醫(yī)學(xué)交流課件：降脂治療的三位一體：達標(biāo)?強效?安全

1、降脂治療的三位一體：達標(biāo)強效安全 目 錄 LDL-C在ASCVD防治中的重要性 國內(nèi)外權(quán)威指南血脂管理推薦 強效他汀類藥物的優(yōu)化選擇 WHO：CVD死亡居全球死亡率之首 Health statistics and informatics Department, World Health Organization, Geneva, Switzerland. Report in May 2011. 傳染病 非傳染性疾病 （NCD） 創(chuàng)傷 1. CVD 30.5% 缺血性心臟病 12.8% 腦血管疾病 10.8% 2. 癌癥 13.3 3. 呼吸系統(tǒng)疾病 7.4% 4. 消化系統(tǒng)疾病 3.9% 5.

2、 糖尿病 2.2% 63.5% 27.5% 9% 未來中國的CVD發(fā)病率持續(xù)升高 Moran A, Gu D, Zhao D, et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2010 May;3(3):243-52. 缺血性卒中的基本情況 缺血性卒中的危險因子趨勢 CHD基本情況 CHD的危險因子趨勢 出血性卒中的基本情況 出血性卒中的危險因子趨勢 男性女性 年份 中國3584歲男性和女性的情況 動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的主 要危險因素 Narula J, et al. J Am Coll Cardiol. Mar 12, 2013; 61(10):

3、 10411051. 動脈粥樣硬化性心血管疾病 （ASCVD） LDL-C或Lp(a) HDL-C 高血壓 糖尿病 吸煙 年齡 性別 CVD家族史 可干預(yù) 不可干預(yù) LDL-C水平每升高30mg/dL冠心病風(fēng)險增加 30% CIRCS研究(n=8,131) Imano H, et al. Prev Med. 2011 May;52(5):381-386. CIRCS研究入組了8,131名年齡為40-69歲的、無卒中或CHD病史的日本男性和女性，在1975年-1987年完成基線危險 因素的監(jiān)測，隨訪至2003年，共155例受試者發(fā)生CHD，評估基線時LDL-C水平與CHD發(fā)生風(fēng)險的相關(guān)性 LDL

4、-C在ASCVD發(fā)展過程中起核心作用 LDL-C 粘附因子 巨噬細(xì)胞 泡沫細(xì)胞 氧化的 LDL-C 平滑肌細(xì)胞 斑塊破裂 血栓形成 啟動啟動動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化粥樣斑塊形成粥樣斑塊形成粥樣斑塊破裂粥樣斑塊破裂 引發(fā)引發(fā)心腦血管心腦血管 事件事件 LDL-C CRP=C反應(yīng)蛋白； LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇 1. Libby P. Circulation. 2001;104:365-372. 2. Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126. *LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇 l 心肌梗死或其他 急性冠脈綜合征 l 冠脈或其他血運 重建 l 短暫性腦缺血

5、發(fā) 作 l 缺血性卒中 l 外周動脈粥樣硬 化性疾?。喊?踝肱指數(shù)0.90 l 頸動脈斑塊狹窄 50% l 冠狀動脈粥樣硬化 l 腎動脈粥樣硬化 l 繼發(fā)于動脈粥樣硬 化的主動脈瘤 LDL-C是ASCVD最重要的危險因素1-2 1.2014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治建議專家組. 中華心血管病雜志. 2014;42(8):633-7. 2.Jacobson TA, et al. Journal of Clinical Lipidology. 2014;8(5):473488 小 結(jié) 心血管疾病可造成嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān) LDL-C是ASCVD最關(guān)鍵的危險因素 目 錄 LDL-C在ASCVD防治

6、中的重要性及中國臨床現(xiàn)狀 國內(nèi)外權(quán)威指南血脂管理推薦 強效他汀類藥物的優(yōu)化選擇 重要脂質(zhì)研究顯示： LDL-C降低和CHD風(fēng)險降低成線性量化關(guān)系 Raymond C, et al. Cleve Clin J Med. 2014 Jan; 81(1): 11-9. Rx 他汀治療 Pl 安慰劑 Pra 普伐他汀 Atv 阿托伐他汀 Sim 辛伐他汀 Rsv 瑞舒伐他汀 LDL-C mg/dL (mmol/L) 事件率 (%) 30 25 20 15 10 5 0 406080100120140160180200 POSCH-con 4S-pbo LIPID-pbo 4S-Rx ALLIANC-p

7、bo HPS-pbo WOSCOPS-pbo AFCAPS-pbo MEGA-pbo WOSCOPS-rx MEGA-prv10-20 ASCOT-pbo CARDS-pbo MIRACL-pbo CARE-pbo LIPID-rx TNT-Atv.10 POSCJ-surg AFCAPS-rx SHARP-pbo ASCOT-rx JUPITER-pbo JUPITER-Ros20 CARDS-Atv10 SHARP-S20+ez PROVE-IT-Atv80 MIRACL-Atv80 IDEAL-Atv80 TNT-Atv80 PROVE-IT-Pra40 ALLIANCE-rx HPS-

8、rx CARE-rx A to Z-S20 A to Z-S40-80 IDEAL-Sim20-40 膽固醇治療寫作組（CTT）結(jié)論 LDL-C降低與降低心腦血管事件顯著相關(guān) -28% -26% -34% -31% -35 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 主要血管事件冠脈死亡或非致冠脈重建缺血性卒中 事件相對風(fēng)險下降（%） LDL-C每降低1.0mmol/L的臨床獲益 P0.0001 P0.0001 P0.0001 P=0.007 Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Lancet. 2010 ; 376(9

9、753): 16701681 長期降LDL-C治療帶來更大心血管獲益 M R Law, N J Wald, A R Rudnicka.BMJ. 2003;326:1423 對一項涉及58項隨機臨床研究，148,321例患者的薈萃分析顯示： LDL-C水平每下降1 mmol/L，缺血性心臟病事件風(fēng)險第1年下降11%， 第35年下降達33%，6年以后降低36%。 -11% -24% -33% -36% -40 -30 -20 -10 0 風(fēng)險降低百分比（%） 第1年第2年第3-5年第6年以后 Reiner Z, et al. European Heart Journal .2011; 32: 17

10、691818 2011年ESC/EAS血脂異常治療指南重要推薦, 設(shè)立更積極的降LDL-C目標(biāo)1 心腦外周其它 確診的CVD 陳舊性心梗 冠脈血運重建 缺血性卒中周圍動脈疾病其它動脈血運重建術(shù) 2型糖尿病1型糖尿病伴靶器 官損害 中-重度慢性腎臟疾病 10年風(fēng)險評分10% 極高?；颊吒呶；颊?LDL-C1.8mmol/L或降幅 50%LDL-C 2.5mmol/L (100mg/dL) 根據(jù)患者心血管風(fēng)險危險分層設(shè)立LDL-C目標(biāo) 降LDL-C是首要血脂干預(yù)目標(biāo) 他汀是首選降脂藥物 2013年ACC/AHA 膽固醇治療指南, 以他汀LDL-C降幅而非劑量定義他汀強度1 ASCVD定義 心腦外周

11、 急性冠脈綜合征 心肌梗死病史 穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛 冠脈或其他動脈血運重建 動脈粥樣硬化性缺 血性卒中/ TIA 外周動脈粥樣硬化 性疾病 他汀強度的推薦 高強度他汀: 每日劑量平均約降低LDL-C 50% 中強度他汀: 每日劑量平均約降低LDL-C 30%50% 降LDL-C是首要血脂管理目標(biāo) 他汀是首選降脂藥物 以LDL-C降幅 而非藥物劑量 定義他汀強度 ASCVD 作為整體 治療理念 被提出 Stone NJ, et al. Circulation. 2014 Jun 24; 129(25 Suppl 2): S1-45. 并非所有他汀都是高強度他汀 瑞舒伐他汀 20mg 阿托伐他汀

12、(40)*80 mg 瑞舒伐他汀 (5) -10mg 辛伐他汀 2040 mg 普伐他汀 40 (80) mg 洛伐他汀 40 mg 氟伐他汀 XL 80 mg 氟伐他汀 40 mg bid 匹伐他汀 24 mg 阿托伐他汀 10 (20) mg 2013年ACC/AHA 推薦的他汀強度 *僅來自一項RCT的證據(jù)：IDEAL研究中若無法耐受阿托伐他汀80mg劑量則減量為40mg 高強度他汀 每日劑量平均約降低 LDL-C 50% 中強度他汀 每日劑量平均約降低 LDL-C 30%50% 1.Stone NJ, et al. Circulation. 2014 Jun 24; 129(25 Su

13、ppl 2): S1-45. 2.Jacobson, TA, et al. Journal of Clinical Lipidology. 2014; 8(5): 473488. 3.2014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治建議專家組. 中華心血管病雜志. 2014; 42(8): 633-7 他汀是權(quán)威指南推薦的首選降脂藥物1-5 指南共識首要血脂干預(yù)靶點 首選 降脂藥物 2011年ESC/EAS血脂異常治療指南 LDL-C 他汀 2013年ACC/AHA膽固醇治療指南 LDL-C 他汀 2014年NLA血脂異常管理建議 非HDL-C LDL-C 他汀 2014年 AHA/ASA卒中/TIA

14、二級預(yù)防指南 LDL-C 他汀 2014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治專家建議 LDL-C 他汀 1.Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011; 32(14): 1769-818; 2. Stone NJ, et al. Circulation. 2014 Jun 24; 129(25 Suppl 2): S1-45. 3.Jacobson, TA, et al. Journal of Clinical Lipidology. 2014; 8(5): 473488. 4. Kernan WN, et al. Stroke. 2014 Jul; 45(7): 216

15、0-236 5.2014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治建議專家組. 中華心血管病雜志. 2014;42(8):633-7. 國內(nèi)外權(quán)威指南推薦方式雖有不同但核心理 念一致1-5 強化 降低LDL-C被一致推薦 他汀是首選降脂藥物 合適的LDL-C目標(biāo): LDL-C1.8mmol/L 或降幅50% 對于動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD *） 患者 指南共識 2011年ESC/EAS血脂異常治療指南 2013年ACC/AHA膽固醇治療指南 2014年 AHA/ASA卒中/TIA二級預(yù)防指南 2014年NLA血脂異常管理建議 2014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治專家建議 1.Reiner

16、Z, et al. Eur Heart J. 2011; 32(14): 1769-818; 2. Stone NJ, et al. Circulation. 2014 Jun 24; 129(25 Suppl 2): S1-45. 3.Jacobson, TA, et al. Journal of Clinical Lipidology. 2014; 8(5): 473488. 4. Kernan WN, et al. Stroke. 2014 Jul; 45(7): 2160-236 5.2014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治建議專家組. 中華心血管病雜志. 2014;42(8):633

17、-7. DYSIS-China ： 中國極高?；颊哌_標(biāo)情況堪憂1 Wei Y, et al. Int J Cardiol 2015; 182C:469-475. 一項橫斷面觀察性研究入組中國27個省市、122家醫(yī)院共計8965例服用他汀治療的CAD患者，其中33.3%患者診斷為糖尿病?；贓SC血脂異常管理指南及中國成人血 脂異常預(yù)防治療指南脂質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)，比較糖尿病與非糖尿病患者LDL-C、HDL-C、TG達標(biāo)率，其中合并/不合并糖尿病的極高?；颊呋颊呶催_到LDL-C1.8mmol/L患者比率 分別為71.9%和72.8%。 * 根據(jù)2011年ESC/EAS血脂異常管理指南，極高?；颊週DL-C達

18、標(biāo)值應(yīng)為1.8mmol/L 中國極高?；颊呙?0人中 就有7人LDL-C未達標(biāo)* 小 結(jié) LDL-C水平越低心血管風(fēng)險越低，他汀使用越久心血管獲 益越大 ASCVD等極高?；颊呓抵繕?biāo)：LDL-C1.8mmol/L或降 幅50% 中國極高?；颊週DL-C達標(biāo)率不足1/3 目 錄 LDL-C在ASCVD防治中的重要性及中國臨床現(xiàn)狀 國內(nèi)外權(quán)威指南血脂管理推薦 強效他汀類藥物的合理選擇 來自大自然的禮物：他汀的誕生 1973年，Akira Endo教授及 其同事從桔青霉菌中分離出康 白?。╟ompactin） 1974年，Endo教授等在動物 實驗及人體中證實了 compactin 的降膽固醇作用

19、 “他汀之父” Akira Endo教授 Endo, A. Nat Med. 2008; 14(10): 1050-1052. 他汀降脂的作用機制 Stancu C, Sima A. J Cell Mol Med. 2001 Oct-Dec;5(4):378-87. 乙酸 肝臟 HMG-CoA還原 酶抑制劑 抑制 作用 HMG-CoA 還原酶 膽固醇 膽汁酸 LDL 受體 上調(diào)受體數(shù) 量及活性 LDL VLDL 減少VLDL的合 成和釋放 血液 強化降低LDL-C的需求促進了他汀的發(fā)展 Tobert JA. Nat Rev Drug Discov. 2003;2(7):517-26. 瑞舒伐他

20、汀 洛伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 阿托伐他汀 1987年 1988年 1989年 1997年 2003年 1994年 氟伐他汀 美國FDA公布數(shù)據(jù)明確了 瑞舒伐他汀具有強效的降LDL-C效果 LDL-C 降幅% 瑞舒伐 他汀 阿托伐 他汀 辛伐 他汀 氟伐 他汀 匹伐 他汀 洛伐 他汀 普伐 他汀 30%-10 mg 40 mg 1 mg 20 mg 20 mg 38%-10 mg 20 mg 80 mg 2 mg 40 /80 mg 40 mg 41%5 mg 20 mg 40 mg -4 mg 80 mg 80 mg 47%10 mg 40 mg 80 mg - 55%20 mg 80 m

21、g - FDA公告顯示： 達到同瑞舒伐他汀 10mg相當(dāng)?shù)寞熜О⑼蟹ニ⌒?0mg、辛伐他汀需80mg 瑞舒伐他汀 20mg降LDL-C達50%以上，而達同等降幅阿托伐他汀需要80mg 1./Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm 2.2014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治建議專家組. 中華心血管病雜志. 2014;42(8):633-7 權(quán)威指南明確強調(diào) 應(yīng)充分評估他汀潛在的藥物相互作用 1.Perk J, et al. Int J Behav Med 2012;19(4):403-488; 2. Stone NJ, et al. C

22、irculation. 2014 Jun 24;129(25 Suppl 2):S1-45.; 3.Kellick KA, et al. J Clin Lipidol. 2014;8(3 Suppl):S30-46. 他汀會導(dǎo)致肌痛，因他汀需要長期服用，在啟用時應(yīng)評估 藥物相互作用 充分考慮藥物代謝相互作用，處方前仔細(xì)閱讀藥品說明書 臨床醫(yī)生在處方他汀進行治療時，意識到潛在的藥物相互 作用并采取措施預(yù)防非常重要 2012年ESC心血管疾病的預(yù)防臨床實踐指南1 2013 ACC/AHA膽固醇治療指南2 2014 NLA他汀藥物相互作用的臨床指導(dǎo) 3 CYP450介導(dǎo)的藥物相互作用顯著增加他汀不

23、良反應(yīng)風(fēng)險 Cziraky MJ, et al. Am J Cardiol. 2006;97(8A):61C-68C. 他汀+CYP450 3A4抑制劑 vs. 他汀(n=473,343) 95%CI P 值 6.01 2.29 1.77 0 1 2 3 4 5 6 7 相對風(fēng)險率 肌痛藥物相關(guān)腎臟不 良事件 藥物相關(guān)肝臟不 良事件 2.08-17.38 0.001 1.62-3.23 0.000 1.35-2.01 0.001 一項回顧性觀察研究，對2000年7月1日至2004年12月1日期間行政管理式醫(yī)療索賠數(shù)據(jù)庫里因與他汀暴露相關(guān)的肌肉、肝臟和 腎臟疾病住院的患者的數(shù)據(jù)進行分析，以了解他

24、汀的安全性。結(jié)果顯示，接受他汀與CYP450 3A4抑制劑合用的患者，其肌痛、 與藥物相關(guān)的腎臟和肝臟不良事件風(fēng)險較他汀單藥治療患者顯著增加。 辛伐他汀 LDL-C*38% 親水性NO 避免CYP450介導(dǎo) 的藥物相互作用 NO 1988年辛伐他汀，第一個“重量級”的他汀 1.Schachter M. Fundam Clin Pharmacol. 2005;19(1):117-25. 2.Jones PH, et al. Am J Cardiol. 2003;92(2):152-60. 3. /Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm *2

25、0mg/d時的效應(yīng) 1個部位與HMG CoA還原酶結(jié)合 1989年普伐他汀，藥理學(xué)特性明顯改善 普伐他汀 LDL-C*38% 親水性YES 避免CYP450介導(dǎo) 的藥物相互作用 YES *40mg/d時的效應(yīng) 1.Schachter M. Fundam Clin Pharmacol. 2005;19(1):117-25. 2.Jones PH, et al. Am J Cardiol. 2003;92(2):152-60. 3. /Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm 1997年阿托伐他汀，降LDL-C療效進一步加強 阿托伐他汀 LDL

26、-C*41% 親水性NO 避免CYP450介導(dǎo) 的藥物相互作用 NO *20mg/d時的效應(yīng) 1.Schachter M. Fundam Clin Pharmacol. 2005;19(1):117-25. 2.Jones PH, et al. Am J Cardiol. 2003;92(2):152-60. 3. /Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm 與HMG CoA還原酶 結(jié)合部位達到3個 不同他汀在療效及藥理學(xué)特性上或多或少存 有缺憾 辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀 LDL-C 38% （20mg時效益） 38% （40mg時效益）

27、 41% （20mg時效應(yīng)） 親水性NOYESNO 避免CYP450介導(dǎo) 的藥物相互作用 NOYESNO 1.Schachter M. Fundam Clin Pharmacol. 2005;19(1):117-25. 2.Jones PH, et al. Am J Cardiol. 2003;92(2):152-60. 3. /Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm 到底有沒有一種他汀 能夠療效與安全性兼顧， 更好滿足臨床需求？ 療效 安全 療效和安全能否兼顧？ 2003年瑞舒伐他汀， 療效和藥理學(xué)特性進一步完善 瑞舒伐他汀 LDL-C

28、* 5mg：41% 10mg：47% 20mg：55% 親水性YES 避免CYP450介導(dǎo) 的藥物相互作用 YES *20mg/d時的效應(yīng) 1.Schachter M. Fundam Clin Pharmacol. 2005;19(1):117-25. 2.Jones PH, et al. Am J Cardiol. 2003;92(2):152-60. 3. /Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm 與HMG CoA還原酶 結(jié)合部位高達4個 瑞舒伐他汀更多部位與HMG-CoA還原酶結(jié) 合，抑制HMG-CoA還原酶能力更強 1. McTa

29、ggart F, et al. Am J Cardiol. 2001;87(suppl):28B32B. 2. Istvan ES, et al. Science. 2001;292(5519):1160-4. 他汀類藥物與HMG-CoA還原酶的結(jié)合位點1,2 辛伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀 IC50值：抑制HMG-CoA還原酶一半活性所需要的藥物濃度 No.1、2、3、4：與HMG CoA還原酶結(jié)合部位 瑞舒伐他汀10mg強效降LDL-C達46%， 20mg降LDL-C療效超過50% STELLAR研究是一項為期6周、多中心、隨機開放、平行研究，共納入2431例輕中度高膽固醇血癥患者，比較各

30、劑量瑞舒伐他汀與阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀降低LDL-C水平的療效與安全性。 1. Jones PH, et al. Am J Cardiol. 2003;92:152-60. * ： p0.001，與瑞舒伐他汀 10mg 比 ： p0.002，與瑞舒伐他汀 20mg 比 * LDL-C自基線變化 (%) 0-1020-30-40-50-60 10 mg -5-15-25-35-45-55 20 mg 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg 10 mg 20 mg 40 mg * * 瑞舒伐他汀 阿托伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 瑞舒伐

31、他汀 10mg ：-46% STELLAR研究（n=2431） 瑞舒伐他汀 20mg ：-52% 瑞舒伐他汀極高?；颊咧?850*達標(biāo)率更高 一項大型薈萃分析中，對 25,075例接受不同劑量瑞舒伐他汀、阿托伐他汀或者辛伐他汀治療的心血管高?；颊哌M行分析，基于2011年 ESC/EAS血脂異常治療指南推薦的LDL-C目標(biāo):LDL-C降幅50%和/或LDL-C1.8mmol/L (70mg/dl)，以了解這些患者的LDL-C達標(biāo)情況 Karlson BW, et al. Atherosclerosis. 2014;228(1):265-9. 因瑞舒伐他汀40mg在中國未注冊 故原文中40mg瑞舒

32、伐他汀相關(guān)數(shù)據(jù)在該圖表中被刪去 *:LDL-C1.8mmol/L (70mg/dl)或降幅50% VOYAGER薈萃分析 10.2 22.2 39.7 16.1 37.5 54.4 65.2 43.8 68.5 0 20 40 60 80 100 10mg20mg40mg80mg 達到LDL-C目標(biāo)的患者比例*（%） 辛伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀 P0.001 P0.001 瑞舒伐他汀擁有豐富的穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊證據(jù) 動脈粥樣硬化是全身性、系統(tǒng)性疾病 頸動脈 METEOR研究 CHARON研究 REACH研究 JART研究 CHALLENGER研究 顱內(nèi)動脈 Sookyung Ryoo, et al

33、. 2014 Episteme 研究 主動脈弓 Kaneko K, et al.2014 冠狀動脈 ASTEROID研究 SATURN研究 COSMOS研究 ARTMAP研究 ELAN 研究 RAPID研究 YELLOW研究 CHALLENGER 研究 JUPITER 研究設(shè)計 研究設(shè)計: 隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心研究, 評估瑞舒伐他汀20mg/d與安慰劑相比, 是否可以降低首 發(fā)主要心血管事件的發(fā)生率 中位隨訪1.9年, 最長隨訪5年 血脂血脂 CRP 耐受性耐受性 安慰劑 導(dǎo)入 1 6 2 4 3 0 4 13 Final 35 y 6-monthly Visit: Week: 隨機化隨機化 瑞舒伐他汀 20 mg (8901) 安慰劑 (8901) 導(dǎo)入導(dǎo)入/ 符合要求符合要求 既往無心血管疾病史 男性 50 yrs 女性 60 yrs LDL-C130mg/dl(3.4m