N芳氧乙?；鵑`[5甲基134噻 二唑2基]硫脲的合成研究

1、有機化學畢業(yè)論文題目：n-芳氧乙酰基-n-5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基硫脲的合成研究專業(yè)班級： 有機化學 目 錄中文摘要 . 英文摘要 . 前言 .5第一章 選題背景 .6第一節(jié) 題目來源 .6 第二節(jié) 研究的目的和科學意義 .6 第三節(jié) 國內(nèi)外發(fā)展狀況及存在的問題 .7第二章 合成思路及反應機理 .13 第一節(jié) 合成路線 .13 第二節(jié) 合成反應的主要機理 .14第三章 方案論證 .15 第一節(jié) 關(guān)于中間體酰氯的制備 .15 第二節(jié) 關(guān)于異硫氰酸酯的制備 .15第四章 實驗過程論述 .16 第一節(jié) 主要試劑與儀器 .16 第二節(jié) 合成實驗 .16第五章 結(jié)果與討論 .19 第一節(jié) 關(guān)

2、于2-氨基-5-甲基-1，3，4-噻二唑的合成 .19第二節(jié) 關(guān)于中間體芳氧乙酸的合成 .20第三節(jié) 關(guān)于中間體芳氧乙酰氯的合成 .22第四節(jié) 關(guān)于中間體芳氧乙?；惲蚯杷狨サ暮铣?.22第五節(jié) 關(guān)于目標產(chǎn)物的合成 .22第六節(jié) 部分中間體的理化性質(zhì).23第七節(jié) 目標化合物的理化性質(zhì) .23第八節(jié) 目標化合物的波譜分析 .24第六章 總結(jié) .25參考文獻 .26致謝 .29n-芳氧乙?；?n-5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基硫脲的合成研究摘要世界各國對環(huán)保的越來越重視，這使得農(nóng)藥開發(fā)正朝著高效、低毒、安全性殘留期短的方向發(fā)展。本文采用活性基團拼接的方法，將具有較好活性的基團芳氧乙酰基及氨基

3、噻二唑基引入到硫脲類化合物中,具體步驟是從芳酚出發(fā)，先于氯乙酸反應，生成芳氧乙酸，在無水的條件下與二氯亞砜作用得到芳氧乙酰氯，然后立即在無水條件下與硫氰酸鉀反應，生成芳氧乙?；惲蚯杷狨?，最后再與5-甲基-2-氨基-1，3，4-噻二唑反應合成了2個未見文獻報道含雜環(huán)的芳氧乙酰基硫脲類化合物，以期發(fā)現(xiàn)更高效廣譜低毒并具備更多優(yōu)點的新穎結(jié)構(gòu)的新型含雜環(huán)的芳氧乙?；螂逖苌锏南葘w化合物，進而能夠更深入地研究開發(fā)出農(nóng)藥新品種。2個新化合物通過ir對所合成的新化合物進行了結(jié)構(gòu)確認和表征。該實驗方法簡單,時間短,產(chǎn)率高,具有很高的理論和實際應用價值。關(guān)鍵詞：芳氧乙酰基 硫脲 噻二唑 酰氯 異硫氰酸酯

4、合成abstract: the worlds increasing emphasis on environmental protection, which makes pesticides are moving towards the development of high efficiency, low toxicity, the safety of residues in the direction of a short period. in this article, using active groups splicing method,will have a better activ

5、ity of the group aryloxyacetyl and-thiadiazole-introduced to the thiourea compounds, concrete steps from the starting-phenol first react with chloroactic acid to give the oxygen-generating acid ,then react with thionyl chloride to give aryl-oxygen-acetyl chloride under the conditions of free-water ,

6、and then react with potassium thiocyanate immediately under the conditions of free-water to generate aryloxyacetyl isothiocyanate, with the final 5 - methyl-2 - amino-1 ,3,4 - thiadiazole reaction of the two heterocyclic not reported in the literature of the aryloxyacetyl thiourea compounds, with a

7、view to find more efficient and have low toxicity broad-spectrum advantage of the more innovative new structure with the heterocyclic aryloxyacetyl thiourea derivatives of the precursor compound, then to more in-depth research to develop new varieties of pesticides.two new compounds by ir on the str

8、ucture and characterization confirmed.this method has high theoretical and practical valne with simply,reduced time and high ratio.keywords: aryloxyacetyl thiourea thiodiazole chloride isothiocyanate synthesis前 言人類在21世紀將面臨諸多挑戰(zhàn)，其中最首要的就是人口與糧食問題。我國作為一個以世界7%可耕地面積養(yǎng)活世界25%人口的大國，這一問題表現(xiàn)得尤為突出。在耕地面積不可能增長的情況下，如

9、何增加現(xiàn)有耕地的單位面積產(chǎn)量，是我們所面臨的迫切需要解決的問題，除草劑在作物生產(chǎn)中起著關(guān)鍵作用。在我國，除草劑在三大農(nóng)藥中所占的比例遠低于世界水平(世界三大農(nóng)藥的平均比例是除草劑:殺蟲劑:殺菌劑為46.7:28.9:19.3，而我國的為13.4:72.6:10.1)，這正是我國農(nóng)藥落后所在。因此，當前我們應該盡快發(fā)展除草劑，增加除草劑的品種，提高除草劑的產(chǎn)量，以適應我國現(xiàn)代農(nóng)業(yè)可持續(xù)發(fā)展的需要。近年來，含有硫脲基團的化合物以其良好的殺菌，抗病毒，抗腫瘤，以及調(diào)節(jié)植物生長等作用受到廣泛的關(guān)注，有關(guān)含有硫脲基團的化合物的報道屢見不斷。黃琴，覃章蘭合成出了含有1，3，4-噬二唑基團的硫脲化合物，并對

10、其進行了結(jié)構(gòu)修飾，活性測試結(jié)果表明該類化合物大部分對小麥霉病菌，水稻紋枯病菌，黃瓜灰霉病菌，蘋果輪紋病菌，玉米小斑病菌具有良好的抑制作用。p.a.yonova等人合成出了一系列含有2-氨基噬二唑，2-烴基呋喃的硫脲化合物，通過對其生物活性的測定發(fā)現(xiàn)，該類化合物具有一定的除草活性，并且對雜草的選擇性較高。高原，史達清等人通過對硫代雙脲類化合物改性合成出l，2，4-噬二唑類化合物，對其進行抗菌活性測定發(fā)現(xiàn)其對大腸桿菌具有很好的抑制作用。高潤利，孫曉紅等人在?；螂逯幸?，3，4-噬二唑基、1，2，4-噬二唑和三唑硫酮等基團，發(fā)現(xiàn)該類化合物對蘋果輪紋病菌具有很好的抑制作用。本文采用活性基團拼接的方

11、法，將具有較好活性的基團芳氧乙?；鞍被缍蚧氲搅螂孱惢衔镏?，合成了2個未見文獻報道含雜環(huán)的芳氧乙酰基硫脲類化合物。以期發(fā)現(xiàn)更高效廣譜低毒并具備更多優(yōu)點的新穎結(jié)構(gòu)的新型含雜環(huán)的芳氧乙?；螂逖苌锏南葘w化合物，進而能夠更深入地研究開發(fā)出農(nóng)藥新品種。2個新化合物通過ir對所合成的新化合物進行了結(jié)構(gòu)確認和表征。1 選題背景1.1 題目來源教師的科研項目：新型芳氧煙?；颍╇孱惢衔锏暮铣杉皹?gòu)效關(guān)系（qsar）研究（湖北省教育廳項目b200612012）1.2 研究的目的和科學意義1.2.1 目的隨著世界各國對環(huán)保的日益重視，使得農(nóng)藥開發(fā)正朝著高效、低毒、安全性殘留期短的方向發(fā)展。硫脲類

12、化合物具有很好的殺菌、抗病毒、抗腫瘤以及調(diào)節(jié)植物生長的作用。本論文的研究的目的旨在通過合成方法的創(chuàng)新，制備出一系列硫脲化合物，并測試該類化合物的生物活性，以便篩選出分子本身具有良好生物活性硫脲化合物。在今后的發(fā)展中，可望出現(xiàn)超高效、無公害農(nóng)藥的新紀元。為了更深入對此類化合物進行研究，采用傳統(tǒng)活性基團拼接方法，利用3種芳羧酸制備的異硫氰酸酯和乙酸制備的氨基噻二唑反應，得到含取代噻二唑的芳氧乙?；螂孱惢衔?，摸索出合成中間體的最佳反應條件。希望合成的目標化合物能夠達到加強或擴寬它們各自原來的生物活性，并且在目標分子發(fā)生降解時生成的初級降解產(chǎn)物，仍然能具有相當?shù)纳锘钚?，并能繼續(xù)發(fā)揮作用，從而延長

13、其總體藥效作用的時間。1.2.2 科學意義早在六十年代末硫脲類化合物托布津和甲基托布津就作為殺菌劑投放市場，此類殺菌劑可有效地防治多種作物病害，而且對植物的藥害小，對哺乳動物的急性毒性低，是一類性質(zhì)優(yōu)良的殺菌劑。通過對硫脲化合物結(jié)構(gòu)的不斷該性，現(xiàn)在已經(jīng)開發(fā)出多種硫脲類農(nóng)用化學品，含硫脲基團的農(nóng)藥正在不斷地進入市場。在醫(yī)藥領域，由于硫脲化合物具有良好抗菌，抗腫瘤以及抗病毒等療效，特別是雜環(huán)硫脲類化合物在治療艾滋病，抗結(jié)核的和抗癲癇病上的良好活性，己經(jīng)受到了全世界的廣泛關(guān)注。目前有關(guān)硫脲化合物在醫(yī)藥上的新用途還正在研究之中，因此積極開發(fā)硫脲類化合物在醫(yī)藥上的新應用，并進行藥理活性篩選將具有非常深遠

14、的意義。近年來，取代脲類化合物優(yōu)良的生物活性已引起化學家的高度重視，為了尋找到更好的取代基來得到生物活性更好的化合物，大量的學者做了很多的研究，近年來，有關(guān)含噻二唑環(huán)的化合物的合成方法及其在醫(yī)藥農(nóng)藥等方面的研究十分活躍，含取代噻二唑的芳甲?；宓幕衔飸摫纫话愕娜〈哂懈鼜姷闹参锷L調(diào)節(jié)活性。有望用化學的方法，合成一些活性更強，安全性更高，成本低廉的芳甲?；孱愔参锷L調(diào)節(jié)劑。從而使植物的在人類的控制下，朝著有利于人類的方向發(fā)展，解決農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中的現(xiàn)實問題。為我國農(nóng)業(yè)發(fā)展，環(huán)境保護，人類健康做出重要貢獻。1.3 國內(nèi)外發(fā)展狀況及存在的問題1.3.1 植物生長調(diào)節(jié)劑的研究進展達爾文在他1881

15、年出版的植物運動的力一書中，假設有某些刺激物由頂端向下傳遞至生長區(qū)，并在那里執(zhí)行著特異的生長效應。50年后一位年青的荷蘭研究生frits weat證實: 在禾本科植物胚芽鞘頂端產(chǎn)生了大量的可擴散物質(zhì)，它們控制著下面區(qū)域的生長，這種物質(zhì)叫植物生長素(auxin)。后經(jīng)研究證實，天然生長素就是吲哚-3-乙酸(iaa)，它的結(jié)構(gòu)式為:自從人們了解了吲哚-3-乙酸有促進植物生長作用后就開始人工合成和使用生長素類物質(zhì)。如吲哚丙酸(ipa)，吲哚丁酸(iba);后來又使用萘的衍生物，如2-萘乙酸(naa)，萘乙酸鈉、萘乙酞胺、萘氧乙酸(noa)等。芳氧基乙酸及其衍生物在濃度較低時是一類植物生長調(diào)節(jié)劑，己成

16、為農(nóng)藥市場上廣泛使用的一類商品。人們對它們的作用機理及施用方法己經(jīng)進行了廣泛的研究。據(jù)文獻報道，氯代苯氧基乙酸可用做果樹催熟劑，并可增加稻田和蔬菜的產(chǎn)量。又如用-或- 萘氧基乙酸處理葫蘆屬類的花后，可得無核的果實。近年來有關(guān)這類化合物的合成與應用方面的研究報道較多，八十年代以來，國際上己開發(fā)了一些新型苯氧羧酸類化合物，但由于苯氧乙酸類化合物脂溶性稍差，不易被植物吸收，易被雨水淋洗掉，使藥效降低，因此國內(nèi)外學者在這方面進行了改進。例如:南昌大學化學系李新生等人將有機硅基引入，明顯提高脂溶性，活性增強，藥效延長。北京大學花文廷將噻二唑基團與苯氧乙酸類化合物結(jié)合在一個分子中，合成了具有如下結(jié)構(gòu)的化合

17、物:在刺激黃瓜子葉生根，抑制黃瓜灰霉以及抑制小麥銹病方面，該類化合物顯示了良好的生物活性。華中師范大學化學系汪焱鋼、葉文法等人合成了一系列苯氧乙酸席夫堿類化合物:生物活性測試顯示這類化合物具有優(yōu)異的促進植物生根功能。 這些化合物與天然的植物生長素吲哚-3-乙酸相比，雖然各自結(jié)構(gòu)不同，但有許多共同之處:一是均有一個不飽合的芳香族環(huán)(如吲哚、萘、苯環(huán)等);二是環(huán)上帶有酸性的側(cè)鏈 (-rc00h);第三是環(huán)與側(cè)鏈上的羧基之間至少有一個碳原子;四是環(huán)與側(cè)鏈上的羧基之間應該存在一定的特殊空間構(gòu)象，比如環(huán)與羥基應成垂直角度等。此外，像naa，2，4-d等人工合成的iaa類物質(zhì)，在植物體內(nèi)不能被吲哚乙酸氧化

18、酶所破壞，施用后的效果十分穩(wěn)定，同時，原料豐富，生產(chǎn)工藝簡單，可以大量合成，因此，在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)上的應用十分的廣泛。隨著科技的進步，利用人工合成具有植物激素功能的植物生長調(diào)節(jié)劑，已成為現(xiàn)代農(nóng)業(yè)的重要組成部分。近年來，隨著防落素，增產(chǎn)靈，多效唑等調(diào)節(jié)劑的不斷研制成功和廣泛應用，使我國在植物生長調(diào)節(jié)劑促進生根、控制休眠、抗倒伏、控制落花落果、促進成熟、控制雌雄性別等方面逐漸為廣大生產(chǎn)者接受。由于外源植物生長調(diào)劑可以通過影響作物的內(nèi)源激素間的平衡進而對作物的生長發(fā)育產(chǎn)生巨大的影響。因此，植物生長調(diào)節(jié)物質(zhì)受到了廣泛的重視，其應用范圍已不僅僅局限于果樹，蔬菜，花卉等園藝作物，在小麥，玉米，大豆，水稻等糧食作

19、物上得到了廣泛的應用，并且在大棚蔬菜，在牧草及草坪草上都已得到了應用。1.3.2 硫脲類化合物的生物活性及應用研究近年來，含有硫脲基團的化合物以其良好的殺菌，抗病毒，抗腫瘤，以及調(diào)節(jié)植物生長等作用受到廣泛的關(guān)注，有關(guān)含有硫脲基團的化合物的報道屢見不斷。聶麗和尹藝林等人通過苯氧乙酸為原料，通過在其分子結(jié)構(gòu)中引入異硫氰酸酯，然后與二胺化合物反應，合成出苯氧乙?；螂孱愌苌?，并測試它們的生物活性，發(fā)現(xiàn)含苯氧乙酸類結(jié)構(gòu)的化合物具有很好的植物生長調(diào)節(jié)作用。管謙和薛思佳等人研究發(fā)現(xiàn)，在?；螂寤衔镏幸豚奏ゎ惢鶊F可以提高對單子葉植物的促進作用和對雙子葉植物的抑制作用。高原，史達清等人通過對硫代雙脲類化

20、合物改性合成出l，2，4一噬二唑類化合物，對其進行抗菌活性測定發(fā)現(xiàn)其對大腸桿菌具有很好的抑制作用。高潤利，孫曉紅等人在?；螂逯幸?，3，4一噬二唑基、1，2，4一噬二唑和三唑硫酮等基團，發(fā)現(xiàn)該類化合物對蘋果輪紋病菌具有很好的抑制作用。p.a.yonova等人合成出了一系列含有2一氨基噬唑，2-烴基呋喃的硫脲化合物，通過對其生物活性的測定發(fā)現(xiàn)，該類化合物具有一定的除草活性，并且對雜草的選擇性較高。sushilkumar5.bahekar等人合成出了分子中含有硫脲雜環(huán)的羧酸，通過對其生物活性的測試，發(fā)現(xiàn)該類化合物能夠很好地抑制hiv的保護蛋白的膠合，從而對aids有一定的抑制作用。近年來，黃琴

21、，覃章蘭合成出了含有1，3，4一噬二唑基團的硫脲化合物，并對其進行了結(jié)構(gòu)修飾，活性測試結(jié)果表明該類化合物大部分對小麥霉病菌，水稻紋枯病菌，黃瓜灰霉病菌，蘋果輪紋病菌，玉米小斑病菌具有良好的抑制作用。 李超等人合成出了含有苯磺酸的4-甲基-苯磺酸-2-氧-2-3-(5-芳基-1，3，4噬二唑-2-基)-硫脲-乙基酯，通過研究其殺菌活性與結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)該類化合物產(chǎn)生殺菌活性的機理在于?；螂搴突撬狨蓚€活性部位的共同作用faithm.uckun等人利用2一氨基溴代吡啶與1，1一硫代羰基雙咪唑為起始反應物生成了含有吡啶環(huán)的硫脲化合物，生物活性表明該類化合物能夠抑制hiv一1類病毒鏈的增長。nob

22、ekas，shuklahk，wilsonhr等人報道了縮氨基硫脲類化合物具有很好的抗細菌、抗結(jié)核、抗病毒、抗腫瘤等多種生物活性。楊慧和布仁等人合成出了4一異丙基苯甲醛縮胺基硫脲類化合物，并測試了該類化合物的生物活性，結(jié)果表明該化合物對大腸埃希氏桿菌、白色葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、炭疽桿菌、枯草桿菌、變形桿菌、甲型副傷寒桿菌均有活性。1.3.3 噻二唑類化合物研究1,3,4-噻二唑類化合物是藥物中間體,具有廣泛的生物活性,用來制備抗菌藥、消炎藥、植物生長調(diào)節(jié)劑、驅(qū)蟲藥,還可用來防止水稻百葉枯病、柑橘潰瘍病、蕃茄青枯病等,由于1,3,4-噻二唑類化合物具有芳香性,共軛效應較強,也可用來合成顯色劑和

23、染料。稠雜環(huán)和2位或5位雜環(huán)取代1，3，4-噻二唑化合物是兩類研究較為廣泛的化合物，其中有不少化合物表現(xiàn)出良好的植物生長調(diào)節(jié)活性，部分高效化合物有望開發(fā)成商品化的新品種。通過對1，3，4-噻二唑的結(jié)構(gòu)進行修飾，在2, 5位引入取代基，或含氮和含硫基團，在噻二唑上形成稠雜環(huán)等，設計與合成新型化合物，篩選具有植物生長調(diào)節(jié)活性新農(nóng)藥將會有更多的發(fā)展。而芳氧羧酸噻二唑類化合物卻具有優(yōu)良的除草和植物生長調(diào)節(jié)作用。化學和藥物研究工作者在不斷探索這類化合物的合成,有報道用三氯氧磷和二氯氧硫催化合成1,3,4-噻二唑類化合物,但合成條件要求較高。用鹽酸催化合成2-氨基-1,3,4-噻二唑化合物也有報道。我們也

24、一直在尋找這一類高效低毒抗菌藥物,其中5-烷基-2-氨基-1,3,4-噻二唑是我們研究的一個重要的藥物中間體。據(jù)報道,樂長高，丁健樺和揚思金用鹽酸、硫酸、磷酸、多聚磷酸等四種常用酸催化合成5-烷基-2-氨基-1,3,4-噻二唑,并比較了它們的催化活性。反應過程如下:1.3.4 ?；螂孱惢衔锏难芯旷；螂灏０被螂?、膦?；螂寮盎酋；螂迨橇螂宓闹匾苌?。由于它較易制備，其本身以及由它們作中間體制備的一系列化合物具有極為廣泛的用途。國內(nèi)外，都對其進行了較長時間和較廣泛的研究。據(jù)文獻資料可知:早在二十世紀初，dixon通過氨和?；惲蚯杷猁}合成了乙?；彤愇祯；螂?。在二十世紀三十年代，

25、debeer，lde等在研究芳基和烷基硫脲時，曾合成了一些?；螂逖苌?，但沒有報道其生物活性。二十世紀六十年代schroepe.等人通過?；惲蚯杷狨ヅc芳胺的加成反應，首次合成了?；螂逖苌颿h3(ch2)ncohncsnhar，生物活性測試顯示，此類化合物具有良好的殺蟲活性。此后，人們對硫脲橋兩端取代基進行修飾，合成了大量的芳?；螂孱惢衔铩Ｍ瑫r，通過生測發(fā)現(xiàn)此類化合物具有廣泛的生物活性。1973年brownb.t.和h別比15r.l，等人首次將雜環(huán)引入?；螂?，合成了化合物(1-5-l)生測顯示它對麥草、芥菜等有除草活性，隨后許多含雜環(huán)、稠雜環(huán)的酰基硫脲化合物被合成，如化合物(l-5

26、-2)，化合物(l-5-3)閣，化合物(l-5-4)，化合物(l-5-5)，稠環(huán)和稠雜環(huán)的引入進一步拓寬了酰基硫脲類化合物的發(fā)展空間，增強了其穩(wěn)定性。另外，化學家們還合成了一些具有抗惡臭和可作金屬提取劑等特殊活性的?；螂寤衔?。近年來，具有植物生長調(diào)節(jié)活性的?；螂孱惢衔镆鹆巳藗儤O大的興趣，一系列此類化合物被合成。如化合物(l-5-6)，對小麥幼苗的生長具有明顯的促進作用；化合物(l-5-7)在1ooppm時對稗草和油菜根長的抑制率達100%；化合物(l-5-8)對玉米種子的萌芽及幼苗的呼吸速率和葉綠素的含量均表現(xiàn)出促進效應;化合物(l-5-9)，具有促進子葉生根的性能?；衔?l-5-

27、10)，化合物(l-5- 11)他們對植物的生根、發(fā)芽起到了良好的促進作用?？傊?，?；螂孱惢衔锞哂袕V泛的生物活性，具有優(yōu)良的殺蟲、抗病毒、除草及植物生長調(diào)節(jié)劑等功能，有的還可作為良好的金屬離子萃取劑。?；螂孱惢衔镏械聂驶土螋驶芘c過渡金屬離子配位形成配合物。一些配合物除具有顯著的抗菌性之外，還表現(xiàn)出明顯的抗腫瘤作用。近年來，人們對?；螂孱惢衔锛捌渑浜衔镒隽舜罅抗ぷ?。1.3.5 主要解決的問題在農(nóng)藥上，取代苯甲酸和苯氧羧酸已有很多商品化品種問世，這兩類化合物的生物活性已得到人們的廣泛認同。從各種文獻綜述可以看出，?；螂孱惢衔锏难芯空脚d未艾。含雜環(huán)基取代硫脲類化合物優(yōu)良的生物活

28、性已見報道，而噻二唑環(huán)作為一種羧酸的電子等排物，已在醫(yī)藥和農(nóng)藥方面受到廣泛關(guān)注。本文通過系統(tǒng)檢索文獻，采用活性基團拼接的方法，設計合成得到未見文獻報道的用乙酸制得的噻二唑基和芳氧乙?；螂?，用試驗的方法摸索出合成中間體和目標化合物的最佳反應條件，使得產(chǎn)率大大提高。2 合成思路及反應機理本文用活性基團拼接的方法，從芳酚出發(fā)，先于氯乙酸反應，生成芳氧乙酸，再在無水的條件下與二氯亞砜作用得到芳氧乙酰氯，然后馬上與硫氰酸鉀反應，也要在無水條件下，生成芳氧乙酰基異硫氰酸酯，最后再與噻二唑反應制得目標化合物。 反應要求的條件并不苛刻，容易操作。由于有很多競爭反應,要很好的控制它的反應溫度和反應時間,并且大

29、部分反應步驟都要在完全無水的條件下進行,因此對儀器的選擇和干燥也很重要,這也是決定實驗成敗的關(guān)鍵。在合成過程中，通過不斷的改變實驗條件，找到最佳合成條件，提高產(chǎn)率，減少實驗原料成本。2.1 合成路線2.1.1 5-甲基-2-氨基-1，3，4-噻二唑的合成2.1.2 芳氧乙酸的合成 2.1.3 芳氧乙酰氯的合成 2.1.4 芳氧乙?；惲蚯杷狨サ暮铣?.1.5 目標化合物的合成 2.2 合成反應的主要機理2.2.1 5-甲基-2-氨基-1，3，4-噻二唑制備的反應機理氨基硫脲上的氨基為親核基團，進攻2-間氯苯氧基丙酸中羰基碳，脫去一分子水，形成c-n鍵。兩個氮上的兩個氫由于烯醇異構(gòu)分別形成羥基和

30、巰基，羥基和巰基在脫水劑作用下脫水成環(huán)，生成5-甲基-2-氨基-1，3，4-噻二唑。2.2.2 芳氧乙酸制備的反應機理芳酚與氯乙酸反應時，由于乙酸是位鹵代酸，化學性質(zhì)活潑，容易發(fā)生取代反應，它們分別與氫氧化鈉反應，首先生成酚鈉和羧酸鈉，然后酚氧負離子進攻氯乙酸的碳，發(fā)生取代反應生成芳氧乙酸。2.2.3 芳氧乙酰氯的制備的反應機理芳氧羧酸與二氯亞砜作用時，羧基中的羥基被氯原子取代生成羧酸的酰氯。二氯亞砜是實驗室制備酰氯最方便的試劑，因為二氯亞砜與羧酸作用生成酰氯時的副產(chǎn)品是氯化氫和二氧化硫，都是氣體，有利于分離，且制備酰氯的產(chǎn)率較高。2.2.4 芳氧乙?；惲蚯杷狨ブ苽涞姆磻獧C理芳氧乙酰氯與硫氰

31、酸鉀典型的親核取代反應，羧酸衍生物和親核試劑的反應，首先也是親核基團進攻羰基碳原子，反應通常分兩步進行：（1）親核試劑加到羰基碳原子上，形成四面體中間體。（2）四面體中間體失去離去基團氯，生成另一種羰酸衍生物。2.2.5 目標化合物的制備反應機理2-氨基-5-甲基-1，3，4-噻二唑與芳氧異硫氰酸酯反應是親核加成反應，2-氨基-5-甲基-1，3，4-噻二唑的氨基比較活潑，氨基氮原子進攻芳氧異硫氰酸酯的羰基碳原子，使c=n鍵斷裂生成c-n, 剩下的一個n原子與2-氨基-5-甲基-1，3，4-噻二唑氨基上的另一個氫結(jié)合并生成最終目標產(chǎn)物。3 方案論證3.1 關(guān)于中間體酰氯的制備2425有關(guān)芳酰氯的

32、合成方法主要有以下三種：方法一 ： 3rcooh pcl 3rcocl hpo方法二： rcooh pcl rcocl pocl hcl方法三 ： rcooh socl rcocl so hcl方法一只適合于低沸點的酰氯，一般適用于脂肪羧酸的鹵置換反應且涉及到蒸餾步驟；方法二雖適合制備高沸點的酰氯，但也涉及到蒸餾這一操作步驟并且由于五氯化磷置換能力極強，羧酸中的烷氧基等會發(fā)生氯置換反應；方法三既適合芳基酰氯（高沸點）的合成，副產(chǎn)物也能以氣體的形式逸出，由于socl沸點低，易蒸餾回收。因而我們采用了方法三。3.2 關(guān)于異硫氰酸酯的制備2627 有關(guān)異硫氰酸酯的合成方法主要有以下幾種：方法 一:

33、rcocl ag-n=c=s rcon=c=s agcl 方法 二: rcoclkscn rcon=c=skcl方法 三: rcocl hn=c=s rcon=c=s hcl方法 四: rcocl sncl4 rcoscl rcon=c=s+nacl+sncl4以上諸方法中，方法一要用到昂貴的異硫氰酸銀，合成成本較高；方法三雖然原料易得，轉(zhuǎn)化率也較高，但由于異硫氰酸酯性質(zhì)活潑，在堿性條件易發(fā)生聚合反應，產(chǎn)率較低，產(chǎn)物組成復雜；方法四所需反應時間長（810小時），實驗操作較為復雜，涉及到抽濾，轉(zhuǎn)移等步驟，且使用zncl4或sncl4催化劑，氯苯或鄰二氯苯作溶劑，試劑費用高；方法二比較成熟，反應時

34、間短（23小時），操作簡便，不需要減壓蒸餾就可以進行下一步實驗，故本文采用此法。由于酰基異硫氰酸酯遇水易聚合，因此，保證整個實驗在無水狀態(tài)下進行是實驗的關(guān)鍵。4 實驗過程論述4.1 主要試劑與儀器試劑：鄰氯苯酚（國藥集團化學試劑有限公司）；硫代氨基脲（天津市博迪化工有限公司）；間氯苯酚（3-chlorophenol，99%,美國進口）；乙腈（天津市博迪化工有限公司）；二氯亞砜（天津市博迪化工有限公司）；氯乙酸（上海山浦化工有限公司）；三氯氧磷（中國上海亨新化工試劑廠）；二甲基甲酰胺（鄭州市化學試劑三廠）；無水乙醇（中國上海試劑總廠）；冰醋酸（武漢市中天化工有限責任公司）；硫氰酸鉀（廣州偉伯化工

35、有限公司）；鹽酸（信陽化學試劑廠）；氫氧化鈉（天津市福晨化學試劑廠）；變色硅膠（上海納輝干燥試劑廠）；ph試紙（上海試劑三廠）；定性濾紙（杭州新華紙業(yè)有限公司）；無水氯化鈣（鎮(zhèn)江市化學試劑廠）等，所用試劑均為市售分析純或化學純。 儀器：jyt-5架盤藥物天平（上海醫(yī)用激光儀器廠）；szcl-a型恒溫磁力攪拌電熱套（鞏義市予華儀器有限責任公司）；自耦調(diào)壓變壓器（湖北江北電器廠）；zx-4型旋片式真空油泵(南京真空泵廠)；紅外光譜儀；干燥器；yhg-500型遠紅外快速恒溫干燥箱（上海博泰實驗設備有限公司），容聲冰箱，wrs-1b數(shù)字熔點儀（上海精密科學儀器有限公司物理光學儀器廠）等。4.2 實驗過

36、程論述4.2.1 5-甲基-2-氨基-1，3，4-噻二唑的制備實驗步驟：稱取9.1g(01 mol) 硫代氨基脲中，放入碾缽里碾細，然后放入500ml的圓底燒瓶中，加入014mol 乙酸和50 ml 36%的濃鹽酸。在燒瓶上裝上回流冷凝管，并接上尾氣吸收裝置，用恒溫磁力攪拌電熱套加熱，把加熱套初識溫度設置在50度，然后每5分鐘上調(diào)5度，直到有液體回流出現(xiàn)，就在此溫度下回流3個小時。冷卻，用40%naoh調(diào)節(jié)至ph=9，再用冰水冷15分鐘。抽濾，洗滌干糙得粗產(chǎn)品，然后用乙醇作溶劑進行重結(jié)晶，產(chǎn)品為白色結(jié)晶。實驗現(xiàn)象：研細的硫代氨基脲在燒瓶中少量溶解，隨著溫度的不斷上升，它逐漸溶解，在加熱套顯示為

37、210度時，液體開始回流，此時溶液很澄清?；亓?小時，然后慢慢冷卻，燒瓶中呈白色糊狀，滴加naoh，白色糊狀慢慢變成白色絮狀沉淀，隨著naoh的加入，沉淀由亮白變?yōu)榛野?，并發(fā)出較強烈的臭味。在加naoh的瞬間，產(chǎn)品突然變紅，但攪拌后立即消失。當ph=9時，停止加naoh，此時產(chǎn)品為灰白色絮狀沉淀，抽慮得灰白色固體，有臭味。用無水乙醇結(jié)晶，得白色晶體。放入干糙箱，在110度溫度下干燥12小時，得灰白色粉末。4.2.2 中間體芳氧乙酸的制備（以鄰氯苯酚為例） 實驗步驟：用燒杯稱取8.6 g氫氧化鈉溶于8.6 ml水中，配成50%的氫氧化鈉溶液，稱取9.4g(0.1mol)鄰氯苯酚，將所配的氫氧化鈉

38、溶液滴入苯酚中，并不斷攪拌,使其溶解，制成鄰氯苯酚鈉。用燒杯稱取4.8 g)氫氧化鈉溶于14.4 ml水中，配成25%的氫氧化鈉溶液，稱取11.4(012 mol)氯乙酸，加入5ml水使其溶解，將氯乙酸在冰浴下滴加到氫氧化鈉溶液中，制成氯乙酸鈉。將上面制得的氯乙酸鈉溶液加入到裝有鄰氯苯酚的燒瓶中，燒瓶上再裝有回流冷凝管并接上尾氣吸收裝置，用恒溫磁力攪拌電熱套加熱，把加熱套初識溫度設置在50度，然后每5分鐘上調(diào)5度，直到有液體回流出現(xiàn)，就在此溫度下回流2個小時。冷卻，加入20ml水，邊滴加鹽酸邊攪拌，直至使剛果紅試紙變藍,析出大量沉淀，用布氏漏斗抽濾，用30ml*5水洗滌產(chǎn)物，干糙后用3：2乙醇

39、：水重結(jié)晶，得到白色針狀物的晶體，所得晶體為鄰氯苯氧乙酸。實驗現(xiàn)象：開始燒瓶中呈墨綠色，當溫度上升到180度時出現(xiàn)液體回流，此時溶液還是墨綠色。回流2小時后，溶液顏色變?yōu)辄S綠色，冷卻后呈白色糊狀，加入一定量酸后，溶液逐漸變澄清，只有少許沉淀，繼續(xù)加酸，沉淀又逐漸增加，直至加到不在有沉淀增加為止，此時溶液呈強酸性，此時ph約為2，有很多白色絮狀沉淀。重結(jié)晶后得到白色針狀物的晶體，放入干糙箱，在110度溫度下干燥12小時，得白色晶體。4.2.3 芳氧乙酰氯的制備實驗步驟：在干燥的圓底燒瓶中加入0.05mol鄰氯苯氧乙酸和30ml二氯亞砜，裝上帶有干燥管的回流冷凝管，接上尾氣吸收裝置，用恒溫磁力攪拌

40、電熱套加熱，使其輕微回流34小時。然后將回流裝置改為簡易減壓蒸餾裝置，蒸去過量的二氯亞砜，得到褐色色液體，即為鄰氯苯氧乙酰氯。實驗現(xiàn)象：鄰氯苯氧乙酸溶于二氯亞砜，燒瓶里的溶液是澄清的。當溫度上升到100度時出現(xiàn)液體回流，隨著時間的流逝，溶液顏色逐漸加深，變?yōu)闇\褐色，回流三小時后，開始蒸去過量的二氯亞砜，隨著二氯亞砜的抽出，溶液顏色進一步加深，最后為褐色溶液，此溶液不經(jīng)純化，可直接用于下一步實驗。4.2.4 芳氧乙?；惲蚯杷狨ブ苽鋵嶒灢襟E：將上面制得的鄰氯苯氧乙酰氯置于圓底燒瓶中，加入30ml無水乙腈，再加入5g干糙的硫氰酸鉀，裝上帶有干燥管的回流冷凝管，接上尾氣吸收裝置，用恒溫磁力攪拌電熱套

41、加熱，回流2個小時，冷卻，抽濾得到鄰氯苯氧異氰酸酯淡黃色溶液。實驗現(xiàn)象：加入硫氰酸鉀后，溶液呈黃色，隨著溫度的升高，溶液逐漸變?yōu)榧t色，在儀器顯示為100度時，紅色溶液出現(xiàn)液體回流，2小時后，抽濾，濾液為淡黃色溶液，濾紙上留下一層紅色泥巴狀黏稠固體。濾液可不經(jīng)純化，可直接用于下一步實驗。4.2.5 目標化合物的制備實驗步驟：在鄰氯苯氧異氰酸酯淡黃色溶液中，加入0.05mol無水5-甲基-2-氨基-1，3，4-噻二唑，并加30ml無水乙腈做為溶劑，用恒溫磁力攪拌電熱套加熱回流反應3小時，冷卻，抽濾洗滌,固體再用乙醇進行重結(jié)晶。如果不溶可加少許的dmf進行重結(jié)晶，過濾得到淡黃色晶體。實驗現(xiàn)象：加入噻

42、二唑后，溶液為淡黃色，隨著溫度的升高，變成亮黃色，燒瓶中物質(zhì)變成燉雞蛋的形狀，顏色也一樣，在90度溫度下回流3小時，抽濾得到淡黃色固體，用乙醇重結(jié)晶后，得淡黃色晶體。在110度溫度下干燥12小時，得淡黃色晶體。然后分別用苯酚，對甲基苯酚代替鄰氯苯酚重做上面實驗。5 結(jié)果與討論5.1 關(guān)于2-氨基-5-甲基-1，3，4-噻二唑的合成5.1.1 催化劑種類對產(chǎn)物產(chǎn)率的影響我們選擇反應物料摩爾比為11.4,回流時間3 h,只改變不同種類的催化劑,結(jié)果見表1。表1 催化劑種類對產(chǎn)物產(chǎn)率的影響催化劑36%鹽酸磷酸98%硫酸多聚磷酸產(chǎn)率72.5%43.7%28.6%58.6% 從表1可知,濃鹽酸催化劑效果

43、最好,多聚磷酸的效果較好,而98% 濃硫酸效果較差。5.1.2 原料的摩爾比對產(chǎn)率的影響保持回流時間3小時，催化劑為濃鹽酸不變，只改變反應物的摩爾比進行實驗。結(jié)果見表2。表2 原料的摩爾比對產(chǎn)物產(chǎn)率的影響 摩爾比（氨基硫脲：酸）摩爾比1：1.01：1.21：1.41：1.61：2.0產(chǎn)率55.2%63.6%72.5%72.9%73.4% 從表2可知,隨著硫代氨基脲/酸摩爾比降低產(chǎn)率升高,當摩爾比降低到11.4時,再降低摩爾比時產(chǎn)率基本不變,故選摩爾比為11.4時最佳。5.1.3 反應時間對產(chǎn)率的影響選擇反應物的最佳摩爾比1：1.4時，催化劑為濃鹽酸，只改變回流時間，結(jié)果見表3。表3 反應時間對

44、產(chǎn)物產(chǎn)率的影響反應時間/h2345產(chǎn)率58.6%72.5%73.1%73.4%由表3可知,當反應時間大于3 h時,產(chǎn)率基本保持不變,故選3 h為最佳反應時間。實驗還表明,當36%(質(zhì)量分數(shù))濃鹽酸的量為硫代氨基脲的量的兩倍左右時,產(chǎn)率變化不大?？赡芤驗榇祟惙磻獮橛H核取代反應,氨基硫脲中的氮有親核性,當鹽酸過量太多時,氮與氫質(zhì)子結(jié)合而生成鹽,不利發(fā)生親核取代反應。但太少則生成的產(chǎn)物不能以鹽的形式存在,也不利反應。5.2 關(guān)于中間體芳氧乙酸的合成5.2.1 溫度對產(chǎn)率的影響固定原料的摩爾比、滴定時的酸堿度、反應的時間，控制溫度在120下時，產(chǎn)率很低，幾乎沒有產(chǎn)物，有油狀物產(chǎn)生，經(jīng)分析推測為副產(chǎn)物。

45、溫度高于180產(chǎn)物容易分解，從而降低產(chǎn)率。通過平行實驗得知溫度控制在150左右為最佳（以上溫度均為恒溫磁力攪拌電熱套所顯示溫度，與實際溫度有出入）。5.2.2 原料的摩爾比對產(chǎn)率的影響保持回流時間2小時，溫度亦不變，只改變鄰氯苯酚與氯乙酸的摩爾比進行實驗。結(jié)果見表4。表4 原料的摩爾比對產(chǎn)物產(chǎn)率的影響 摩爾比（鄰氯苯酚：酸）摩爾比1：1.01：1.11：1.21：1.31：1.4產(chǎn)率69.2%75.6%87.5%84.9%73.4%從表4可知,隨著鄰氯苯酚與氯乙酸的摩爾比降低產(chǎn)率升高,當摩爾比降低到11.2時,再降低摩爾比時產(chǎn)率逐漸降低，,故選摩爾比為11.2時最佳。5.2.3 反應時間對產(chǎn)率

46、的影響選擇反應物的最佳摩爾比1：1.2時，固定反應的溫度，滴定時的酸堿度，只改變回流時間，反應結(jié)果見表5。表5 反應時間對產(chǎn)物產(chǎn)率的影響反應時間/h1234產(chǎn)率48.6%87.5%88.5%88.9%由表5可知,如果控制反應時間在1h左右，產(chǎn)品的量將減少，產(chǎn)率為48.6，因為時間過短，原料反應進行不完全，還有大量的原料未參加反應。如果時間控制在2h及以上，反應的產(chǎn)率提高不明顯，因為在反應條件一定的情況下，反應產(chǎn)率一定，反應時間一定，達到充分反應的時間后，反應時間再增加，不會提高反應的產(chǎn)率。故選2 h為最佳反應時間。5.2.4 酸化時的酸度對產(chǎn)率的影響選擇反應物的最佳摩爾比1：1.2時，固定反應

47、的溫度，回流時間為2小時，反應結(jié)束后，只在處理產(chǎn)物時改變?nèi)芤簆h值對產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表6。表6 ph對產(chǎn)物產(chǎn)率的影響ph值6421產(chǎn)率44.5%62.3%87.5%83%由表6可知, 滴定時酸堿度控制在ph=2為最佳。原因可能是醚鍵生成后，加入鹽酸使其酸化。加入鹽酸時控制體系酸度在ph=6以上時，生成的固體較少，是由于酸性太弱，不利于生成鄰氯苯氧乙酸。如果酸性太強，醚鍵可能斷裂，將有大量雜質(zhì)生成。故滴定時酸堿度控制在ph=2為最佳。5.3 關(guān)于中間體芳氧乙酰氯的合成 該反應必須在干燥條件下進行，因為二氯亞砜可以與水反應，故反應物中不能含有水分。二氯亞砜在合成反應中既是反應物，也是溶劑。反應完

48、后，要減壓蒸去過量的二氯亞砜，以免產(chǎn)生副產(chǎn)物，不利于后期除雜質(zhì)的進行。5.4 關(guān)于中間體芳氧乙?；惲蚯杷狨サ暮铣稍摲磻容^容易進行，但要求必須在無水條件下，而且上步反應中過量的二氯亞砜已被完全蒸去了。否則過量的二氯亞砜易使溶液變黑，發(fā)生副反應而導致反應失敗或后處理困難。這步是整個實驗的關(guān)鍵。5.5 關(guān)于目標產(chǎn)物的合成5.5.1 溶劑的選擇因為芳氧乙酰基異氰酸酯易與質(zhì)子溶劑反應，故必須選擇非質(zhì)子溶劑。非質(zhì)子溶劑乙腈能夠在室溫下較好地溶解中間體2-氨基-5-甲基-1，3，4-噻二唑，能使反應在均相條件下進行，同時反應結(jié)束后部分產(chǎn)物能夠順利析出。5.5.2 反應溫度的選擇由于2-氨基-5-甲基-1

49、，3，4-噻二唑與芳氧乙?；惲蚯杷狨シ磻怯H核加成和親核取代的競爭反應，為了減少副產(chǎn)物酰氨的生成，應使體系保持在較低的溫度下進行。但溫度過低則反應速度太慢，使反應進行不完全。故反應溫度選擇90左右較為適宜。5.5.3 反應投料比的選擇芳氧乙?；惲蚯杷狨ミ^量時，易生成復雜產(chǎn)物而使產(chǎn)品分離困難，而且芳氧乙?；惲蚯杷狨ヒ脖容^難得制備，故實驗中應使氨基噻二唑稍過量。5.5.4 實驗過程的分析制得的芳氧乙?；惲蚯杷狨ナ堑S透明液體，不經(jīng)提純可直接與2-氨基-5-甲基-1，3，4-噻二唑作用。但制備芳氧乙酰氯和芳氧乙酰基異硫氰酸酯時，未反應完全的二氯亞砜會發(fā)生較復雜反應而使實驗失敗。而未反應完全的

50、芳氧乙?；惲蚯杷狨ピ诤筇幚碇校赡軙蓮碗s副產(chǎn)物而使產(chǎn)品分離困難，故反應時應使2-氨基-5-甲基-1，3，4-噻二唑過量。反應體系應絕對干燥，但2-氨基-5-甲基-1，3，4-噻二唑常帶有結(jié)晶水，所以2-氨基-5-甲基-1，3，4-噻二唑應先使用放在干燥箱中干燥12小時，盡量除盡結(jié)晶水，然后放入干燥器中保存。考慮到芳氧乙?；惲蚯杷狨ヅc2-氨基-5-甲基-1，3，4-噻二唑?qū)俨煌嘀g的反應，加入非質(zhì)子溶劑乙腈作溶劑，以使反應能順利進行。因反應中心離苯環(huán)較遠，而反應又較易進行，因此，苯環(huán)上連有的不同取代基對反應影響很小。5.6 部分中間體的理化性質(zhì) 2-氨基-5-甲基-1，3，4-噻二唑為

51、白色固體，熔點見表4，溶于乙醇、丙酮等有機溶劑，不溶于水。苯氧乙酸, 鄰氯苯氧乙酸均為類白色晶體，熔點見表7，溶于乙醇、丙酮等有機溶劑，亦溶于水。表7 部分中間體的熔點中間體1，3，4-噻二唑苯氧乙酸鄰氯苯氧乙酸硫氰酸鉀熔點/1891929899176178127.35.7 目標化合物的理化性質(zhì)本系列所合成得到三個目標化合物都為白色或淺黃晶體，溶解性較差。難溶于水及一般有機溶劑，在dmf、dmso等強極性溶劑中較易溶解。室溫下能穩(wěn)定存在。兩種目標化合物的熔點、外觀和分子式見下表8：表8 目標化合物的熔點、外觀、分子式和分子量化合物分子式分子量外觀熔點()c12h12s2 n4o2 308 白色

52、晶體 241243c12h11cls2n4o2342.5淡黃色晶體265267三個目標化合物的合成反應式為： n-苯氧乙?；?n-5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基硫脲 n-鄰氯苯氧乙?；?n-5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基硫脲5.8 目標化合物的波譜分析目標化合物的ir數(shù)據(jù)見表9由紅外光譜圖，我們可以看出，所有特征官能團均表現(xiàn)出明顯的吸收峰。在3288cm-13332 cm-1處呈現(xiàn)出一吸收峰，為脲橋上靠近芳氧乙?；膎-h鍵伸縮振動吸收。在3148 cm-13151 cm-1處吸收峰為脲橋上另一n-h鍵伸縮振動吸收。1186cm-11188cm-1處吸收峰是脲橋結(jié)構(gòu)中c=s鍵伸縮振動吸收。1681 cm-11682cm-1處吸收峰是芳氧乙?；Y(jié)構(gòu)中羰基伸縮振動吸收。而1，3，4-噻二唑環(huán)中c=n鍵的伸縮振動頻率在1537 cm-11540cm-1之間。以上數(shù)據(jù)與文獻值基本符合36。