抗結(jié)核藥物常見不良反應觀察與處理

1、框架框架 一、不良反應基本概念一、不良反應基本概念 二二、抗結(jié)核藥物常見抗結(jié)核藥物常見不良反應不良反應 三三、抗結(jié)核藥品抗結(jié)核藥品不良反應不良反應處理處理原則原則 四、抗結(jié)核藥品不良反應預防四、抗結(jié)核藥品不良反應預防 一、不良反應基本概念一、不良反應基本概念 （一）定義（一）定義 1、不良事件、不良事件（Adverse Effects，AE） 是指患者或臨床試驗受試者接受一種治療后出現(xiàn)的 不良醫(yī)學表現(xiàn)，但并不一定與該治療有因果關(guān)系。 2、藥品不良事件、藥品不良事件（Adverse Drug Effects，ADE） 是指藥物治療過程中出現(xiàn)的不良臨床事件，它不一 定與該藥有因果關(guān)系。 3、藥品不

2、良反應、藥品不良反應（Adverse Drug Reaction，ADR） 指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無 關(guān)的或意外的有害反應。 主要包括副作用、毒性作用、后遺效應、過敏反 應、繼發(fā)反應、特異性遺傳素質(zhì)等 排除了治療失敗、藥物過量、藥物濫用、不依從 用藥和用藥差錯的情況 4 4、藥源性疾病、藥源性疾病（Drug-induced disease） 是指藥品不良反應致使機體某（幾）個器官或局 部組織產(chǎn)生功能性損害而出現(xiàn)的一組臨床癥狀和 體征 它不僅包括藥物正常用量情況下所發(fā)生的ADR，而 且包括超量、誤服、錯誤及不正常使用藥物所引 起的疾病。 （二）（二）藥物不良反應的發(fā)生率藥物不

3、良反應的發(fā)生率 住院病人：10%-20% 住院死亡病例：因藥物不良反應0.24%-2.9% 因藥物不良反應而住院的病人：0.3%-5.0%。 （三）藥品不良反應分類（三）藥品不良反應分類 1、根據(jù)病因?qū)W，藥物不良反應可分為A、B、C三種類型。 （1）A型藥物不良反應：型藥物不良反應：又稱劑量相關(guān)性不良反應劑量相關(guān)性不良反應。由藥物 本身或代謝物引起，為固有藥理作用增強或持續(xù)所致。 包括藥物的副作用、毒性作用、繼發(fā)反應、首劑效應、 后遺作用等。 抗結(jié)核藥的多數(shù)不良反應屬于此類抗結(jié)核藥的多數(shù)不良反應屬于此類，發(fā)生率高但程度 一般較輕，相對容易預測和處理。 療效與安全性的平衡？療效與安全性的平衡？

4、（2）B型藥物不良反應型藥物不良反應：又稱劑量不相關(guān)的不良反 應。與藥物固有的正常藥理作用無關(guān)，而與藥物 變性和人體特異體質(zhì)有關(guān)。 包括變態(tài)反應、特異質(zhì)反應等。 這類藥品不良反應難于預測，發(fā)生率低，但危 險性大、病死率高。 抗結(jié)核藥中的鏈霉素、丁胺卡那霉素引起過敏鏈霉素、丁胺卡那霉素引起過敏 性休克性休克，即屬此類反應。 （3）C型藥物不良反應型藥物不良反應：發(fā)病機制尚不清楚。 多發(fā)生在長期用藥后，難于預測。 目前尚不明確抗結(jié)核藥是否存在此類不良反 應。 2、ADR發(fā)生時間分類發(fā)生時間分類 從最后一次給藥至首次出現(xiàn)ADE的時間 急性急性：0-60分鐘；占4.3% 亞急性亞急性：1-24小時；占

5、86.5% 潛伏性潛伏性: 大于2天；占3.5% 3. 按嚴重程度分類按嚴重程度分類 一般將藥物不良反應分為輕、中、重度三級 （1）輕度輕度：輕微的反應或疾病，癥狀不發(fā)展，一般 無須治療。 （2）中度中度：癥狀明顯，重要器官或系統(tǒng)有中度損害。 （3）嚴重不良反應嚴重不良反應：指在任何劑量下出現(xiàn)并造 成下列后果之一的反應 1引起死亡; 2致癌、致畸、致出生缺陷； 3對生命有危險并能夠?qū)е氯梭w永久的或顯 著的傷殘； 4對器官功能產(chǎn)生永久損傷； 5導致住院或住院時間延長。 （四）不良反應的判斷（四）不良反應的判斷 1.抗結(jié)核治療過程中病人出現(xiàn)的臨床或功能異 常，可能與抗結(jié)核藥品有關(guān)，也可能無關(guān)。 有

6、研究報告，在預防性化療對象中一組服異煙 肼，一組服安慰劑，結(jié)果服安慰劑一組中也有 20%異常反應。 2.不良反應分析： 用藥與不良反應有無合理的時間關(guān)系； 反應是否符合該藥已知的不良反應類型； 停藥或減量后，反應是否減輕或消失； 如再次用可疑藥是否出現(xiàn)同樣不良反應； 反應是否可用并用藥，結(jié)核病進展，其他影 響來解釋。 1 1、報告范圍、報告范圍 （1）新藥監(jiān)測期內(nèi)新藥監(jiān)測期內(nèi)的藥品應報告該藥品發(fā)生的所有不良 反應；新藥監(jiān)測期已滿新藥監(jiān)測期已滿的藥品，報告該藥品引起的新 的和嚴重的不良反應。 （2）進口藥品進口藥品自首次獲準進口之日起5年內(nèi)，報告該進 口藥品發(fā)生的所有不良反應。滿滿5年年的，報告

7、該進口藥 品發(fā)生的新的和嚴重的不良反應。 （五）不良反應報告（五）不良反應報告 2、報告時限、報告時限 一般不良反應由單位藥事委員會集中后，每季度每季度上報一次。 新的或嚴重的藥品不良反應應于發(fā)現(xiàn)之日起15日內(nèi)日內(nèi)報告 死亡病例應該即時即時上報。 同一廠家、相近批號的同種藥品出現(xiàn)3例或3例以上性質(zhì)相同 或相似的群體不良反應應立即立即向所在地的省、自治區(qū)、直轄 市（食品）藥品監(jiān)督管理局、衛(wèi)生廳（局）以及藥品不良反 應監(jiān)測中心報告。 二、抗結(jié)核藥物常見不良反應二、抗結(jié)核藥物常見不良反應 1、肝損害、肝損害 引起肝損害的主要藥物 異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、對氨基水楊酸、丙 硫異煙胺，其次是乙胺丁醇和

8、氟喹諾酮類藥。 肝損害定義： 間隔2周以上、連續(xù)2次檢測ALT40U/L（正常值 上限）或TB19mol/L（正常值上限） 嚴重程度分級： 1、肝功能異常：40U/LALT80U/L，患者無相關(guān)癥狀 和體征。 2、輕度肝損害：80U/LALT120U/L，或38mol/L TB57mol/L，病人無癥狀或僅有輕微癥狀。 3、中度肝損害：120U/LALT200U/L，或57mol/L TB95mol/L；或80U/LALT120U/L和TB 38mol/L（或伴有肝損害癥狀和體征）。 4、重度肝損害：肝酶明顯升高,或/和TB95mol/L （正常值上限5倍），病人出現(xiàn)明顯肝損害癥狀和體征。 5

9、、肝衰竭：以下客觀檢查（1）（2）或（3）及臨 床表現(xiàn)（4）（5）（6）（7）（8）中具備兩條。 （1） ALT200U/L（正常值上限5倍）； （2） 膽紅素平均每天上升17mol/L； （3） 凝血酶原活動度40%； （4） 病人極度乏力、厭食、嘔吐； （5） 肝臟進行性縮小，黃疸進行性加深； （6） 出現(xiàn)腹水、浮腫、出血傾向； （7） 發(fā)病10天內(nèi)出現(xiàn)精神癥狀； （8） 肝性腦病，肝腎功能衰竭。 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 藥物性肝炎，7080%發(fā)生在用藥后2個月內(nèi)，可表現(xiàn)為乏力、 食差、惡心、嘔吐、上腹不適、脹痛、肝腫大、壓痛，尿色加 深，如伴有黃疸可有皮膚、鞏膜黃染。肝功能檢查異常。 急性、亞

10、急性肝衰竭，病情迅速進展，極度乏力、厭食、嘔吐、 肝臟進行性縮小，黃疸黃疸加深，出現(xiàn)腹水、出血傾向，可發(fā)生肝 性腦病，肝腎功能衰竭，如不及時搶救可引起死亡。 肝內(nèi)膽汁淤積，全身一般情況尚好，主要表現(xiàn)黃疸加深持續(xù)時 間長，尿色深，皮膚癢、膽汁酸明顯增高。 單純肝功能異常，轉(zhuǎn)氨酶超過正常值，但在上限2倍以內(nèi)，無 明顯癥狀。 臨床處理臨床處理 單純轉(zhuǎn)氨酶異?；蜉p度肝損害，轉(zhuǎn)氨酶3ULN， 無明顯癥狀，無黃疸，可在密切觀察下保肝治療觀 察，如肝功能異常加重或出現(xiàn)明顯癥狀應停用有關(guān) 抗結(jié)核藥物。 轉(zhuǎn)氨酶3ULN，有癥狀或伴有血膽紅素增高，應停 止有關(guān)抗結(jié)核藥，保肝治療密切觀察。 轉(zhuǎn)氨酶5ULN，有明顯癥

11、狀或黃疸，應立即停用 抗結(jié)核藥，積極保肝治療，嚴重肝損害應住院采取 綜合治療措施，有肝衰竭表現(xiàn)應積極采取搶救措施。 2、胃腸道反應、胃腸道反應 常見藥物 ：有利福平、吡嗪酰胺、對氨基水楊酸、 乙胺丁醇、丙硫異煙胺及氟喹諾酮類。 臨床表現(xiàn)：已排除因肝損害所致的惡心、嘔吐， 胸口燒灼感，腹脹、腹痛和腹瀉；一般癥狀較輕， 個別病人可引起胃炎、胃潰瘍及出血。 高危因素：有胃炎、胃潰瘍及胃部疾病史、胃腸 功能紊亂、胃腸切除術(shù)后等。 臨床處理 輕微癥狀可觀察，可先采用改變用藥方法，適當適當 減少可疑藥物劑量減少可疑藥物劑量，和給予胃復安、抗酸藥物等 輔助治療 反應嚴重，發(fā)生胃炎、胃潰瘍或出血時應停用可 疑

12、藥物，在嚴重嘔吐、腹瀉時要注意電解質(zhì)監(jiān)測， 住院治療。 3、神經(jīng)系統(tǒng)損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害 （1）第八對顱神經(jīng)損害 主要藥物：鏈霉素、阿米卡星（丁胺卡那 霉素）、卷曲霉素。 臨床表現(xiàn) 聽力損害早期為雙耳或單耳高頻聽力損失 （40008000HZ），晚期影響低頻（語言頻率 5002500HZ），也可發(fā)展為全頻聽力喪失。 聽力損失有明顯的延遲作，可在停藥后繼續(xù)發(fā) 展。 前庭損害，顯示前庭功能低下或喪失，表現(xiàn)眩 暈、惡心、嘔吐、平衡失調(diào)、步太不穩(wěn)等。 高危因素 高日劑量，與其他耳毒性藥聯(lián)用，高強度噪聲 環(huán)境，兒童、老年人，曾有聽力異常史，有耳 毒反應的家族史。 臨床處理 主要是早期發(fā)現(xiàn)，及時停用有關(guān)藥物

13、停用有關(guān)藥物，并予以 對癥和支持治療，一般可給多種維生素、氨基 酸、ATP、輔酶A、細胞色素C、核苷酸等，防 止進一步發(fā)展，耳毒性往往是不可逆的。 （2）視神經(jīng)損害）視神經(jīng)損害 主要藥物：乙胺丁醇 臨床表現(xiàn)： 早期表現(xiàn)眼不適、異物感、疲勞、畏光、流淚等， 視力下降不明顯。 軸型視神經(jīng)炎 中央纖維受損，表現(xiàn)視力下降，中 心暗點，綠色視覺喪失，有時紅色也受影響。 軸旁型視神經(jīng)炎 周圍纖維受損，表現(xiàn)視野缺損。 視網(wǎng)膜炎 表現(xiàn)視力下降，黃斑病變，視網(wǎng)膜下出 血。 高危因素：應用乙胺丁醇劑量過大，原有視 神經(jīng)損害，糖尿病人等。 臨床處理：早期發(fā)現(xiàn)及時停藥停藥，可用大劑量 維生素B類，煙酸、復方丹參、硫酸

14、鋅等輔 助治療。 （3）外周神經(jīng)炎）外周神經(jīng)炎 主要藥物：異煙肼、乙胺丁醇 臨床表現(xiàn)：肢體末端感覺異常、麻木、繼而出現(xiàn)刺 痛、燒灼感，常為雙側(cè)對稱 高危因素：營養(yǎng)不良、老年人、嗜酒、慢性肝病、 糖尿病患者，異煙肼慢乙?；突虼髣┝繎脮r 臨床處理：應用維生素B6（100200mg/日）和多種 維生素及對癥（非甾體抗炎藥或?qū)σ阴０被樱?（4）中樞神經(jīng)損害）中樞神經(jīng)損害 主要藥物：異煙肼、氟喹諾酮類，其次是丙 硫異煙胺，(環(huán)絲氨酸環(huán)絲氨酸)。 臨床表現(xiàn)： 記憶力下降、失眠、頭痛頭暈、興奮或抑郁。 誘發(fā)癲癇發(fā)作。 個別出現(xiàn)精神異常、幻覺等。 高危因素：精神病史和癲癇史、大劑量應用。 臨床處理：輕者

15、可對癥治療維生素B6、安 定等，有精神癥狀時應停用有關(guān)藥物，癥 狀可逆轉(zhuǎn)。 4、過敏反應、過敏反應 各種抗結(jié)核藥物均可引起過敏反應。 臨床表現(xiàn)： 型超敏反應（速發(fā)型），表現(xiàn)為過敏 性休克、哮喘，血管性水腫、皮疹、腹瀉 等。主要藥物為利福平、鏈霉素、氟喹諾 酮類。 型反應（細胞毒型），表現(xiàn)在血液方面改 變，血小板減少，白細胞減少，貧血等。主要 藥物為利福平、對氨基水楊酸。 型反應（免疫復合物型），表現(xiàn)為血清病 樣反應，發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、蕁麻疹、淋巴結(jié)腫大、 嗜酸細胞增多等。主要藥物為利福平利福平、對氨基 水楊酸。 型反應（遲發(fā)型），表現(xiàn)為皮膚癢、丘疹 等。各種抗結(jié)核藥均可發(fā)生。 高危因素：有過敏史和

16、藥物過敏史過敏史，其次是 有過敏反應家族史家族史 臨床處理 皮膚瘙癢、輕度皮疹，輕度皮疹，鼻炎癥狀，對癥、抗過敏治療，密切觀 察 高熱、過敏性休克、中度以上皮疹、血小板嚴重減少等應立即 停抗結(jié)核藥物，應用腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、補液等治療 皮疹分度皮疹分度 輕度:皮膚潮紅，皮疹粟粒狀 中度：皮疹融合成片或皮膚潰破無滲液 重度：皮疹波及大腿內(nèi)側(cè)及臀部、腹股溝，或皮損有滲液、水皰、 表皮增生 5、腎損害、腎損害 主要藥物：鏈霉素、阿米卡星（丁胺卡那霉素）、 卷曲霉素。 臨床表現(xiàn)：主要損傷腎小管引起蛋白尿，管型和 血尿，嚴重的出現(xiàn)氮質(zhì)血癥甚至腎功衰竭。 高危因素：老年人、糖尿病和腎臟疾病。 臨床處理：

17、當發(fā)現(xiàn)尿檢異常尿檢異常時，應先停藥觀察腎 功能和尿常規(guī)，當腎功能不全時注意液體出入量 平衡，適當應用利尿劑，必要時需透析療法 6、血液系統(tǒng)損害、血液系統(tǒng)損害 主要藥物：利福平、異煙肼、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸。 臨床表現(xiàn)：粒細胞減少、貧血、血小板減少，出、凝血時 間和凝血酶原時間延長。 高危因素：有過敏反應史，間斷用藥（利福平），血液系 統(tǒng)疾病。 臨床處理：根據(jù)具體情況予以短期糖皮質(zhì)激素。鯊肝醇、 利血生、鐵劑、維生素B12、葉酸、維生素C等輔助治療。 骨髓抑制分度（骨髓抑制分度（觀察觀察停藥）停藥） 項目 0度I度IIII度度IIIIII度度 IVIV度度 血紅蛋白/gL- 1 110 95

18、-109 80-94 80-94 65-79 65-79 6565 白細胞/109L- 1 4.0 3.0-3.9 2.0-2.92.0-2.9 1.0-1.91.0-1.9 1.01.0 血小板/109L- 1 100 75-99 50-74 50-74 25-49 25-49 2525 出血 無瘀點輕度失血輕度失血 明顯失血明顯失血 嚴重失血嚴重失血 7、骨關(guān)節(jié)損害、骨關(guān)節(jié)損害 主要藥物：氟喹諾酮類、吡嗪酰胺。 臨床表現(xiàn)：氟喹諾酮類主要是影響兒童軟骨發(fā)育，引 起骨關(guān)節(jié)損害。吡嗪酰胺影響尿酸排泄造成高尿酸血 癥，可出現(xiàn)痛風樣關(guān)節(jié)痛和/或功能障礙。 高危因素：骨發(fā)育還不完全的兒童、少年，血尿酸

19、增 高者 臨床處理：停氟喹諾酮藥后對軟骨影響消失，由吡嗪 酰胺出現(xiàn)高尿酸血癥時，首先調(diào)整飲食，不食引起尿 酸增高的食物，如仍高出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛時需停藥 8、其他 卷曲霉素可致電解質(zhì)紊亂，血鉀、鈣和鎂降低，特 別是可引起鉀的降低； 丙硫異煙胺、對氨基水楊酸可引起甲狀腺功能降低 丙硫異煙、氟喹諾酮、吡嗪酰胺可影響血糖水平； 丙硫異煙胺引起唾液增多。 藥品添加劑引起不良反應（藥品添加劑引起不良反應（FDC） 三、抗結(jié)核藥品不良反應處理原則三、抗結(jié)核藥品不良反應處理原則 1. 及時停藥 2.判定不良反應的程度 3. 解毒，對癥 4.補液促進排泄 解毒、對癥處理 原方案中含有INH，則應選用大劑量B6來解救

20、INH中毒 PZA引起的尿酸升高可以應用別嘌呤醇或丙磺 舒加速尿酸排泄 其他對癥治療：胃腸道、鎮(zhèn)靜。 激素的使用 原則 早期 適量 短程 適應癥 補液促進排泄 適量增加靜脈補液量，促進藥物排泄 每日補液量應在30005000ml，注意出入量平 衡 注意水、電解質(zhì)平衡，嚴防心功能不全 低鉀血癥 應用卷曲霉素是應監(jiān)測電解質(zhì) 嘔吐劇烈、進食差的患者應監(jiān)測電解質(zhì) 頑固性低鉀血癥時應注意補鎂 補鉀指征 抑郁癥及其他精神、神經(jīng)癥狀 家族史 個人性格特征 注意宣教，主動發(fā)現(xiàn) 與甲狀腺功能低下鑒別 精神?？漆t(yī)生會診 抗抑郁治療 調(diào)整抗結(jié)核藥物 驚厥 排除結(jié)核性腦膜炎：腰穿、核磁、CT 排除其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患

21、：腰穿、核磁、CT 電解質(zhì)紊亂？ 酗酒？ 神經(jīng)科醫(yī)生會診指導治療 調(diào)整抗結(jié)核藥物 急性發(fā)作時的應急處理 甲狀腺功能減退癥 引起的藥物：乙硫異煙胺、PAS 癥狀：疲勞、甲狀腺腫大、乏力、虛弱、抑郁、便秘、畏寒、注 意力不集中、食欲減退、體重減輕、皮膚干燥、頭發(fā)干枯 檢查TSH 與抑郁癥鑒別 左旋甲狀腺素替代治療 繼續(xù)抗結(jié)核治療 TSH監(jiān)測：每月復查 1、病人在接受抗結(jié)核治療前，醫(yī)生應詳細介紹 所用抗結(jié)核藥物可能發(fā)生的不良反應及表現(xiàn)， 將不良反應及時告訴醫(yī)務人員等待處理。將不良反應及時告訴醫(yī)務人員等待處理。 2、培訓基層醫(yī)務工作者，特別是督導病人化療 人員需經(jīng)，了解抗結(jié)核藥物不良反應及簡單了解抗結(jié)

22、核藥物不良反應及簡單 處理的常識處理的常識 四、抗結(jié)核藥品不良反應預防四、抗結(jié)核藥品不良反應預防 3、在治療前，了解病人及其家族的藥物過敏史了解病人及其家族的藥物過敏史， 避免使用已知引起嚴重不良反應的同類藥物。 同時了解病人有關(guān)病史及肝、腎功能、血、了解病人有關(guān)病史及肝、腎功能、血、 尿常規(guī)狀況尿常規(guī)狀況。 4、掌握抗結(jié)核藥物各自的不良反應高危對象高危對象， 在不影響療效的前提下適當調(diào)整有關(guān)藥物的適當調(diào)整有關(guān)藥物的 劑量和藥品劑量和藥品。 5、對有關(guān)藥物的不良反應高發(fā)對象合理使用預合理使用預 防性措施防性措施，如大劑量使用異煙肼或有周圍神經(jīng) 炎病史者可用維生素B6預防（1015mg/日），

23、肝損害的高危對象可同時加用保肝藥。 6、避免與其他增加不良反應藥物聯(lián)用避免與其他增加不良反應藥物聯(lián)用 7、在經(jīng)停藥，不良反應恢復正常，從新開始 化療時，應從產(chǎn)生該不良反應可能性小的藥應從產(chǎn)生該不良反應可能性小的藥 物開始物開始，在密切觀察下逐一增加，疑利福平 引起的過敏反應恢復后，再試用利福平時應 特別慎重，避免嚴重不良反應發(fā)生。新方案新方案 中應去除可能引起嚴重不良反應藥物中應去除可能引起嚴重不良反應藥物。 8、對于某些隱匿的不良反應某些隱匿的不良反應，早期往往缺乏 明顯臨床表現(xiàn)，如對肝、腎功能、血液的 影響，實驗室篩查很重要實驗室篩查很重要，特別對高危對特別對高危對 象象應定期檢查監(jiān)測 9

24、、醫(yī)生及病人（家屬）應詳細閱讀各藥品說醫(yī)生及病人（家屬）應詳細閱讀各藥品說 明書明書中要求，進行觀察和檢測 謝 謝！ 3、藥品不良反應、藥品不良反應（Adverse Drug Reaction，ADR） 指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無 關(guān)的或意外的有害反應。 主要包括副作用、毒性作用、后遺效應、過敏反 應、繼發(fā)反應、特異性遺傳素質(zhì)等 排除了治療失敗、藥物過量、藥物濫用、不依從 用藥和用藥差錯的情況 （2）B型藥物不良反應型藥物不良反應：又稱劑量不相關(guān)的不良反 應。與藥物固有的正常藥理作用無關(guān)，而與藥物 變性和人體特異體質(zhì)有關(guān)。 包括變態(tài)反應、特異質(zhì)反應等。 這類藥品不良反應難于預測，發(fā)生率低，但危 險性大、病死率高。 抗結(jié)核藥中的鏈霉素、丁胺卡那霉素引起過敏鏈霉素、丁胺卡那霉素引起過敏 性休克性休克，即屬此類反應。 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 藥物性肝炎，7080%發(fā)生在用藥后2個月內(nèi)，可表現(xiàn)為乏力、 食差、惡心、嘔吐、上腹不適、