赤芍的化學(xué)成分和藥理作用及機(jī)制綜述(2)

1、赤芍的化學(xué)成分和藥理作用及機(jī)制綜述(2)2.3 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用2.3.1 神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用 芍藥苷通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡、活化腺苷 A1受體、阻斷鈉通道而抑制鈉內(nèi)流、減輕細(xì)胞鈣超載損傷等作用機(jī)制發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用；此外，M 膽堿受體、阿片受體、核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）也都可能參與了芍藥苷對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用。其他研究表明33,芍藥苷及其同分異構(gòu)體芍藥內(nèi)酯苷均能夠改善谷氨酸引起的細(xì)胞活性的降低，降低活性氧的積累以及調(diào)節(jié) Bcl-2/Bax 的比例，從而發(fā)揮一定的神經(jīng)保護(hù)作用，但起到抑制細(xì)胞內(nèi)的 Ca2+的超載和鈣/鈣調(diào)蛋白激酶 II 表達(dá)的作用為芍藥苷，而非芍藥內(nèi)酯苷。

2、2.3.2 抗抑郁作用 芍藥抗抑郁的機(jī)制可能是提高單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的量、調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能異常、修復(fù)受損神經(jīng)元、抑制單胺氧化酶表達(dá)、增強(qiáng)神經(jīng)保護(hù)作用等34.有研究表明35,芍藥內(nèi)酯苷和芍藥苷均能夠降低急性應(yīng)激小鼠中 IL-6的量，芍藥苷對(duì)急性應(yīng)激小鼠血漿中皮質(zhì)酮的分泌及腦組織中單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平具有下調(diào)作用，而芍藥內(nèi)酯苷對(duì)二者有上調(diào)作用。Mao 等36發(fā)現(xiàn)芍藥苷可減少氧化應(yīng)激和上調(diào)神經(jīng)生長(zhǎng)因子的表達(dá)從而表現(xiàn)出抗抑郁作用。2.3.3 改善學(xué)習(xí)記憶作用 TPG 可抑制糖基化-氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低早期和糖基化終產(chǎn)物及脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物濃度，抑制應(yīng)激醛糖還原酶活性，改善 D-gal 誘導(dǎo)衰老大鼠

3、學(xué)習(xí)記憶能力，且呈劑量依賴(lài)性37.Hu 等38研究發(fā)現(xiàn)，以芍藥苷為主要成分的中藥活性部位JD-30 能夠明顯改善 β-淀粉樣蛋白側(cè)腦室注射小鼠和快速老化模型小鼠學(xué)習(xí)記憶功能的下降。2.4 心臟保護(hù)作用赤芍對(duì)心臟的保護(hù)機(jī)制主要有避免氧化損傷、調(diào)節(jié)凋亡基因與促凋亡基因的表達(dá)以及維持細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境的平衡。首先，TPG 可通過(guò)調(diào)節(jié)多種心肌酶、脂質(zhì)氧化產(chǎn)物 MDA、超氧化物歧化酶（SOD）水平而發(fā)揮心肌保護(hù)作用39,且呈劑量依賴(lài)性40,TPG 還可延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間和活化部分凝血酶原時(shí)間等。其次，TPG 可抑制 bax 及其蛋白的表達(dá)，促進(jìn) bcl-2 及其蛋白的表達(dá)。TPG 亦可明顯改善心血管系

4、統(tǒng)功能41,降低 NOX2 和 NOX4 的表達(dá)和NOX 的活性42,從而減少氧化應(yīng)激而達(dá)到保護(hù)心肌細(xì)胞的作用。2.5 抗凝、抗血栓作用TPG 抗凝血、抗血栓作用可能與其降低大鼠的血液黏度、纖維蛋白原量、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、血小板聚集等有關(guān)。TPG 一方面可顯著降低血小板、紅細(xì)胞聚集，增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力，延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血酶原時(shí)間，降低高、低切變率下全血黏度及血漿黏度，從而減少血栓的生成43;另一方面，赤芍的乙醇提取物可通過(guò)內(nèi)膜依賴(lài)舒張功能、激活 KCa與 KATP介導(dǎo)的 AKT-eNOS-cGMP 和SOCE-eNOS-cGMP 的通路以及抑制 L 型鈣離子通道而產(chǎn)生擴(kuò)血管效應(yīng)44.

5、2.6 抗氧化作用赤芍具有較強(qiáng)的抗氧化作用，不僅減少氧化劑的產(chǎn)生，還能夠調(diào)節(jié)抗氧化的防御目標(biāo)系統(tǒng)并維持細(xì)胞能量學(xué)系統(tǒng)45.赤芍多糖在體外具有較強(qiáng)的抗氧化作用，其對(duì)自由基與超氧陰離子的清除率和多糖濃度呈一定的量效關(guān)系46.有研究表明47,赤芍水提取物可顯著增加小鼠血清 SOD 和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）活性，降低 MDA 量，從而發(fā)揮抗氧化活性，最終對(duì) CCl4誘導(dǎo)的肝損傷發(fā)揮一定的保護(hù)作用。赤芍中的沒(méi)食子酸丙酯同樣具有抗氧化作用48.2.7 抗炎作用赤芍抗炎的化學(xué)成分及作用機(jī)制研究主要集中在芍藥苷。芍藥苷可抑制促炎性介質(zhì)如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-

6、1β、iNOS、環(huán)氧合酶-2（COX-2）、5-脂氧酶（5-LOX）的上調(diào)，而抑制 JNK、p38 MAPK的活化，最終對(duì)缺血性的腦損傷發(fā)揮一定的保護(hù)作用49.研究顯示50-51,芍藥苷亦可抑制 β-抑制蛋白2 抗體的表達(dá)，同時(shí)下調(diào)環(huán)磷酸腺苷-蛋白激酶 A（cAMP-PKA）信號(hào)，改善 G 蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的過(guò)度脫敏，降低炎癥因子水平，從而抑制人類(lèi)成纖維樣滑膜的增殖。2.8 抗內(nèi)毒素Lv Genfa 等52從赤芍中篩選并分離出1,2,3,4,6-β-D-pentagalloylglucose（PGG），具有束縛類(lèi)脂質(zhì)體A 的能力，即能夠中和類(lèi)脂質(zhì)體 A,降低血

7、清內(nèi)毒素和 TNF-α 的釋放，從而達(dá)到治療膿血癥的目的。雷玲等53也發(fā)現(xiàn)，TPG 體外、體內(nèi)均表現(xiàn)出明顯的抗內(nèi)毒素作用，TPG 為赤芍抗內(nèi)毒素的有效部位，赤芍的揮發(fā)性部分及多糖部分未見(jiàn)有明顯作用。魏利召等54考察不同產(chǎn)地及不同煎煮方法的赤芍對(duì)抗內(nèi)毒素的作用，結(jié)果表明，川赤芍醇提取物的抗內(nèi)毒素作用最強(qiáng)，鞣質(zhì)抗內(nèi)毒作用較強(qiáng)。2.9 其他TPG 具有抗幽門(mén)結(jié)扎型胃潰瘍作用55,芍藥苷可抗驚厥56,還可抑制組胺系統(tǒng)，通過(guò)腺苷 A1受體促進(jìn)非快動(dòng)眼睡眠57.3 臨床應(yīng)用赤芍單用較少，通常是以復(fù)方或重用赤芍的方式。赤芍主要同白芍、生地、牡丹皮、大黃、黃芩、黃柏、枳實(shí)、香附、丹參、川芎、歸尾、

8、虎杖、甘草 13 味中藥形成藥對(duì)，分別發(fā)揮補(bǔ)瀉結(jié)合、養(yǎng)陰散瘀、涼血活血、瀉熱逐瘀、清肝利膽、涼血止痢、行氣活血、行氣止痛、活血通經(jīng)、行血破滯、化瘀止痛、活血定痛、解毒活血的功效58.3.1 治療肝病汪承柏教授基于血瘀發(fā)黃;理論創(chuàng)立重用赤芍治療瘀膽型肝炎，現(xiàn)已形成共識(shí)，并研發(fā)出具有特效的治療瘀膽型肝炎的中成藥-赤丹退黃顆粒。蔣芳莉等59認(rèn)為，慢性乙型重度黃疸型肝炎患者多與血熱血瘀有關(guān)，毒深入血分，血受熱邪煎熬爍煉成瘀，以致肝經(jīng)血熱血瘀、瘀熱壅阻肝膽、膽汁外溢，其重用赤芍治療慢性乙型重度黃疸型肝炎，總有效率能達(dá)到 88%.據(jù)報(bào)道，小柴胡湯加赤芍可成功治愈黃疸與肝硬化60.3.2 治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

9、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一種多發(fā)的慢性、炎性、系統(tǒng)性自身免疫性疾病，RA 成纖維樣滑膜細(xì)胞（FLS）凋亡不足是引起 RA 滑膜組織過(guò)度增生、增厚的主要原因之一61.蔡勇等62發(fā)現(xiàn)，赤芍可體外誘導(dǎo) RAFLS fas mRNA 的上調(diào)。以芍藥苷為主要有效成分白芍總苷是目前已經(jīng)批準(zhǔn)上市的抗炎、免疫調(diào)節(jié)藥物，用于治療 RA.赤芍主要和其他中藥以復(fù)方的形式治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，發(fā)揮其抗炎、抗凝及抗血栓作用，如蠲痹湯、祛瘀通絡(luò)解毒方、桂枝芍藥知母湯以及補(bǔ)陽(yáng)還五通痹湯等。3.3 其他大劑量赤芍可治療急性乳腺炎63;早期給予赤芍煎劑對(duì)預(yù)防急性胰腺炎重癥化具有重要的臨床價(jià)值64.4 討論赤芍因其廣泛而顯著的藥理

10、作用，在藥材市場(chǎng)流通及醫(yī)院藥房應(yīng)用中均占有重要的地位，備受?chē)?guó)內(nèi)外中醫(yī)藥界人士的推崇。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)赤芍的化學(xué)成分及其藥理作用研究廣泛而深入，隨著高效、高靈敏的檢測(cè)技術(shù)和方法學(xué)的進(jìn)步，赤芍中多種化合物被發(fā)現(xiàn)，為其物質(zhì)基礎(chǔ)及藥理作用機(jī)制的研究提供了扎實(shí)的理論依據(jù)。目前，赤芍的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究多集中于單萜苷類(lèi)成分，但由于中藥具有多成分、多靶點(diǎn)、多療效的特點(diǎn)，僅對(duì)單一成分或部位的藥理作用及作用機(jī)制研究仍有待進(jìn)一步探討；值得注意的是，赤芍中的其他成分如多糖、黃酮及其苷類(lèi)、揮發(fā)油等的藥理作用及其機(jī)制仍不可忽視。赤芍在血液系統(tǒng)、免疫體統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)以及心血管系統(tǒng)等均表現(xiàn)出良好的藥理作用，但在赤芍的臨床現(xiàn)代應(yīng)用中僅展現(xiàn)了其部分功效作用。臨床諸多報(bào)道證實(shí)，重用赤芍治療瘀膽型肝炎、重度黃疸型肝炎均具有良好的效果，但為何要重用赤芍？中小劑量赤芍與大劑量赤芍藥效的區(qū)別何在？其科學(xué)依據(jù)一直未闡明，仍是今后赤芍相關(guān)研究值得深入探索的方向。此外，赤芍的保肝、抗凝血、抗血栓等藥理作用明確，而如今針對(duì)其藥理作用及臨床應(yīng)用為導(dǎo)向的赤芍相關(guān)藥物研發(fā)仍具有很大的發(fā)展空間，明確赤芍的化學(xué)成分，闡明其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，就赤芍開(kāi)發(fā)出安全、有效的藥物仍任重而道遠(yuǎn)。參考文獻(xiàn)1 中國(guó)藥典 S. 一部。 2010.2 張介賓。 景岳全書(shū) M.