抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)加圖

1、癌癥與心腦血管疾病和意 外事故一起，構(gòu)成當(dāng)今世 界所有國家三大死亡原因。 中國已成為世界第二大癌 癥高發(fā)國 。 抗腫瘤藥物可能進(jìn)入基本 藥物目錄。 抗腫瘤藥物 腫瘤細(xì)胞 殺 滅 正常細(xì)胞 損 傷 引發(fā)不良反應(yīng) 阻礙療效的發(fā)揮 導(dǎo) 致 臨床藥師的職責(zé) 掌握抗腫瘤藥物常見的不良反應(yīng)及防治措施 。 協(xié)助醫(yī)生選擇適宜的化療方案 。 跟蹤觀察并盡力減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。 抗腫瘤藥物常見的不良反應(yīng) 局部反應(yīng)局部反應(yīng) 全身反應(yīng)全身反應(yīng) 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn) 組織反應(yīng)、壞死以及栓塞性靜脈炎。 強(qiáng)刺激性藥物： 更生霉素 阿霉素 柔紅霉素 絲裂霉素 氮芥 光輝霉素 長春新堿 長春花堿 長春瑞賓 全 身 反 應(yīng) 血

2、液 系 統(tǒng) 毒 性 消 化 系 統(tǒng) 毒 性 心 臟 毒 性 泌 尿 系 統(tǒng) 毒 性 肺 毒 性 神 經(jīng) 系 統(tǒng) 毒 性 皮 膚 毒 性 主要為骨髓抑制 ：白細(xì)胞（ 尤其是中性粒 細(xì)胞）減少，血小板減少，嚴(yán)重時(shí)紅細(xì)胞 也會(huì)受到影響。 其發(fā)生的程度與藥物的種類、劑量、療程 及個(gè)體造血功能等因素有關(guān)。 骨髓抑制較明顯的藥物有：多烯紫杉 醇、長春瑞濱、伊立替康、絲裂霉素、 亞硝脲類、白消安、奧沙利鉑、卡鉑、 吉西他濱、順鉑 、氟尿嘧啶、博萊霉 素、替尼泊苷、長春地辛、拓?fù)涮婵怠?依托泊苷、阿霉素、吡柔比星、甲氨 蝶呤、氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、 氟達(dá)拉賓等。 培美曲塞、利妥昔單抗、曲妥珠單抗 干擾素

3、、他莫昔芬 少有骨髓抑制的藥物：平陽霉素、門 冬酰胺酶、長春新堿、糖皮質(zhì)激素 抗腫瘤藥物對(duì)白細(xì)胞的抑制 藥物藥物抑制程度抑制程度最大抑制最大抑制 （日）（日） 恢復(fù)時(shí)間恢復(fù)時(shí)間 （日）（日） 氟達(dá)拉賓氟達(dá)拉賓重度重度7-1414-21 馬利蘭馬利蘭重度重度11-1330-60 卡氮芥卡氮芥重度重度28-4235-90 瘤可然瘤可然重度重度7-1414-28 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺重度重度7-1421-28 馬法蘭馬法蘭重度重度7-1414-28 甲氨蝶呤甲氨蝶呤重度重度7-1414-21 柔紅霉素柔紅霉素重度重度10-1421-28 （一）惡心、嘔吐 惡心、嘔吐機(jī)制 1. 調(diào)控嘔吐的部位：嘔吐中樞

4、、化學(xué)催 吐感受區(qū)（CTZ）、腸粘膜 2. 化學(xué)遞質(zhì)和相關(guān)的受體 ：乙酰膽堿、 多巴胺，5-羥色胺（5-HT3）、組胺 惡心、嘔吐類型 1. 急性惡心、嘔吐： 常發(fā)生在化療后24h內(nèi)，多靜脈給藥后1-2h 。 2. 遲發(fā)性惡心、嘔吐： 發(fā)生在化療24h后 ，持續(xù)時(shí)間長。 （PS:急性惡心、嘔吐控制不好，易發(fā)生遲發(fā) 性惡心、嘔吐。 ) 3. 條件性惡心嘔吐：條件反射 抗腫瘤藥物致吐風(fēng)險(xiǎn)分級(jí) 致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物 高 （90） 順鉑、氮芥、鏈脲霉素、環(huán)磷酰胺（用量 1500mgm2），卡莫司汀、達(dá)卡巴嗪、 放線菌素D、 中 （3090） 奧沙利鉑、阿糖胞苷（用量1gm2時(shí)） 、卡鉑、異環(huán)磷酰胺、環(huán)磷酰胺（

5、用量 1500mgm2時(shí)）、多柔比星、柔紅霉素、 表柔比星、伊達(dá)比星、伊立替康 低 （1030） 紫杉醇、多西他賽、米托蒽醌、拓樸替康 、依托泊甙、培美曲塞、甲氨蝶呤、絲裂 霉素、吉西他濱、阿糖胞苷（用量1g m2時(shí)）、氟尿嘧啶、硼替佐米、西妥昔單 抗、曲妥珠單抗 極低 （10） 貝伐單抗、博來霉素、白消安、克拉屈濱 、氟達(dá)拉濱、利妥昔單抗、長春堿、長春 新堿、長春瑞濱 抗腫瘤藥物致吐風(fēng)險(xiǎn)分級(jí) （二）腹 瀉 最常見于抗代謝藥，如氟脲嘧啶、甲 氨蝶呤、阿糖胞苷等。 較常引起腹瀉的有更生霉素、羥基脲、 柔紅霉素、伊立替康、亞硝脲類、紫 杉醇、吉非替尼、索拉非尼等 。 干擾素和白介素-2 也可引起腹

6、瀉。 （三）便 秘 神經(jīng)毒性的化療藥物： 長春花生物堿（長春新堿、長春花 堿、長春酰胺、長春瑞賓）、依托泊 苷和順鉑。 其他如多西他賽、米托蒽醌等也有 報(bào)告。 （四）黏 膜 炎 機(jī)制：影響增值活躍的黏膜組織 一般發(fā)生于化療后57 天 以抗代謝與抗生素類藥物多見 首先見于頰黏膜和口唇交接處，對(duì)酸 性刺激敏感為早期線索 易繼發(fā)真菌感染 口腔黏膜炎 （五）肝 毒 性 肝臟損害的三種途徑 直接損傷肝細(xì)胞 ：大多是特質(zhì)性的 使肝臟基礎(chǔ)病加重：乙肝和丙肝感染 改變抗腫瘤藥物的代謝 （五）肝 毒 性 肝毒性類型 常 見 藥 物 肝細(xì)胞功能障礙 甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥、巰嘌呤、阿糖胞 苷、依托泊苷、長春新堿、門

7、冬酰胺酶等 靜脈阻塞性病 氮烯咪胺、巰嘌呤、長春新堿 慢性肝纖維化 甲氨蝶呤 以蒽環(huán)類抗腫瘤藥最為常見 心臟毒性分類 1. 急性心臟毒性：在用藥后數(shù)小時(shí)至數(shù)天發(fā) 生，主要為心電圖變化 ，是可逆性的 。 2. 遲發(fā)型心臟毒性：發(fā)生于用藥16 個(gè)月后, 由劑量累積所致，主要為心肌損害而致的 心力衰竭。 CHF與多柔比星靜脈推注的累積劑量 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0100200300400500600700800900 MD Anderson Von Hoff 抗腫瘤藥物安全累積劑量 阿霉素：550mg/m2 表阿霉素：1000mg/m2 吡喃阿霉素：900

8、1000mg/m2 柔紅霉素：600mg/m2 兒童330mg/m2 去甲氧柔紅霉素：400mg/m2 米托蒽醌：140160mg/m2 （一）腎 毒 性 產(chǎn)生的原因 1. 腫瘤細(xì)胞在短時(shí)間內(nèi)崩解：形成結(jié) 晶，引起阻塞 。 2. 直接損害腎臟 順鉑是最易引起腎臟損害的藥物 （一）腎 毒 性 藥物常見毒性 順鉑 腎小管上皮壞死，嚴(yán)重時(shí)可 致急性腎衰 卡鉑腎功能不全較順鉑少見 卡氮芥 腎小球硬化，腎小管萎縮， 間質(zhì)纖維化 （一）腎 毒 性 環(huán)磷酰胺腎小管損傷 絲裂霉素 腎功能不全/溶血性尿毒癥 綜合癥 貝伐單抗 蛋白尿，嚴(yán)重時(shí)可引起腎 病綜合征 甲氨蝶呤 損害腎小球?yàn)V過和腎小管 排泄 （二）膀 胱

9、 毒 性 主要是引起出血性膀胱炎 表現(xiàn)為排尿困難、尿頻和尿痛，嚴(yán)重 時(shí)產(chǎn)生血尿。 常見藥物有環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、 喜樹堿等。 主要表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎和肺纖維化。 最常見的藥物是博來霉素、平陽霉素 和亞硝脲胺、絲裂霉素等。 藥物毒性反應(yīng)表現(xiàn) 博來霉素非特異性肺炎到肺纖維化 平陽霉素肺纖維化 絲裂霉素間質(zhì)性肺炎 卡氮芥急性、遲發(fā)性肺纖維化 環(huán)磷酰胺間質(zhì)性肺炎、肺纖維化 馬法蘭間質(zhì)性肺炎 紫杉醇肺水腫，同時(shí)伴有胸腔積液和外周水腫 甲氨蝶呤間質(zhì)性肺炎 吉非替尼間質(zhì)性肺炎 吉西他濱輕度的呼吸困難到急性呼吸窘迫綜合征 包括周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性 1. 周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)：感覺異常、感覺障 礙

10、、神經(jīng)反射減弱或消失、肌無力、肌萎縮、 腸麻痹、尿潴留、體位性低血壓等。 2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性：躁動(dòng)、抑郁、嗜睡、譫妄 等各種精神癥狀以及顱神經(jīng)病變所致視覺障礙、 面癱等。 大多與藥物劑量相關(guān)。 抗腫瘤藥物引起的神經(jīng)毒性 藥物常見毒性反應(yīng) 甲氨蝶呤急性腦膜刺激，蛛網(wǎng)膜炎/截癱， 壞死性白質(zhì)腦病 順鉑、卡鉑周圍神經(jīng)病變 長春新堿末梢神經(jīng)炎，腸麻痹 異環(huán)磷酰胺、氟尿嘧 啶 中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性（嗜睡、意識(shí)模 糊、昏迷、小腦共濟(jì)失調(diào)） 紫杉醇外周神經(jīng)病變 常見的皮膚反應(yīng)有手足綜合征、脫發(fā)、 皮疹等。 手足綜合征 卡培他賓和索拉非尼最為明顯，脂 質(zhì)體阿霉素也有報(bào)道 。 手足綜合征 皮疹 常見于靶向藥物如吉

11、非替尼、西妥昔單 抗。 皮 疹 脫發(fā) 以蒽環(huán)類和植物類藥物最為明顯。 可逆，通常在停藥后1 個(gè)月2 個(gè)月內(nèi)頭 發(fā)就可再生，一般不需做特殊處理 。 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn) 防勝于治 控制濃度、滴速 采用深靜脈置管 具有擴(kuò)血管作用的藥物硫酸鎂、硝酸甘油、 喜療妥、肝素凝膠等 。 （一）白細(xì)胞 集落刺激因子 當(dāng)白細(xì)胞3.0時(shí)，G-GSF 50g/d，連用35d； 1.01.99時(shí)，G-GSF 100g/d，連用57d； 1.0時(shí)，G-GSF 250g/d，連用57d。 PS:并不能阻止白細(xì)胞繼續(xù)下降 其他藥物：鯊肝醇、利血生、生白胺及激素類 （二）血小板 患者教育 輸注PLT 懸液 重組人血小板生成素 （

12、一）惡心、嘔吐 急性嘔吐 1. 高致吐風(fēng)險(xiǎn)：5-HT3受體拮抗劑+地米+阿瑞 吡坦 2. 中致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物： a）蒽環(huán)類藥物和環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療：5-HT 受體拮抗劑+地米+阿瑞吡坦 b）其他：5-HT受體拮抗劑+地米 （一）惡心、嘔吐 急性嘔吐 3. 低致吐風(fēng)險(xiǎn)藥：地塞米松 8mg 4.極低致吐風(fēng)險(xiǎn)藥： a）化療前不必常規(guī)應(yīng)用； b）對(duì)用藥后嘔吐控制不佳，單次應(yīng)用地米 8mg，口服甲氧氯普胺或吩噻嗪； （一）惡心、嘔吐 遲發(fā)性嘔吐 1. 高致吐風(fēng)險(xiǎn)：地米+阿瑞吡坦 2. 中致吐風(fēng)險(xiǎn)： a）蒽環(huán)類+環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療：阿瑞吡坦 單藥 b）其他：單獨(dú)應(yīng)用地米或5-HT3受體拮抗 劑 3. 低致吐風(fēng)險(xiǎn)：

13、不推薦常規(guī)應(yīng)用止吐藥 （二）腹 瀉 查明腹瀉原因； 進(jìn)低纖維素、高蛋白食物，補(bǔ)充足夠液體； 避免對(duì)胃腸道有刺激的藥物； 止瀉藥：思密達(dá)、洛哌丁胺等； 必要時(shí)靜脈補(bǔ)充液體和電解質(zhì)； 腹瀉次數(shù)1 日超過5 次以上或有血性腹瀉者 應(yīng)停用有關(guān)化療藥物。 （三）便 秘 適當(dāng)運(yùn)動(dòng),多飲水,膳食富含纖維，多食 新鮮水果和蔬菜，充分?jǐn)z入液體； 緩瀉劑或潤腸藥軟化大便； 控制使用5-HT3 受體拮抗劑的次數(shù)； 必要時(shí)通過腹部CT了解腸道情況。 （四）黏 膜 炎 口腔護(hù)理 合理調(diào)整進(jìn)食，避免 刺激性食物。 加強(qiáng)支持治療，糾正 水鹽電解質(zhì)失衡。 （五）肝 毒 性 監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo) 化療前查乙肝病毒定量 使用保肝藥物

14、注意監(jiān)測(cè)患者心功能的變化。 注意化療藥物用量 聯(lián)合應(yīng)用自由基清除劑，如輔酶Q10、 維生素C、維生素E及鋅離子鰲合劑右 丙亞胺等 以預(yù)防為主 監(jiān)測(cè)腎功能指標(biāo) 注意水化、堿化尿液 、使用解救藥 順鉑 甲氨蝶呤 環(huán)磷酰胺 注意藥物間的相互作用 脫 發(fā) 目前沒有更好的處理脫發(fā)的方法 更重要的是心理治療 化療開始前最好讓患者剪短發(fā) 化療期間盡量減少梳頭次數(shù) 化療期間頭部降溫會(huì)減少脫發(fā) 肺毒性 神經(jīng)系統(tǒng)毒性 Thank you! 骨髓抑制較明顯的藥物有：多烯紫杉 醇、長春瑞濱、伊立替康、絲裂霉素、 亞硝脲類、白消安、奧沙利鉑、卡鉑、 吉西他濱、順鉑 、氟尿嘧啶、博萊霉 素、替尼泊苷、長春地辛、拓?fù)涮婵怠?/p>

15、 依托泊苷、阿霉素、吡柔比星、甲氨 蝶呤、氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、 氟達(dá)拉賓等。 低 （1030） 紫杉醇、多西他賽、米托蒽醌、拓樸替康 、依托泊甙、培美曲塞、甲氨蝶呤、絲裂 霉素、吉西他濱、阿糖胞苷（用量1g m2時(shí)）、氟尿嘧啶、硼替佐米、西妥昔單 抗、曲妥珠單抗 極低 （10） 貝伐單抗、博來霉素、白消安、克拉屈濱 、氟達(dá)拉濱、利妥昔單抗、長春堿、長春 新堿、長春瑞濱 抗腫瘤藥物致吐風(fēng)險(xiǎn)分級(jí) 包括周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性 1. 周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)：感覺異常、感覺障 礙、神經(jīng)反射減弱或消失、肌無力、肌萎縮、 腸麻痹、尿潴留、體位性低血壓等。 2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性：躁動(dòng)、抑郁、嗜睡、譫妄 等各種精神癥狀以及顱神經(jīng)病變所致視覺障礙、 面癱等。 大多與藥物劑量相