評(píng)價(jià)藥物的安全性指標(biāo)：評(píng)價(jià)藥物的安全性指標(biāo)： A、B二藥的效應(yīng)和毒性的量效曲線 第三節(jié)第三節(jié) 藥物與受體藥物與受體 第三章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第三章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué) 一、受體研究的由來一、受體研究的由來 英國(guó)英國(guó)J.N.Langley(18521926)J.N.Langley(18521926)： 18781878年年 阿托品阿托品 毛果蕓香堿毛果蕓香堿 貓唾液貓唾液 19051905年年 煙堿煙堿 箭毒箭毒 骨骼肌骨骼肌 德國(guó)德國(guó)Paul Ehrlich(

7、18471915):Paul Ehrlich(18471915): 19081908年提出受體年提出受體(receptor)(receptor)的概念的概念 二、受體的概念和特性二、受體的概念和特性 (1)(1)受體受體(receptor)(receptor)： 受體是一類介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的受體是一類介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的 功能蛋白質(zhì)，能識(shí)別周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，功能蛋白質(zhì)，能識(shí)別周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)， 首先與之結(jié)合，并通過中介的信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后首先與之結(jié)合，并通過中介的信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后 續(xù)的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。續(xù)的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。 受點(diǎn)受點(diǎn)(binding site);

8、(binding site); 配體配體( (ligandligand) ) 內(nèi)源性配體（遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)）內(nèi)源性配體（遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)） 外源性配體（藥物、毒物）。外源性配體（藥物、毒物）。 受體受體效應(yīng)系統(tǒng) 生理反應(yīng)生理反應(yīng) 藥理效應(yīng)藥理效應(yīng) 信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)、信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)、 傳遞和放大傳遞和放大 受點(diǎn)受點(diǎn) 藥物 第三章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第三章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué) 靈敏性靈敏性(sensitivity)(sensitivity)： 1pmol1pmol1nmol/L1nmol/L 特異性特異性(specificity) (specificity) ：光學(xué)異構(gòu)體光學(xué)異構(gòu)體 飽和性飽和性( (s

9、aturabilitysaturability) )：數(shù)目一定數(shù)目一定 可逆性可逆性(reversibility)(reversibility)：與酶的：與酶的區(qū)別區(qū)別 多樣性多樣性(multiple-variation)(multiple-variation)：亞：亞型、分布、動(dòng)態(tài)變化型、分布、動(dòng)態(tài)變化 (2)(2)受體的特性受體的特性 第三章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第三章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué) 三、受體與藥物的相互作用三、受體與藥物的相互作用 第三章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第三章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué) ( (一）有關(guān)學(xué)說：一）有關(guān)學(xué)說： 二態(tài)模型學(xué)說二態(tài)模型學(xué)說 速率學(xué)說速率學(xué)說 誘導(dǎo)契合學(xué)說誘導(dǎo)契合學(xué)說 EDR K K R

10、D 2 1 D:D:藥物；藥物；R R：受體；受體；DRDR：藥物藥物- -受體復(fù)合物；受體復(fù)合物；E E：效應(yīng)。效應(yīng)。 （二）受體藥物反應(yīng)動(dòng)力學(xué)二）受體藥物反應(yīng)動(dòng)力學(xué) 1 2 DR RD k k KD 設(shè)設(shè)受體總數(shù)為受體總數(shù)為R RT T，R RT T=R+DR=R+DR，則：則： )( DR DRRD K T D K KD D為解離常數(shù)，則：為解離常數(shù)，則： 經(jīng)經(jīng)推導(dǎo)得：推導(dǎo)得： DK D R DR DT 即：即： maxDK D R DR E E DT 1. 1.親和力（親和力（affinityaffinity） : : 藥物與受體的結(jié)合能力藥物與受體的結(jié)合能力. . v 用用k kD

11、D表示，表示， k kD D為為藥物藥物- -受體復(fù)合物的平衡解離常受體復(fù)合物的平衡解離常 數(shù)，數(shù)，k kD D=DR/DR =DR/DR ，單位為摩爾，數(shù)值上等于單位為摩爾，數(shù)值上等于 引起最大效應(yīng)一半時(shí)（引起最大效應(yīng)一半時(shí)（50%50%受體被占領(lǐng)）所需的藥受體被占領(lǐng)）所需的藥 物劑量。物劑量。K KD D=EC=EC5050（半效能濃度）。半效能濃度）。 （三）親和力和內(nèi)在活性（三）親和力和內(nèi)在活性 maxDK D R DR E E DT E=1/2EE=1/2Em m,DR=1/2R ,DR=1/2RT T 時(shí)，時(shí)， 2 1 DK D D 即：即：KD=D v用親和力常數(shù)表示用親和力常數(shù)

12、表示KK，K=1/KK=1/KD D。 v 用親和力指數(shù)（用親和力指數(shù)（pDpD2 2）表示，表示， pDpD2 2 是是K KD D的負(fù)對(duì)的負(fù)對(duì) 數(shù)數(shù) 。 pDpD2 2=-=-lg(Klg(KD D)=lg(1/K)=lg(1/KD D)=)=lg(Klg(K) ) 。 K KD D小，小， pDpD2 2大，親和力大。大，親和力大。 2.2.內(nèi)在活性（內(nèi)在活性（intrinsic activityintrinsic activity）：）：藥物與受體結(jié)合藥物與受體結(jié)合 后使受體激動(dòng)并產(chǎn)生效應(yīng)的能力。后使受體激動(dòng)并產(chǎn)生效應(yīng)的能力。 用用（0 1) 0 1) 表示。表示。 是同系列藥物效應(yīng)大

13、小之比，是同系列藥物效應(yīng)大小之比， 越大，效能越大。越大，效能越大。 （一）激動(dòng)劑（一）激動(dòng)劑（ agonist)agonist) 1. 1.完全激動(dòng)劑（完全激動(dòng)劑（full agonist)full agonist)，有很高有很高 的親和力和內(nèi)在活性的親和力和內(nèi)在活性 ( = 1) ( = 1) ，能能 與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)（與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)（E E） 。 四、作用于受體的藥物分類四、作用于受體的藥物分類 2.2.部分激動(dòng)劑部分激動(dòng)劑(partial agonist)(partial agonist)，具有一定的親和力，具有一定的親和力， 但內(nèi)在活性低但內(nèi)在活性低 (0 1) (0 1) 。

14、如噴他佐新（鎮(zhèn)痛新，如噴他佐新（鎮(zhèn)痛新， pentazocinepentazocine), ),布托啡諾布托啡諾( (butorphanolbutorphanol) )為阿片受體為阿片受體 的部分激動(dòng)藥的部分激動(dòng)藥。 激動(dòng)劑對(duì)部分激動(dòng)劑的影響激動(dòng)劑對(duì)部分激動(dòng)劑的影響部分激動(dòng)劑對(duì)激動(dòng)劑的影響部分激動(dòng)劑對(duì)激動(dòng)劑的影響 （三）拮抗劑（三）拮抗劑: : 能與受體結(jié)合，具有較強(qiáng)的親和力而無內(nèi)在能與受體結(jié)合，具有較強(qiáng)的親和力而無內(nèi)在 活性活性 ( =0) ( =0) 。 以拮抗作用為主，兼有微弱的內(nèi)在活性（以拮抗作用為主，兼有微弱的內(nèi)在活性（ 0 0 1 1），），稱為稱為 部分拮抗劑。部分拮抗劑。 如具

15、有內(nèi)在擬交感活性的如具有內(nèi)在擬交感活性的-受體阻斷藥：吲哚洛受體阻斷藥：吲哚洛 爾爾( (pindlolpindlol), ),醋丁洛爾醋丁洛爾( (acebutololacebutolol) )。先用利血平耗先用利血平耗 竭內(nèi)源性兒茶酚胺，可表現(xiàn)為竭內(nèi)源性兒茶酚胺，可表現(xiàn)為-受體激動(dòng)作用。受體激動(dòng)作用。 1. 1.競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑 （competitive antagonists)competitive antagonists)： 競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑 與激動(dòng)劑競(jìng)爭(zhēng)相同的結(jié)合部與激動(dòng)劑競(jìng)爭(zhēng)相同的結(jié)合部 位，其結(jié)合是可逆的。激動(dòng)劑的量足夠大時(shí)，位，其結(jié)合是可逆的。激動(dòng)劑的量足夠大時(shí)

16、， 仍能達(dá)到原來的最大效應(yīng)。量效曲線平行右移。仍能達(dá)到原來的最大效應(yīng)。量效曲線平行右移。 B1B2 pA2，表示競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥的作用 強(qiáng)度，其含義：當(dāng)激動(dòng)藥與拮抗藥 合用時(shí)，若2倍濃度激動(dòng)藥所產(chǎn)生的 效應(yīng)恰好等于未加入拮抗藥時(shí)激動(dòng) 藥所引起的效應(yīng)，則所加入的拮抗 藥的摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)值為pA2。 拮抗參數(shù)拮抗參數(shù) ： 2.2.非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑 非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑不與激動(dòng)劑爭(zhēng)奪同一非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑不與激動(dòng)劑爭(zhēng)奪同一 位點(diǎn)，其與受體的結(jié)合相對(duì)不可逆，可引位點(diǎn)，其與受體的結(jié)合相對(duì)不可逆，可引 起構(gòu)型改變，干擾激動(dòng)劑與受體的結(jié)合。起構(gòu)型改變，干擾激動(dòng)劑與受體的結(jié)合。 儲(chǔ)備受體：藥物僅占領(lǐng)小部分受體

17、即可產(chǎn)生最大儲(chǔ)備受體：藥物僅占領(lǐng)小部分受體即可產(chǎn)生最大 效應(yīng)，未被占領(lǐng)的受體稱儲(chǔ)備受體（效應(yīng)，未被占領(lǐng)的受體稱儲(chǔ)備受體（spare spare receptor)receptor)。 沉默受體：激動(dòng)藥占領(lǐng)受體須達(dá)一定閾值才開始沉默受體：激動(dòng)藥占領(lǐng)受體須達(dá)一定閾值才開始 出現(xiàn)效應(yīng)，閾值以下稱為沉默受體出現(xiàn)效應(yīng)，閾值以下稱為沉默受體(silent (silent receptor)receptor)。 反向激動(dòng)劑（反向激動(dòng)劑（inverse agonists),inverse agonists),與受體結(jié)合后與受體結(jié)合后 使其構(gòu)型向靜息狀態(tài)轉(zhuǎn)變，引起與激動(dòng)劑相反的使其構(gòu)型向靜息狀態(tài)轉(zhuǎn)變，引起與激動(dòng)

18、劑相反的 效應(yīng)。如效應(yīng)。如ethyl -carboline-3-ethyl -carboline-3- carboxylate(-CCE)carboxylate(-CCE)引起與地西泮完全相反的焦引起與地西泮完全相反的焦 慮和驚厥。慮和驚厥。 G蛋白耦聯(lián)受體（Receptor coupled to a G -protein ）: Adrenaline、5-HT、dopamine、ACh(M) 、opium、 prostaglandin 。 四、受體的類型：四、受體的類型： 配體門控離子通道受體 （directly gate -controlled ionic channeled receptor）： N型ACH受體，GABA受體。 酪氨酸激酶受體：胰島素樣生長(zhǎng)因子 Insul