生物可降解性冠狀動(dòng)脈支架的研究進(jìn)展

1、 生物可降解性冠狀動(dòng)脈支架的研究進(jìn)展 【關(guān)鍵詞】 血管成形術(shù),經(jīng)腔,經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈；生物可降解支架；血管再狹窄 【摘要】 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療是不穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死的主要治療手段，金屬支架置入術(shù)的近期療效顯著，但術(shù)后存在再狹窄率高、血栓源性強(qiáng)及支架永久存留于體內(nèi)等缺陷，遠(yuǎn)期效果不理想. 人們?cè)噲D研制新型生物可降解性冠狀動(dòng)脈支架，希望這種支架既可暫時(shí)支撐管壁，保持血管通暢，又能抑制早期血栓形成及晚期新生內(nèi)膜增生，還可作為藥物局部投放的載體，達(dá)到有效防止支架置入后血管急性閉塞和降低再狹窄發(fā)生率. 生物可降解性血管支架現(xiàn)可分為生物可降解膜被覆金屬支架、藥物涂層支架、完全生物可降解性冠狀動(dòng)脈支架

2、和載藥生物可降解性冠狀動(dòng)脈支架4種類型，研制應(yīng)用已不斷取得進(jìn)展，但仍面臨不少問(wèn)題. 隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，各學(xué)科協(xié)作的加強(qiáng)，載藥生物可降解性冠狀動(dòng)脈支架有望最終取得成功. 【關(guān)鍵詞】 血管成形術(shù)，經(jīng)腔，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈；生物可降解支架；血管再狹窄 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療已成為治療不穩(wěn)定型心絞痛和心肌梗死的主要手段，近期療效顯著，但術(shù)后高達(dá)10%20%的再狹窄發(fā)生率卻嚴(yán)重降低了PCI遠(yuǎn)期療效. 血管彈性回縮、內(nèi)膜損傷、血栓形成、血管內(nèi)膜及平滑肌增生是導(dǎo)致再狹窄的主要原因1-4. 高壓擴(kuò)張金屬支架易造成血管內(nèi)膜損傷，誘發(fā)血管內(nèi)膜增生導(dǎo)致再狹窄. 金屬支架還存在血栓形成、出凝血并發(fā)癥、屈曲性不匹配、金屬物永

3、久存留于體內(nèi)增加支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率等缺陷. 為降低支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率，克服金屬支架上述缺陷, 研制新型支架勢(shì)在必行. 自1988 年Stack等5研制早期的生物可降解性支架以來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者做了大量研究，目前載藥生物可降解性冠狀動(dòng)脈支架已取得明顯進(jìn)展. 1BDS應(yīng)具備的優(yōu)點(diǎn) 理想的生物可降解性冠狀動(dòng)脈支架應(yīng)具備以下優(yōu)點(diǎn)： 金屬支架相當(dāng)?shù)臋C(jī)械力學(xué)性能； 生物可降解性，在完成對(duì)血管壁一定時(shí)間的機(jī)械支撐作用后可自行降解，降解產(chǎn)物對(duì)組織無(wú)毒副作用； 良好的順應(yīng)性，易于通過(guò)病變血管； 良好的組織相容性及血栓源性； 比金屬支架更易攜帶藥物，局部緩慢投放； 良好的示蹤性. 2BDS的制作材料 用于制作BDS

4、的材料有聚乳酸、聚左旋乳酸、聚羥基乙酸/聚乳酸共聚物、聚已酸丙酯、聚羥基丁酸戊酯、聚乙酰谷氨酸、聚正酯和聚氧化乙烯/聚丁烯共聚物等. 材料及工程學(xué)研究表明，通過(guò)選用不同的生物可降解材料與配比，應(yīng)用不同的技術(shù)工藝可制成多種類型、規(guī)格的BDS. 生物可降解物質(zhì)在生物體內(nèi)吸收不明顯，通過(guò)水解反應(yīng)逐漸降解，產(chǎn)物為CO2和H2O,一般開(kāi)始降解時(shí)間為68 wk. 研究表明，血管閉塞和再狹窄主要發(fā)生在最初的36 mo中，支架的暫時(shí)存留特性有利于防止血管急性閉塞和再狹窄的發(fā)生6. 不同的生物可降解物降解速率不同，可降解共聚物也因所含物質(zhì)的量不同而有不同的降解速率. 生物可降解物質(zhì)僅引起輕微的異物反應(yīng)，在損傷修

5、復(fù)過(guò)程中炎癥反應(yīng)輕微，無(wú)熱原、無(wú)溶血、無(wú)全身毒性和細(xì)胞毒性，有良好的生物相容性和可吸收性. 整個(gè)過(guò)程較少引起新生內(nèi)膜增生及血栓形成，能在一定時(shí)間內(nèi)保持血管通暢. 目前支架材料應(yīng)用較多的為PLA, PLLA及PGLA. 在美國(guó)，PLLA和PGLA已被食品與藥物管理局批準(zhǔn)為可應(yīng)用于人體的生物工程材料. Venkatraman等7通過(guò)改進(jìn)工藝, 使PLLA支架的支撐力達(dá)到 MPa,而普通的不銹鋼支架的支撐力為 MPa. 在機(jī)械強(qiáng)度上，PLLA已達(dá)到金屬支架水平. 隨后Tan等8和Venkatraman等9又報(bào)道通過(guò)改變聚合物支架的成份、配比和制作溫度可使BDS在37條件下通過(guò)彈性記憶方式在數(shù)分鐘內(nèi)自

6、擴(kuò)張到原來(lái)大小. Di Mario等10報(bào)道可降解鎂合金支架正在進(jìn)行動(dòng)物及臨床試驗(yàn). Zartner等11首次將鎂金屬支架成功置入一早產(chǎn)兒的左肺動(dòng)脈，初步結(jié)果均令人滿意. 因此金屬鎂有望成為BDS的新型材料. 3生物可降解性冠脈內(nèi)支架的應(yīng)用 目前，研制開(kāi)發(fā)的BDS主要分4種類型，即生物可降解膜被覆金屬支架、載藥生物可降解膜被覆金屬支架、生物可降解性冠狀動(dòng)脈支架和載藥生物可降解性冠狀動(dòng)脈支架. 生物可降解膜被覆金屬支架第一個(gè)廣泛使用的金屬支架是PalmazSchatz支架. 金屬支架置入后有高達(dá)25%40%的再狹窄發(fā)生率，這促使很多學(xué)者對(duì)金屬支架的材料及設(shè)計(jì)進(jìn)行改性，以提高支架的組織相容性和減少

7、血栓源性，降低再狹窄發(fā)生率. 生物可降解膜被覆金屬支架的表面為一薄層生物可降解聚合物，既保留了金屬支架機(jī)械力學(xué)性能，又具有血栓源性小、炎性反應(yīng)輕微和內(nèi)膜增生少等特性. van der Giessen等12對(duì)幾種生物可降解聚合物被覆金屬支架進(jìn)行了研究，將多聚物被覆金屬支架置入豬冠狀動(dòng)脈，4 wk后發(fā)現(xiàn)PCL, PHBV 和 POE多聚物金屬支架引起廣泛的炎癥反應(yīng)；PGLA和PEO/PBTP多聚物被覆金屬支架引的炎癥反應(yīng)比前三種小，但還是比較明顯，而這種反應(yīng)在體外實(shí)驗(yàn)是難以見(jiàn)到的. Lincoff 等13報(bào)道，用低分子質(zhì)量和高分子質(zhì)量的PLLA被覆鉭絲支架植入豬冠狀動(dòng)脈，在低分子質(zhì)量組發(fā)現(xiàn)有急、慢

8、性炎癥反應(yīng)，高分子質(zhì)量組則無(wú)明顯反應(yīng). 但在新生內(nèi)膜增生方面，兩組均與對(duì)照組相似. Schellhammer等14將7個(gè)PLA被覆鎳鈦支架置入5只犬動(dòng)靜脈瘺模型中，術(shù)后觀察9 mo，組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)PLA組織相容性較好. 上述研究表明，單純生物可降解膜被覆金屬支架雖然組織相容性較好，但在防治PCI術(shù)后再狹窄上試驗(yàn)結(jié)果并不理想. 藥物涂層支架從理論上講抑制血小板黏附、血栓形成、血管內(nèi)膜增生的藥物可防止支架內(nèi)再狹窄. 近年研制出的藥物涂層支架對(duì)于防治再狹窄成效顯著. 這種支架由金屬支架、聚合物基質(zhì)和藥物三部分組成. 金屬支架為主體，采用3l6 L不銹鋼、鈷基合金、鎳鈦合金等材料. 基質(zhì)為可降解多聚物

9、薄膜，它是藥物搭載控釋的平臺(tái). 常用的基質(zhì)材料有PLA, PLLA, PGLA, PAGA等. 選用的藥物有雷帕霉素、紫杉醇、地塞米松、肝素、多肽等. 通過(guò)控制基質(zhì)的降解速度，藥物釋放可以持續(xù)數(shù)周、數(shù)月，甚至超過(guò)1年. Strecker等15將地塞米松聚合物涂層金屬支架置入犬股動(dòng)脈，對(duì)側(cè)股動(dòng)脈置入普通裸金屬支架作對(duì)照，對(duì)地塞米松抑制內(nèi)膜增生、預(yù)防支架內(nèi)再狹窄的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示地塞米松支架能明顯抑制血管內(nèi)膜增生. Alt等16-17對(duì)水蛭素及伊洛前列素PLLA被覆支架預(yù)防再狹窄療效進(jìn)行了研究,結(jié)果表明該支架能有效減少再狹窄的發(fā)生率. 目前臨床應(yīng)用最廣泛的藥物涂層支架為雷帕霉素和紫杉醇支架.

10、 雷帕霉素是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，能阻止有絲分裂過(guò)程中細(xì)胞從G1期向S期轉(zhuǎn)化，抑制細(xì)胞增殖. Cater等18應(yīng)用豬和兔模型，在植入支架28 d后，雷帕霉素涂層支架的新生內(nèi)膜增生要比裸金屬支架減少35%50%. 雷帕霉素涂層支架運(yùn)用于人類研究是由Sousa等19主持實(shí)施的，該研究在45例心絞痛患者中置入雷帕霉素支架, 術(shù)后隨訪4, l2, 24 mo未發(fā)現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄. 隨后RAVEL, SIRIUS和SinoSIRIU多中心、前瞻性、隨機(jī)和雙盲試驗(yàn)證實(shí)，雷帕霉素涂層支架預(yù)防再狹窄有顯著療效. 紫杉醇為一種微管抑制劑，通過(guò)作用于細(xì)胞的微管，抑制G1/GO和G1/M期的細(xì)胞復(fù)制來(lái)抑制細(xì)胞和新生內(nèi)膜的

11、增生. ELUTES, TAXUSI等多中心、123下一頁(yè) 前瞻性、隨機(jī)和雙盲試驗(yàn)證實(shí)紫杉醇支架能顯著減少支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率，防治再狹窄有確切臨床療效. 藥物涂層支架兼有抗血管重塑和抗增殖作用，已使再狹窄率降低到10%左右，結(jié)果令人振奮. 藥物涂層支架盡管是目前防治再狹窄的最好方法，但缺點(diǎn)依然明顯. 支架一旦置入就不能取出，也不能降解，遺留金屬物將永久存留于體內(nèi)造成遠(yuǎn)期再狹窄率升高，高達(dá)10%的再狹窄率仍不能令醫(yī)患雙方滿意. 隨著研究的深入，攜帶兩種或兩種以上藥物的第二代復(fù)合藥物支架可能出現(xiàn)，有望進(jìn)一步降低再狹窄率，穩(wěn)定和清除局部粥樣斑塊. 完全生物可降解性冠狀動(dòng)脈支架完全生物可降解性冠狀動(dòng)脈

12、支架的研制是一項(xiàng)具有創(chuàng)新意義和挑戰(zhàn)的工作. Susawa等20用PGLA制成支架，植入15例犬冠狀動(dòng)脈后支架無(wú)移動(dòng)、破裂和急性血栓形成. 支架在降解過(guò)程中雖有血栓形成和異物反應(yīng)，但均未出現(xiàn)急性、亞急性血管閉塞. Tamai等21首次將完全BDS應(yīng)用于患者，25個(gè)PLLA支架運(yùn)用球囊擴(kuò)展技術(shù)成功置入15例患者冠狀動(dòng)脈內(nèi)的19個(gè)病變處. 該IgakiTamai 支架為單一聚合物支架，厚度 mm, Z字型螺旋狀. 與目前支架置入方法不同，聯(lián)合應(yīng)用了溫度記憶自膨脹和球囊擴(kuò)張技術(shù)置入. 首先，向輸送球囊注入含有造影劑的70熱水，使球囊和支架得以膨脹，隨后，再以中等壓力6081419 kPa膨脹球進(jìn)一步擴(kuò)

13、張支架. 支架在37的環(huán)境里經(jīng)過(guò)2030 min繼續(xù)膨脹，其支撐力可接近或超過(guò)PalmazSchatz支架. 置入后30 d支架內(nèi)無(wú)血栓形成和主要心臟事件的發(fā)生,置入后1 d，3 mo和6 mo連續(xù)行冠狀動(dòng)脈造影和血管內(nèi)超聲檢查結(jié)果滿意，初步結(jié)果表明： PLLA支架在臨床應(yīng)用是可行、安全和有效的. Tamai等研究的創(chuàng)新性在于其支架結(jié)構(gòu)由編織型支架改為z形螺旋支架. 支架結(jié)構(gòu)的變化減小了支架對(duì)血管壁的損傷，減輕了術(shù)后急性血栓形成和組織增生. 但支架快速擴(kuò)張階段所必需的熱量是一個(gè)值得關(guān)注的問(wèn)題，即使是短時(shí)間的中等熱度仍然可以導(dǎo)致血管壁的壞死，增加血小板黏附的機(jī)率，從而增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，并可在后

14、期引發(fā)血管平滑肌細(xì)胞的增生. 初步結(jié)果令人滿意，但要證實(shí)PLLA支架的長(zhǎng)期療效尚需對(duì)更多病例的運(yùn)用和臨床試驗(yàn). 2017年Uurto等22報(bào)道了生物可降解自擴(kuò)張PLA支架的初步研究，將自擴(kuò)張生物可降解性PLA支架和裸金屬支架置入2只豬和3只小獵犬的髂總動(dòng)脈，發(fā)現(xiàn)血管損傷及血管炎癥反應(yīng)兩組無(wú)明顯差別，但PLA支架血管內(nèi)管直徑減少及內(nèi)膜增生較金屬支架更為明顯，表明PLA支架促進(jìn)血管內(nèi)膜增生，支架的機(jī)械特性和支架置入裝置都還有待改進(jìn). 生物支架已經(jīng)運(yùn)用到人類，原則上是可行的，但現(xiàn)有的完全生物可降解支架還不夠完善，有待改進(jìn). 過(guò)去10年的研究表明：如果不開(kāi)發(fā)新的支架材料，不重新對(duì)現(xiàn)有材料的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物

15、理特性進(jìn)行工程設(shè)計(jì)，要取得成功是不可能的. 載藥生物可降解性冠狀動(dòng)脈支架這種支架由完全BDS和藥物兩部分組成，以可降解聚合物為主體，兼顧藥物涂層支架與BDS的優(yōu)點(diǎn)，能夠在更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)提供更大的藥物載荷；能夠投放多種藥物；不但治療支架內(nèi)再狹窄，還可治療原發(fā)??；對(duì)血管壁的機(jī)械作用力隨著支架的降解而減小，抑制血管內(nèi)膜增生. Vogt等23對(duì)紫杉醇生物可降解性冠脈支架的生物相容性、技術(shù)可行性、對(duì)支架內(nèi)再狹窄的影響進(jìn)行研究. 該支架主體為PLLA，呈雙螺旋結(jié)構(gòu)，在低于37的條件下?lián)饺肓俗仙即? 運(yùn)用改進(jìn)性球囊導(dǎo)管，將12只含紫杉醇可降解聚合物支架、12只單純可降解聚合物支架和12只316L裸金屬支架成功

16、置入36只豬冠狀動(dòng)脈中，結(jié)果顯示： 3 wk和3 mo的冠脈狹窄，紫杉醇組為%和%，單純可降解支架組為% 和% ，裸金屬支架組為% 和% ，各支架置入處均可見(jiàn)早期內(nèi)皮化，聚合物置入處可見(jiàn)局部輕微炎癥反應(yīng). 研究表明這種新型支架具有足夠的機(jī)械穩(wěn)定性，置入裝置較IgakiTamai支架有明顯改進(jìn)，通過(guò)摻入紫杉醇藥物能有效減少支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率. Uurto等24對(duì)另一種聚合物藥物支架也進(jìn)行了報(bào)道，將含有地塞米松和HMG輔酶A還原酶抑制劑simvastatin兩種藥物可降解PLA支架和自擴(kuò)張金屬Wallstent支架置入的豬髂總動(dòng)脈進(jìn)行對(duì)比研究，結(jié)果顯示地塞米松聚合物支架能減少血管內(nèi)膜增生，具有較好

17、的生物相容性和可靠性，進(jìn)一步證實(shí)藥物PLLA 支架在血運(yùn)重建及防治支架內(nèi)再狹窄是可行的. 4結(jié)語(yǔ)與展望 藥物涂層金屬支架置入進(jìn)行血運(yùn)重建是當(dāng)前治療冠狀動(dòng)脈疾病的最有效方法，但Tiami等和Vogt 等研究所取得的標(biāo)志性工作為新型載物生物可降解性冠狀動(dòng)脈支架開(kāi)創(chuàng)性研究指明了方向. 載藥BDS有較好的生物相容性，血栓源性小，置入后血管內(nèi)皮化更完全，載藥局部釋放，可抑制新生內(nèi)膜增生，術(shù)后能減少抗凝藥的用量，縮短給藥時(shí)間. 支架降解可減輕對(duì)血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)膜的長(zhǎng)期刺激，降低再狹窄發(fā)生率. 盡管載藥BDS目前所取得的進(jìn)展令人鼓舞，但其在機(jī)械強(qiáng)度、體積、X 線示蹤性、支架置入系統(tǒng)等方面還不能完全適應(yīng)臨床

18、需要25. 可以預(yù)見(jiàn)，在未來(lái)的510年，隨著科技的發(fā)展、各專業(yè)協(xié)作的加強(qiáng)，BDS目前所面臨的問(wèn)題一定能夠得以解決，取得成功并最終為人類健康造福. 【參考文獻(xiàn)】 1 Mehran R, Dangas G, Abizaid AS, et al. Angiographic patterns of instent restenosis: classification and implications for longterm outcomeJ. Circulation, 1999,100：1872-1878. 2 Nakatani M, Takeyama Y, Shibata M, et al. Me

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