抗抑郁藥鹽酸維拉佐酮

1、2014.10.20 前言前言 MDDMDD治療的主要藥物種類治療的主要藥物種類 第一代經典抗抑郁藥：主要包括單胺氧化酶抑制劑（maoi）和三環(huán)類 抗抑郁藥（tca）。 第二代新型抗抑郁藥：以選擇性五羥色胺（5-ht）再攝取抑劑為主。 鹽酸維拉佐酮（鹽酸維拉佐酮（vilazodonevilazodone hydrochloride hydrochloride）是首個吲哚烷基胺類新）是首個吲哚烷基胺類新 型抗抑郁藥。型抗抑郁藥。 2014.10.20 報告框架報告框架 1.藥物背景 2.專利介紹 3.合成路線 Viibryd（鹽酸維拉佐酮） 2014.10.20 藥物背景藥物背景 通用名稱通用名

2、稱：維拉佐酮（Vilazodone） 商品名商品名：Viibryd 原研公司：原研公司：德國Merck KGaA 基本專利：基本專利： DE19934333254 優(yōu)先權：優(yōu)先權：1993 年9 月30 日 相關中國專利：相關中國專利： CN94116585 類別：類別：抑郁癥治療藥 化合物類型：化合物類型：新分子實體 （New molecular entity） 分子式：分子式：C26H27N5O2 HCl 相對分子質量相對分子質量：477.99 CAS 號：號：163521-08-2 適應癥：適應癥：重度抑郁癥（MDD） 化學名：化學名： 5-4-4-( 5-氰基-1H-吲哚-3-基) 丁

3、基-1-哌嗪基-2-苯并呋喃草酰胺鹽酸 鹽; 獲批單位：獲批單位：Trovis 制藥有限責任公司 批準日期批準日期：2011 年1 月21 日 5-4-4-( 5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl-1- piperazinyl-2-benzofurancarboxamide hydrochloride 2014.10.20 藥物背景藥物背景 Names associated with this drug（該藥相關名字）（該藥相關名字）： 2014.10.20 藥物背景藥物背景 研發(fā)背景研發(fā)背景 1998年，默克發(fā)現(xiàn)維拉佐酮兩個類似物的高活性，但由于副作用未進一步開 發(fā) 葛蘭

4、素史克獲默克許可最先研發(fā)維拉佐酮 2001年2月，葛蘭素史克完成期臨床試驗，并提交一份新藥申請（ New Drug Application，NDA）準備啟動期臨床試驗 但截至2002年3月，期試驗還未啟動，雖然該化合物一直處在公司 2004年美國申請的名單中 2002年10月，公司計劃在2005年提交MAA（上市許可申請） 2003年2月，藥品的研發(fā)被終止，等待b期試驗的數(shù)據 2003年4月，b期試驗的數(shù)據不支持期臨床試驗開展，葛蘭素史克向 默克返回所有權利 同時，默克評估該化合物作為藥物的前景，月末默克終止維拉佐酮的研 發(fā)。 2014.10.20 藥物背景藥物背景 研發(fā)背景研發(fā)背景 2005

5、上半年，Genaissance參加啟動期臨床試驗 2006年，Clinical Date公司啟動維拉佐酮關于治療抑郁癥的期臨床試 驗 2007年，完成期臨床試驗的藥效和安全試驗，并進行第二階段試驗 2008年，相關數(shù)據在美國精神病學年會中公布 2009年，對300名病人進行長達6個月給藥的長期研究 2010年3月，默克向FDA提交關于重度抑郁癥的新藥申請（NDA） 2010年5月，F(xiàn)DA接受該藥的新藥審查2011年1月，該藥或FDA批準以三 種片劑型上市 2012年10月，F(xiàn)orest公司準備2013年在包括巴西和墨西哥在內的拉丁美 洲地區(qū)上市該藥。 但根據所查文獻顯示，但根據所查文獻顯示，2

6、013年該藥只在美國市場銷售。年該藥只在美國市場銷售。 2014.10.20 藥物背景藥物背景 藥物規(guī)格藥物規(guī)格：批準的Viibryd 有3 種不同規(guī)格的薄膜包衣片，分別為10、20、40 mg。 10 mg 為粉紅色橢圓形片；20 mg 為橙色橢圓形片；40 mg 為藍色橢圓形片。 給藥方法給藥方法 （1）VIIBRYD的推薦劑量為40 mg每天1次。 （2）VIIBRYD應遞增調整至40 mg劑量，開始用初始劑量10 mg每天1次 共7天。接著20 mg每天1次另外7天，和然后增加至40 mg每天1次。 （3）VIIBRYD應與食物一起服用。無食物給藥可能導致不適當藥物濃度和可能減低療 效

7、。 （4）當終止治療時，逐漸減低劑量。 禁忌癥禁忌癥 單胺氧化酶抑制劑MAOI： VIIBRYD不要與MAOI 共同使用，或者在MAOI剛停止不久后使用 2014.10.20 藥物背景藥物背景 作用機理作用機理 Viibryd該藥具有 5-HT1A受體部分激動劑和選擇性 5- 羥色胺再攝取抑 制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）雙重活性。 臨床觀察到MDD患者腦內缺少5-HT和NA神經遞質，現(xiàn)有的抗抑郁藥 都是通過抑制中樞神經系統(tǒng)（CNS）對上述2 種神經遞質的再攝取而 發(fā)揮作用。 維拉佐酮具有高親和力和高選擇性，能夠有效的抑制 5-H

8、T 再攝取位 點，通過優(yōu)化突觸前和突出后位點 5-HT 的調節(jié)來加強 5-HT 的傳遞 從而發(fā)揮抗抑郁的作用，而不是抑制 NA 和多巴胺（dopamine，DA ）的再攝取作用位點。 鹽酸維拉佐酮抗抑郁作用的確切機制還未完全了解，目前認為與其在 CNS 中通過選擇性抑制 5-HT 再攝取的血清素能活性增加有關。 2014.10.20 藥物背景藥物背景 安全性安全性 鹽酸維拉佐酮在8個臨床試驗共計2 177例MDD患者的臨床研究中顯示 具有良好的耐受性和安全性。在與安慰劑，對照的臨床研究中，因 不良反應導致鹽酸維拉佐酮治療組中止治療的患者占71，安慰劑 對照組為32，治療組導致停藥的常見不良反應

9、主耍為惡心(13 )和腹瀉(12) 。 由于抗抑郁藥可增加兒童、青少年和l 824歲年輕人服藥初期自殺想 法和自殺行為的風險，因此以上患者要慎用。 維拉唑酮在治療終止時，尤其突然終止時，會出現(xiàn)戒斷癥狀(煩躁不 安、易怒、眩暈、感覺障礙、意識模糊等癥狀)。 2014.10.20 藥物背景藥物背景 銷售情況與市場授權銷售情況與市場授權 注：注：數(shù)字數(shù)字為所查論文的參考文獻號為所查論文的參考文獻號 2014.10.20 藥物背景藥物背景 實際銷售情況實際銷售情況 11年銷量年銷量$56.5M 12年銷量年銷量$163M 13年銷量年銷量$167.3M 14年前三季度總年前三季度總 銷量銷量$146.

10、2M 森林公司預計銷售額范圍 2014.10.20 專利情況專利情況 專利情況專利情況 （PATENT） 2014.10.20 專利情況專利情況 主要相關專利簡介主要相關專利簡介 2014.10.20 專利情況專利情況 2014.10.20 專利情況專利情況 2014.10.20 相關專利相關專利 2014.10.20 專利相關專利相關 專利延期 美國專利 (1) 2010年11月，臨床數(shù)據發(fā)表于US-07834020，聲明 vilazodone的多形態(tài) （ the polymorphic）延長保護期到2022年6月-與其主要化合物專利多了近3 年。 (2) 2011年11月， Forest公

11、司聲明 vilazodone的專利保護延長到2023年。 歐洲專利 在歐洲獲得的專利EP1397357，并延期到2022年5月。 2014.10.20 合成路線合成路線 合成路線合成路線 1. Merck patent（默克專利合成路線）（默克專利合成路線） 2.優(yōu)勢路線優(yōu)勢路線 3.其他路線其他路線 2014.10.20 合成路線合成路線 Merck patent 方法一：方法一： 5-氰基吲氰基吲 哚（哚（I）與）與 4- 氯丁酰氯（氯丁酰氯（II） 縮合縮合為為 5-腈腈- 3-(4-氯丁酰氯丁酰 基基)-吲哚（吲哚（III） 2014.10.20 合成路線合成路線 Merck pate

12、nt 方法一：方法一： 化合物化合物 III 發(fā)生發(fā)生乙硼烷乙硼烷 氫化反應氫化反應生生 成成 3-(4-氯丁氯丁 基基)-5-腈腈-吲吲 哚（哚（IV） 2014.10.20 合成路線合成路線 Merck patent 方法一：方法一： 化合物化合物 IV 與與 2-甲酸基甲酸基- 5-(1-哌嗪基哌嗪基) 苯并呋喃（苯并呋喃（V） 反應生成反應生成 1， 4-取代哌嗪取代哌嗪 （VI） 2-甲酸基甲酸基-5-(1-哌嗪基哌嗪基) 苯并呋喃（苯并呋喃（V）由）由 2-甲甲 酸基酸基-5氨基苯并呋喃氨基苯并呋喃 （VII）和）和 N，N-二二(2- 氯乙基氯乙基)氨（氨（VIII）反應）反應

13、生成。生成。 2014.10.20 合成路線合成路線 Merck patent 方法一：方法一： 1-甲基甲基- 2- 氯吡啶磺酸氯吡啶磺酸 （CMPM）和）和 氨氣與化合物氨氣與化合物 VI 中的羧基反中的羧基反 應生成目標酰應生成目標酰 胺。胺。 2014.10.20 合成路線合成路線 Merck patent 方法二方法二： 5-硝基苯并硝基苯并 呋喃呋喃-2-甲酸乙甲酸乙 酯（酯（IX）與氫）與氫 氣和蘭尼鎳在氣和蘭尼鎳在 甲醇里發(fā)生氫甲醇里發(fā)生氫 化反應生成化反應生成 5- 氨基苯并呋喃氨基苯并呋喃- 2-甲酸乙酯甲酸乙酯 （X） 。 2014.10.20 合成路線合成路線 Merc

14、k patent 方法二：方法二： 化合物化合物 X與與 N，N-二二(2-氯氯 乙基乙基)氨（氨（VIII） 在二氯甲烷里在二氯甲烷里 發(fā)生環(huán)化反應發(fā)生環(huán)化反應 生成生成 5-(1-哌嗪哌嗪 基基)苯并呋喃苯并呋喃-2- 羧酸乙酯羧酸乙酯 （XI）。）。 2014.10.20 合成路線合成路線 Merck patent 方法二：方法二： 二碳酸二叔二碳酸二叔 丁酯在四氫呋丁酯在四氫呋 喃下與化合物喃下與化合物 XI反應生成反應生成5- 4-(叔丁氧羰叔丁氧羰 基基)-1-哌嗪基哌嗪基 苯并呋喃苯并呋喃-2-羧羧 酸乙酯（酸乙酯（XII） 2014.10.20 合成路線合成路線 Merck p

15、atent 方法二：方法二： 化合物化合物 XII 首先與甲酰胺首先與甲酰胺 和醇鈉在和醇鈉在 N-甲甲 基吡咯烷酮下基吡咯烷酮下 生成酰胺生成酰胺 （XIII），然后），然后 通過鹽酸通過鹽酸/甲醇甲醇 處理脫去氨基處理脫去氨基 保護生成保護生成 5-(1- 哌嗪基哌嗪基)苯并呋苯并呋 喃喃-2-甲酰胺甲酰胺 （XIV）。）。 2014.10.20 合成路線合成路線 Merck patent 方法二：方法二： 最后，酰胺最后，酰胺 XIV 與與 3-(4-氯氯 丁基丁基)-5-腈腈-吲吲 哚（哚（IV）生成）生成 目標物。目標物。 2014.10.20 合成路線合成路線 優(yōu)勢路線優(yōu)勢路線 原

16、料采用較原料采用較 成熟的方法成熟的方法 反映獲得，反映獲得， 價格便宜價格便宜 2 路線設計較路線設計較 合理，產率合理，產率 較高較高 3選用選用 常用試劑，常用試劑， 價格合理。價格合理。 2014.10.20 合成路線合成路線 優(yōu)勢路線優(yōu)勢路線 以以5-硝基水楊硝基水楊 醛為起始原料醛為起始原料 與溴乙酸乙酯與溴乙酸乙酯 發(fā)生關環(huán)反應發(fā)生關環(huán)反應 生成化合物生成化合物l， 再通過還原反再通過還原反 應得到應得到5-氨基氨基 苯丙呋喃苯丙呋喃-2- 甲酸乙酯甲酸乙酯(化化 合物合物2)。 2014.10.20 合成路線合成路線 優(yōu)勢路線優(yōu)勢路線 然后與雙然后與雙(2-氯乙氯乙 基基)胺胺

17、 鹽酸鹽環(huán)合成鹽酸鹽環(huán)合成5- 哌嗪苯丙呋喃哌嗪苯丙呋喃-2- 甲酸乙酯甲酸乙酯(化合物化合物 3)，然后直接與，然后直接與 3-(4-氯代丁氯代丁 基基)-5-氰基吲哚氰基吲哚 反應得到反應得到5-(4-(3- (5-氰基吲哚氰基吲哚)丁丁 基基)哌嗪哌嗪)苯并呋苯并呋 喃喃-2-甲甲 酸乙酯酸乙酯(化合物化合物6)， 再通過水解和氨再通過水解和氨 化共八步反應得化共八步反應得 到維拉佐酮到維拉佐酮。 2014.10.20 合成路線合成路線 其他合成方法介紹其他合成方法介紹 5-氨基苯并呋喃氨基苯并呋喃-2-甲酸價格昂貴甲酸價格昂貴 A 法法2: 以以5-氰基吲哚氰基吲哚( 2) 為原為原

18、料，與料，與4-氯丁氯丁 酰氯酰氯( 3) 反應?；梅磻；?-( 4-氯丁酰氯丁酰 基基) -1H-5-氰基氰基 吲哚吲哚( 4) ，將，將4 經乙硼烷還原成經乙硼烷還原成3- ( 4-氯丁基氯丁基) - 1H-5-氰基吲哚氰基吲哚( 5) ，5 與與5-( 1-哌嗪基哌嗪基) 苯并呋喃苯并呋喃- 2-甲酸甲酸( 6) 反應得到反應得到1，4 -雙取代哌嗪類化合物雙取代哌嗪類化合物7。 最后，在最后，在2-氯氯-1-甲基吡啶甲磺酸甲基吡啶甲磺酸 ( CMPM) 和氨氣和氨氣 的作用下，將化合物的作用下，將化合物7 中的羧酸轉中的羧酸轉 化成酰胺得到化成酰胺得到 維拉佐酮維拉佐酮( 1)

19、。其中。其中5-( 1-哌嗪基哌嗪基) 苯并呋喃苯并呋喃-2-甲甲 酸酸( 6) 是由是由5-氨基苯并呋喃氨基苯并呋喃-2-甲酸甲酸 ( 8) 和雙和雙( 2-氯氯 乙基乙基) 胺胺( 9) 縮合得到?？s合得到。 2014.10.20 合成方法合成方法 保護保護 脫保護增加了反映步驟脫保護增加了反映步驟 相對繁瑣相對繁瑣 2原料價格原料價格5-硝基苯硝基苯 并呋喃并呋喃-2-甲酸乙酯比甲酸乙酯比A法法5-氨氨 基苯并呋喃基苯并呋喃-2-甲酸便宜甲酸便宜 但是但是 仍較貴仍較貴 B 法法2:以以5-硝基苯并呋喃硝基苯并呋喃 -2- 甲酸乙酯甲酸乙酯(10 )為原料，在為原料，在 甲醇中加入雷尼鎳

20、作為催化甲醇中加入雷尼鎳作為催化 劑進行氫化反應得到劑進行氫化反應得到5- 氨基氨基 苯并呋喃類化合物苯并呋喃類化合物11 ，11 與與 雙雙(2- 氯乙基氯乙基)胺胺(9)發(fā)生縮合發(fā)生縮合 反應得到反應得到5- (1- 哌嗪基哌嗪基)苯并苯并 呋喃呋喃-2- 甲酸乙酯甲酸乙酯(12 ) 在在12 的四氫呋喃溶液中加入保護的四氫呋喃溶液中加入保護 氨基的氨基的Boc2O ，得到，得到5-4- (叔丁氧羰基叔丁氧羰基)-1- 哌嗪基苯哌嗪基苯 并呋喃并呋喃-2- 甲酸乙酯甲酸乙酯( 13). 在在13 的的N- 甲基吡咯烷酮甲基吡咯烷酮(NMP )溶液中加入甲酰溶液中加入甲酰 胺和醇鈉得到相應的

21、酰胺化合物胺和醇鈉得到相應的酰胺化合物( 14) 在在 14中加中加 入入HCl/MeOH 脫去保護基脫去保護基, 得到得到5-(1-哌嗪基哌嗪基)苯苯 并呋喃并呋喃-2-甲酰胺（甲酰胺（15）與）與3-(4-氯丁基氯丁基)-1H-5-氰氰 基吲哚基吲哚(5)反應得到維拉佐酮反應得到維拉佐酮(1) 2014.10.20 藥物背景藥物背景 研發(fā)背景研發(fā)背景 2005上半年，Genaissance參加啟動期臨床試驗 2006年，Clinical Date公司啟動維拉佐酮關于治療抑郁癥的期臨床試 驗 2007年，完成期臨床試驗的藥效和安全試驗，并進行第二階段試驗 2008年，相關數(shù)據在美國精神病學年

22、會中公布 2009年，對300名病人進行長達6個月給藥的長期研究 2010年3月，默克向FDA提交關于重度抑郁癥的新藥申請（NDA） 2010年5月，F(xiàn)DA接受該藥的新藥審查2011年1月，該藥或FDA批準以三 種片劑型上市 2012年10月，F(xiàn)orest公司準備2013年在包括巴西和墨西哥在內的拉丁美 洲地區(qū)上市該藥。 但根據所查文獻顯示，但根據所查文獻顯示，2013年該藥只在美國市場銷售。年該藥只在美國市場銷售。 2014.10.20 藥物背景藥物背景 安全性安全性 鹽酸維拉佐酮在8個臨床試驗共計2 177例MDD患者的臨床研究中顯示 具有良好的耐受性和安全性。在與安慰劑，對照的臨床研究中，因 不良反應導致鹽酸維拉佐酮治療組中止治療的患者占71，安慰劑 對照組為32，治療組導致停藥的常見不良反應主耍為惡心(13 )和腹瀉(12) 。 由于抗抑郁藥可增加兒童、青少年和l 824歲年輕人服藥初期自殺想 法和自殺行為的風險，因此以上患者要慎用。 維拉唑酮在治療終止時，尤其突然終止時，會出現(xiàn)戒斷癥狀(煩躁不 安、易怒、眩暈、感覺障礙、意識模糊等癥狀)。 2014.10.20 專利情況專利情況 2014.10.20 合成路線