對溴苯胺的全合成

1、對溴苯胺的全合成甘漢麟a(a 2011級化學(xué)教育5班 華南師范大學(xué)化學(xué)與環(huán)境學(xué)院 廣州 )摘要 對溴苯胺可用作染料原料，如偶氮染料、喹啉染料等，同時(shí)也可以作為醫(yī)藥及有機(jī)合成的中間體。對溴苯胺是非常重要的有機(jī)化工原料，其合成過程要經(jīng)歷硝化、還原、保護(hù)、溴代、去保護(hù)等多個(gè)步驟。本實(shí)驗(yàn)以10mL新蒸餾過的苯胺（10.2g，0.11mol）為起始原料合成對溴苯胺。其總反應(yīng)如下：關(guān)鍵詞 苯胺、乙酰苯胺、對溴苯胺、親電取代反應(yīng)The total synthesis of 4-BromoanilinesGan, Hanlina(a School of Chemistry and Environment, S

2、outh China Normal University , Guangzhou )Abstract 4-Bromoanilines is used as a dye material, such as azo dye and quinoline dye. In addition, it can be the intermediate in pharmaceutical synthesis and organic synthesis. 4-Bromoanilines is very important to the organic chemical raw materials, to expe

3、rience the synthesis of nitrification, reduction, protection, bromination, breaking protection and so on. In this experiment, 10mL aminobenzene(10.2g, 0.11mol) is used as the raw material in the total synthesis of 4-bromoanilines.Keywords Aminobenzene, Acetanilide, 4-Bromoanilines, ElectrophilicSubs

4、titutionReaction在醫(yī)藥中:對溴苯胺作為醫(yī)藥中間體的作用是無可匹敵的，所合成的藥物可用于治療氣喘、腎炎、增生病、神經(jīng)紊亂、帕金森等疾病。有報(bào)道以對溴苯胺也合成了很多新藥，比如取代的三唑基叔胺(如結(jié)構(gòu)1)，能抑制芳香酶。取代的喹喔啉和喹啉胍可作為神經(jīng)肽接受體的配體；芳炔基基體金屬蛋白酶抑制劑(如結(jié)構(gòu)2)，在治療癌癥和關(guān)節(jié)炎中起到關(guān)鍵作用。目前,國內(nèi)生產(chǎn)芳香族胺類多采用酸性條件下的鐵粉還原法,堿性條件下的硫化堿還原法及中性條件下的Raney-Ni及貴金屬還原法。前兩種方法雖然成本較低,但對環(huán)境的污染較嚴(yán)重,不適合可持續(xù)發(fā)展要求。而貴金屬(如Pt、Pd、Ru等)型催化還原法所用的催化劑

5、價(jià)格較貴,成本高,雖然回收后可適當(dāng)降低成本,但工藝復(fù)雜,目前還不適合工業(yè)化生產(chǎn)。以硝基苯胺為原料，經(jīng)過重氮化、溴化、還原等方法得到對溴苯胺。對溴苯胺的傳統(tǒng)的工業(yè)制法如下：以芐基三甲基三溴化銨（BTMABr3）為溴化試劑，BTMABr3是一種簡便有效，應(yīng)用廣泛，選擇性好的芳環(huán)溴化劑。在CH2Cl2-CH3OH 體系中, 使用BTMABr3, 調(diào)節(jié)其用量使其與苯胺的摩爾比為1:1時(shí), 室溫下攪拌半小時(shí), 便可得到對溴苯胺，產(chǎn)率達(dá)93 %。為了中和反應(yīng)產(chǎn)生的HBr, 常加入適量的CaCO3粉末。通過調(diào)節(jié)溴化物與底物的配比，還能分別獲得高產(chǎn)率的單、雙或三溴代產(chǎn)物。以N-溴代丁二酰亞胺為溴化試劑，醋酸銨

6、做催化劑，常溫條件下與酚類、胺類反應(yīng)可獲得對應(yīng)的溴化物。這種方法效率高，選擇性高，產(chǎn)率高。在NBS-NH4OAc體系中溴化苯胺，常溫條件下反應(yīng)1分鐘即可獲得產(chǎn)率為99 %的對溴苯胺。本實(shí)驗(yàn)通過多步反應(yīng)，先由苯胺與乙酸反應(yīng)，得到中間體乙酰苯胺，保護(hù)了氨基；中間體乙酰苯胺和單質(zhì)溴發(fā)生親電取代反應(yīng)，得到對溴乙酰苯胺中間體；對溴乙酰苯胺在酸性條件下去保護(hù)，最終得到乙酰苯胺。本實(shí)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)過程較復(fù)雜，需要經(jīng)過多步反應(yīng)，耗費(fèi)的時(shí)間也較長，產(chǎn)率較低。1 實(shí)驗(yàn)內(nèi)容與實(shí)驗(yàn)步驟1.1中間體乙酰苯胺的制備1.1.1實(shí)驗(yàn)試劑：苯胺，冰醋酸，鋅粉，活性炭1.1.2合成路線：苯胺 乙酰苯胺b.p. 184.1 b.p.11

7、4d 1.0217g/mL d 1.2190g/mLMw 93 Mw 13510.2g(110mmol) 理論產(chǎn)量：14.85g1.1.3實(shí)驗(yàn)裝置圖：乙酰苯胺的制備、分餾裝置：抽濾、趁熱過濾裝置： 1.1.4實(shí)驗(yàn)步驟：在50mL圓底燒瓶中，放置10mL新蒸餾的苯胺（10.2g，0.11mol）、15mL冰醋酸（15.7g，0.26mol）及少許鋅粒（約0.1g），裝上一分餾柱，插上溫度計(jì)，用小量筒收集蒸出的水和乙酸。圓底燒瓶放在石棉網(wǎng)上用小火加熱回流，保持溫度計(jì)讀數(shù)于105約1h，反應(yīng)生成的水及少量醋酸被蒸出，當(dāng)溫度下降則表明反應(yīng)已經(jīng)完成。在攪拌下趁熱將反應(yīng)物倒入盛有100mL冷水的燒杯中，冷

8、卻后抽濾，用冷水洗滌粗產(chǎn)品。將粗產(chǎn)品移至500mL燒杯中，加入300mL水，置燒杯于石棉網(wǎng)上，加熱使粗產(chǎn)品溶解，稍冷后，加入0.5g活性炭，并煮沸10mL。在保溫漏斗中趁熱過濾除去活性炭，濾液冷卻，乙酰苯胺晶體析出，抽濾。晾干后稱量，計(jì)算產(chǎn)率。1.1.5實(shí)驗(yàn)結(jié)果：得到10.1g白色晶體，產(chǎn)率為68.0%。1.2中間體對溴乙酰苯胺的合成1.2.1實(shí)驗(yàn)試劑：乙酰苯胺，溴，冰醋酸，95%乙醇，飽和亞硫酸氫鈉溶液1.2.2合成路線：乙酰苯胺 對溴乙酰苯胺b.p. 114 m.p. 167168d 1.219g/mL d 1.717g/mLMw 135 Mw 2147.0g 理論產(chǎn)量：11.1g1.2.

9、3實(shí)驗(yàn)裝置圖：對溴乙酰苯胺的制備裝置：尾氣吸收裝置： 1.2.4實(shí)驗(yàn)步驟在250mL三口燒瓶上配置電動(dòng)攪拌器、溫度計(jì)、恒壓滴液漏斗，并在恒壓滴液漏斗上連接氣體吸收裝置，以吸收反應(yīng)中產(chǎn)生的溴化氫。在100mL錐形瓶中，將7.0g乙酰苯胺溶解于15.0mL乙醇中，將1.31g溴溶解于3mL冰醋酸中，一邊攪拌一邊慢慢地將溴-冰醋酸溶液滴加至乙酰苯胺的醇溶液中，滴加速度以棕紅色的溴色較快褪去為宜。滴加完畢，在45浴溫下，繼續(xù)攪拌反應(yīng)1h，然后將浴溫提高至60，再攪拌一段時(shí)間，直到反應(yīng)混合物液面不再有紅棕色蒸氣溢出為止。在攪拌下將反應(yīng)物慢慢加至100mL水中，此時(shí)即有固體析出。若有黃色，可加入飽和的亞硫

10、酸氫鈉水溶液洗滌，使溶液黃色恰好褪去。減壓過濾收集產(chǎn)物，并用冷水充分洗滌，干燥，用乙醇重結(jié)晶，得到白色針狀晶體。稱重，計(jì)算產(chǎn)率。1.2.5實(shí)驗(yàn)結(jié)果：得到9.5g白色晶體，產(chǎn)率為85.6%。1.3目標(biāo)產(chǎn)物對溴苯胺的合成1.3.1實(shí)驗(yàn)試劑：對溴乙酰苯胺，95%乙醇，濃鹽酸，20%氫氧化鈉溶液1.3.2合成路線：對溴乙酰苯胺 對溴苯胺m.p. 167168 m.p. 66.4d 1.717g/mL d 1.497g/mLMw 214 Mw 1726.42g 理論產(chǎn)量：5.16g1.3.3實(shí)驗(yàn)裝置圖：對溴苯胺的制備裝置：蒸餾提純裝置： 1.3.4實(shí)驗(yàn)步驟：在100mL三口燒瓶上，配置回流冷凝管和恒壓滴

11、液漏斗，向三口燒瓶中加入6.42g對溴乙酰苯胺、15mL95%乙醇和三粒沸石，加熱至沸，自滴液漏斗慢慢滴加8.5mL濃鹽酸。加畢，回流30min，加入25mL水使反應(yīng)混合物稀釋。將回流裝置改為蒸餾裝置，加熱蒸餾。將殘余物對溴苯胺鹽酸鹽倒入盛有50mL冰水的燒杯中，在攪拌下滴加20%氫氧化鈉溶液，使之剛好呈堿性。抽濾，水洗，抽干后，用乙醇-水重結(jié)晶，自然晾干。1.3.5實(shí)驗(yàn)結(jié)果：得到3.4g白色針狀晶體，產(chǎn)率為65.9%2 實(shí)驗(yàn)討論2.1 在本次實(shí)驗(yàn)中，乙酰苯胺的產(chǎn)率為68.0%，對溴乙酰苯胺的產(chǎn)率為85.6%，對溴苯胺的產(chǎn)率為65.9%，總產(chǎn)率為38.4%。2.2 在乙酰苯胺的制備過程中，液體

12、本為棕褐色（苯胺暴露于空氣中或日光下變?yōu)樽厣S著反應(yīng)的進(jìn)行，液體的顏色褪去，變?yōu)闇\黃色液體。導(dǎo)致產(chǎn)率低下的因素有：制備反應(yīng)時(shí)分餾溫度不能太高，否則導(dǎo)致大量乙酸蒸出而降低產(chǎn)率；熱過濾過程中對布氏漏斗及抽濾瓶的預(yù)熱措施不足，導(dǎo)致抽濾裝置的溫度不足從而使晶體在布氏漏斗上析出；單層濾紙容易破損，建議使用雙層濾紙過濾，否則會導(dǎo)致粗產(chǎn)品中摻雜活性炭降低純度；趁熱過濾的速度要快，否則反應(yīng)液冷卻使乙酰苯胺固體析出而粘在燒瓶壁上不易倒出。2.3 在對溴乙酰苯胺的制備過程中，深紅棕色的液溴必須用膠頭滴管直接取用并直接滴至滴液漏斗中，切勿先將液溴滴至燒杯中后再從燒杯中倒入滴液漏斗中，否則液溴的飽和蒸汽（強(qiáng)腐蝕性

13、和刺激性）容易泄露到空氣中，并且十分容易被吸入人體。由于為鄰對位定位基團(tuán)，而由于其空間位阻的原因，導(dǎo)致鄰位異構(gòu)體難以生成，因此產(chǎn)物以對位異構(gòu)體為主。2.4 在對溴苯胺的制備過程中，濃鹽酸的滴加速度萬不能太快，否則會造成水解不徹底而使?jié)恹}酸逸出體系，反應(yīng)沒有完全進(jìn)行；20%氫氧化鈉溶液不宜加入太多，以恰好令混合液呈堿性為標(biāo)準(zhǔn)，混合液過酸則導(dǎo)致部分對溴苯胺鹽酸鹽未能被中和而不能在后續(xù)步驟中析出，混合液過堿則會導(dǎo)致析出的晶體摻雜少量NaOH固體影響純度。3 參考文獻(xiàn)：1楊定喬主編，有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)，化學(xué)工業(yè)出版社，北京，2010.10.2唐玉海主編，有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)，高等教育出版社，北京，2009.3賈瑛，許國根，張劍主編，綠色有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)，西北工業(yè)大學(xué)出版社，陜西，2009.4HabibFirouzabadi;NasserIranpoor;KamalAmani.Heteropolyacidcesiumsalt/cetyltrimethylammoniumbromideacatalyticheterogeneoussystemwhichhighlycontrolsregioselectivebrominationofaromaticcompoundswithbromineJ.JournalofMolecularCatalysisA:Chemical.2003,195,28929