制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（55Pages）課件

1、過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理 生物制藥資深工程師宋明宇哲成生命科學(xué)生物制藥部資深工程師王朝志，歡迎來(lái)電咨詢交流。 1制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（55Pages） 內(nèi)容安排 2010版GMP 過(guò)濾器的風(fēng)險(xiǎn)管理 完整性測(cè)試 過(guò)濾器驗(yàn)證 2 過(guò)濾設(shè)備的滅菌 2制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（55Pages） 2010版GMP 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 附錄-1 無(wú)菌藥品 附錄-2 原料藥 3 附錄-3 生物制品 附錄-4 血液制品 附錄-5 中藥制劑 3制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（55Pages） 過(guò)濾的操作環(huán)境要求 最終滅菌產(chǎn)品 D級(jí)：產(chǎn)品配制和過(guò)濾（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配） 非最終滅菌產(chǎn)品 C級(jí)：灌裝前可除菌過(guò)濾

2、的藥液或產(chǎn)品的配制 產(chǎn)品的過(guò)濾 4 4制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（55Pages） 過(guò)濾的要求-1 第八章 第四十三條 進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體（不包括可燃性氣體）均應(yīng)經(jīng)過(guò) 除菌過(guò)濾。用于無(wú)菌生產(chǎn)的公用介質(zhì)（如壓縮空氣、空氣）的 除菌過(guò)濾器和呼吸過(guò)濾器的完整性應(yīng)定期檢查 第十一章 滅菌 第六十二條 5 所有滅菌工藝都應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。應(yīng)盡可能采用熱力滅菌法 第十一章 滅菌 第六十三條 任何滅菌工藝在投入使用前，都必須采用物理檢測(cè)手段和生物 指示劑，驗(yàn)證其對(duì)產(chǎn)品或物品的適用性及所有部位達(dá)到了滅菌 效果 第十一章 滅菌 第六十四條 應(yīng)對(duì)滅菌工藝的有效性定期進(jìn)行再驗(yàn)證（每年至少一次） 5制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

3、與管理（55Pages） 附錄一：第十三章 非最終滅菌產(chǎn)品的過(guò)濾 不得以除菌過(guò)濾工藝替代最終滅菌工藝。 不能最終包裝容器中滅菌，可用0.22um（更小或相同過(guò)濾 效力）的除菌過(guò)濾器將藥液濾入預(yù)先滅菌的容器內(nèi)。 與其他滅菌方法對(duì)比，除菌過(guò)濾的風(fēng)險(xiǎn)最大，宜安裝第二 只已滅菌的除菌過(guò)濾器再過(guò)濾一次藥液。最終的除菌過(guò)濾 濾器應(yīng)盡可能接近灌裝點(diǎn)。 6 過(guò)濾器應(yīng)盡可能不脫落纖維。過(guò)濾器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反 應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響。 除菌過(guò)濾器使用后，必須采用適當(dāng)?shù)姆椒⒓磳?duì)其完整性 進(jìn)行檢查并記錄。（起泡點(diǎn)/擴(kuò)散流/壓力保持） 過(guò)濾工藝應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，驗(yàn)證中應(yīng)確定過(guò)濾一定量藥液所需 時(shí)間

4、及過(guò)濾器二側(cè)的壓力。 同一規(guī)格和型號(hào)的過(guò)濾器，應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證確定其使用時(shí)限。 6制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（55Pages） 內(nèi)容安排 2010版GMP 過(guò)濾器的風(fēng)險(xiǎn)管理 完整性測(cè)試 過(guò)濾器驗(yàn)證 7 過(guò)濾設(shè)備的滅菌 7制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（55Pages） 熱穩(wěn)定性好的產(chǎn)品 殺菌工藝的選擇 過(guò)度殺滅法 殘存概率法 Fo12 SAL8 SAL7 0.1% 熱不穩(wěn)定產(chǎn)品 以無(wú)菌生產(chǎn)工藝（除菌過(guò)濾）為基礎(chǔ)，加 熱是除菌過(guò)濾的補(bǔ)充手段 不能加熱的產(chǎn)品 LRV=log reduction value 細(xì)菌對(duì)數(shù)下降值 8制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（55Pages） 溶劑型滅菌方法 9 9制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管

5、理（55Pages） 非溶劑、半固體或干粉滅菌方法 10 10制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（55Pages） 過(guò)濾器的使用位置 11 11制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（55Pages） 濾芯結(jié)構(gòu)圖 12 12制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（55Pages） 過(guò)濾階段的分類 澄清過(guò)濾 深層過(guò)濾器 公稱精度（0.2-10um） 材質(zhì)：聚丙烯/木制纖維素/玻纖 預(yù)過(guò)濾 折疊膜濾芯 13 公稱精度&絕對(duì)精度（0.45-1um） 材質(zhì)：聚丙烯/尼龍/聚醚砜 除菌過(guò)濾 折疊濾芯 絕對(duì)精度（通過(guò)ASTM838-05，0.2um） 材質(zhì)：尼龍/聚醚砜/醋酸纖維素/PVDF/PTFE 13制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（55Pag

6、es） 混合罐 除菌過(guò)濾 藥粉/注射水 14 澄清過(guò)濾 無(wú)菌空氣 緩沖罐 預(yù)過(guò)濾 除菌過(guò)濾 14制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（55Pages） 如何選擇除菌濾芯 1. 化學(xué)相容性（濾芯材質(zhì)） 2. 細(xì)菌截留率 3. 流速 4. 熱穩(wěn)定性 親水濾膜 5. 化學(xué)穩(wěn)定性 疏水濾膜 15 15制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（55Pages） 人員的培訓(xùn) 是否對(duì)過(guò)濾器的使用者進(jìn)行了過(guò)濾器滅菌 是否對(duì)過(guò)濾器的使用者進(jìn)行了完整性測(cè)試的培訓(xùn)？ 有相關(guān)的培訓(xùn)記錄嗎？ 這些培訓(xùn)足夠嗎？ 16 16制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（55Pages） 過(guò)濾設(shè)備的管理 過(guò)濾器入庫(kù)時(shí)是否經(jīng)過(guò)檢查？ 過(guò)濾器的儲(chǔ)存是否有合理？ 過(guò)濾器是否有質(zhì)

7、量證書？ 過(guò)濾器使用的期限是否符合要求？ 17 17制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（55Pages） 文件的管理 制定的流程是否符合GMP的要求？ 指定的規(guī)程是最新的和正確的嗎？ 這些規(guī)程是否被遵照?qǐng)?zhí)行？ 相關(guān)人員是否容易獲取這些規(guī)程和報(bào)告？ 18 18制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（55Pages） 使用的管理 濾芯使用的關(guān)鍵參數(shù)是否被監(jiān)測(cè)？(壓差/溫度/時(shí)間) 關(guān)鍵設(shè)備是否被計(jì)量和校驗(yàn)？(壓力表/完整性測(cè)試儀) 完整性測(cè)試是否被正確的執(zhí)行？ 過(guò)濾器是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證？ 19 19制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（55Pages） 內(nèi)容安排 2010版GMP 過(guò)濾器的風(fēng)險(xiǎn)管理 完整性測(cè)試 過(guò)濾器驗(yàn)證 20 過(guò)濾設(shè)備的

8、滅菌 20制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（55Pages） 除菌級(jí)濾芯定義 FDA參考ASTM F838-83（現(xiàn)為ASTM F838-05 ） Defined by ASTM F838-83(1983) 給出定義 A filter which, when challenged with the bacterium Brevundimonas diminuta, at a minimum concentration of 107 cfu/cm2 of filter surface area, will produce a sterile effluent. 21 關(guān)于除菌級(jí)濾芯的定義： 用107cf

9、u/cm2的 缺陷性假單胞菌（ ATCC 19146 ）進(jìn)行挑戰(zhàn) 濾芯，下游濾過(guò)液要求無(wú)菌。 21制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（55Pages） 濾芯性能測(cè)試 破壞性試驗(yàn) 細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn) 顆粒挑戰(zhàn)試驗(yàn) 非破壞性試驗(yàn) 22 完整性測(cè)試 22制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（55Pages） 什么是完整性測(cè)試? 通過(guò)非破壞性方法，使用相應(yīng)的測(cè)試儀器， 按照濾芯驗(yàn)證試驗(yàn)數(shù)據(jù)，測(cè)試濾芯性能。 23 完整性檢測(cè)試驗(yàn)的目的是確定濾芯是否完好， 不是測(cè)量孔徑。 23制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（55Pages） 微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn) 完整性測(cè)試數(shù)據(jù) 細(xì)菌挑戰(zhàn)驗(yàn)證數(shù)據(jù) 24 24制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（55Pages） 完整性檢測(cè)

10、時(shí)間 FDA對(duì)無(wú)菌過(guò)濾工藝指南 正常情況下，濾器應(yīng)在過(guò)濾前，即組裝好后，且滅菌后執(zhí)行完整 性檢測(cè) 25 非常重要的是：過(guò)濾后對(duì)濾器進(jìn)行完整性測(cè)試，從而查看濾器是 否泄漏和膜的破損情況。 PDA技術(shù)報(bào)告26號(hào) 一般認(rèn)為過(guò)濾前后的常規(guī)性完整性檢測(cè)是現(xiàn)GMP的要求 EU GMP 對(duì)于已滅菌的濾器的完整性檢測(cè)應(yīng)該在使用前和使用后立即執(zhí)行， 例如起泡點(diǎn)、擴(kuò)散流和保壓試驗(yàn) 25制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（55Pages） 完整性檢測(cè)方法 擴(kuò)散流 起泡點(diǎn) 保壓（壓力衰減） 水滲透 BULK FLOW 起泡點(diǎn) 區(qū)域 擴(kuò)散流 壓力 26 26制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（55Pages） 完整性測(cè)試過(guò)程 起泡點(diǎn)/擴(kuò)散

11、流/保壓法： 1. 安裝濾芯 27 2. 潤(rùn)濕濾芯（或沖洗干凈濾芯） 3. 上下游放空潤(rùn)濕用液體 4. 關(guān)閉進(jìn)口閥門，敞開出口閥門 5. 接好完整性測(cè)試儀 6. 打開氣體調(diào)壓閥 7. 選擇測(cè)試程序，開始測(cè)試 27制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（55Pages） 測(cè)量單位時(shí)間內(nèi) 流出的氣體體積 擴(kuò)散流原理 空氣 28 或氮?dú)?P上游 P下游 28制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（55Pages） 起泡點(diǎn) 29 當(dāng)壓力接近起泡點(diǎn)時(shí)，水會(huì)被氣體先從最大的孔中排出。 29制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（55Pages） 起泡點(diǎn)手動(dòng)法 30 30制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（55Pages） P上游 上游壓力需要精確檢測(cè)。 保

12、壓/壓力衰減 空氣 或氮?dú)?隨著氣體擴(kuò)散，不斷通過(guò)濾芯， 上游壓力將會(huì)逐漸下降。 適用于濾筒中安裝多支濾芯的場(chǎng)合 P下游 敞開 31 31制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（55Pages） 接觸角 32 親水膜 疏水膜 32制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（55Pages） 水 水滲透儀器法 排空閥 空氣體積 上游壓力需要準(zhǔn)確檢測(cè)。隨著 水不斷從孔隙中透過(guò)，空氣體 積將會(huì)不斷增加，壓力不斷下 降。 需要檢測(cè)細(xì)微的壓力變化。經(jīng) 過(guò)修正后，壓力降折算成水的 流量 (ml/min)。 非無(wú)菌側(cè)進(jìn)行 33 33制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（55Pages） 完整性測(cè)試失敗分析流程樹 34 34制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（5

13、5Pages） 完整性測(cè)試失敗的原因. 物理降解 化學(xué)侵蝕 35 沒(méi)有完全潤(rùn)濕 沒(méi)有沖洗干凈 濾筒問(wèn)題 安裝問(wèn)題 測(cè)試溫度 測(cè)試用氣體 35制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（55Pages） 內(nèi)容安排 2010版GMP 過(guò)濾器的風(fēng)險(xiǎn)管理 完整性測(cè)試 過(guò)濾器驗(yàn)證 36 過(guò)濾設(shè)備的滅菌 36制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（55Pages） 為什么要在產(chǎn)品中驗(yàn)證？ 產(chǎn)品對(duì)過(guò)濾器的影響 化學(xué)相容性試驗(yàn) Compatibility testing 產(chǎn)品潤(rùn)濕后的完整性試驗(yàn)Product-wet integrity test 過(guò)濾器對(duì)產(chǎn)品的影響 37 溶出物試驗(yàn) Extractables testing 吸附試驗(yàn) Ads

14、orption testing 產(chǎn)品對(duì)過(guò)濾器細(xì)菌截留率的影響 細(xì)菌存活試驗(yàn) Bacterial viability testing 細(xì)菌截留試驗(yàn) Bacterial challenge testing 37制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（55Pages） 標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證指南（Regulation Guide） 38 38制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（55Pages） 標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證指南內(nèi)容（Validation Guide） 內(nèi)毒素水平 熱穩(wěn)定性 總有機(jī)碳 顆粒釋放 纖維釋放 電導(dǎo) 毒理性（USP Class VI） 流量壓差曲線 化學(xué)相容性 溶出物 細(xì)菌截留能力 完整性測(cè)試參數(shù)和判斷標(biāo)準(zhǔn) 在標(biāo)準(zhǔn)的測(cè)試條件下，使用

15、標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)行試驗(yàn) 濾芯結(jié)構(gòu) 在實(shí)際生產(chǎn)條件下，客戶產(chǎn)品中，結(jié)果如何？ 39 39制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（55Pages） 過(guò)濾器在客戶產(chǎn)品中的驗(yàn)證指南 FDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing Current Good manufacturing Practice September, 2004 U.S. Food and Drug Administration EMEA Committee for proprietary Medicinal Products (CPMP) No

16、te for Guidance on manufacture of the Finished Dosage Form (CPMP/QWP/486/95) April, 1996 40 Medicines and Healthcare products Regulatory Agency PDA Technical Report # 26 Sterilizing Filtration of Liquids 40制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（55Pages） 過(guò)濾器驗(yàn)證試驗(yàn)項(xiàng)目 41 1. 2. 3. 4. 5. 6. 化學(xué)相容性試驗(yàn) 溶出物試驗(yàn) 存活能力試驗(yàn) 細(xì)菌挑戰(zhàn)性試驗(yàn) 吸附試驗(yàn) 產(chǎn)品中的完整性

17、測(cè)試參數(shù) 41制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（55Pages） 化學(xué)相容性 必須采用完整的濾芯，考察所有部件對(duì)客戶產(chǎn)品的化 學(xué)相容性（濾芯尺寸可以縮小，但不能選擇濾膜） 必須保持和生產(chǎn)相同的條件 完整性測(cè)試是一種有效的判斷方法 42 42制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（55Pages） 溶出物 必須采用完整的濾芯，考察所有部件對(duì)客戶產(chǎn)品的溶 出物 可以通過(guò)非揮發(fā)殘留量、紅外、GC-MS、TOC等方 法判斷，但是這些方法之間沒(méi)有優(yōu)先級(jí) 可以使用替代溶液 43 43制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（55Pages） 存活能力 評(píng)估客戶產(chǎn)品對(duì)挑戰(zhàn)試驗(yàn)用細(xì)菌的生長(zhǎng)的影響 按照實(shí)際生產(chǎn)條件，將缺陷性假單胞菌 （ATCC19

18、146）直接接種到客戶產(chǎn)品中，時(shí)間達(dá) 到或超過(guò)最長(zhǎng)生產(chǎn)時(shí)間 取樣/培養(yǎng)，判斷菌落數(shù)是否有1個(gè)log的下降 44 確定細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)方案 44制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（55Pages） 細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn) 參照ASTM 838-05進(jìn)行細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)（ATCC19146） 細(xì)菌挑戰(zhàn)濃度 107 /cm2（過(guò)濾介質(zhì)） 選擇與生產(chǎn)相同的條件 可以采用濾膜在驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行 45 選擇3個(gè)不同批號(hào)濾膜，其中1個(gè)批號(hào)的起泡點(diǎn)值接 近臨界值 45制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（55Pages） 細(xì)菌挑戰(zhàn)驗(yàn)證流程 46 46制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（55Pages） 細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)示意圖 47 47制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（5

19、5Pages） 吸附試驗(yàn) 判斷濾芯對(duì)產(chǎn)品有效成分的吸附情況 確定濾芯使用時(shí)的操作方法 推薦使用完整的濾芯 48 48制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（55Pages） 產(chǎn)品中完整性測(cè)試參數(shù) 用客戶產(chǎn)品進(jìn)行潤(rùn)濕 采用濾膜進(jìn)行試驗(yàn) 選擇3個(gè)不同批號(hào)濾膜，其中1個(gè)批號(hào)的起泡點(diǎn)值接 近臨界值 49 49制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理（55Pages） 生產(chǎn)條件 50 Higher Risk 高風(fēng)險(xiǎn) Higher levels, Diminutive organisms 負(fù)荷水平高，體積小 Higher 高 Higher 高 Growth promoting 促進(jìn)微生物生長(zhǎng) High temperature 高溫 Long 長(zhǎng) Factor因素 Bioburden 生物負(fù)荷 Differential pressure 壓差 Flow rate 流速 Product 產(chǎn)品 Temperatures 溫度 Time 過(guò)濾時(shí)間 Lower Risk 低風(fēng)險(xiǎn) Lower levels, Large organisms 負(fù)荷水平低，體積大 Lower 低 Lower 低 Bactericid