沈陽藥科大學藥劑學經(jīng)皮吸收制劑

1、TTSTTS的概念的概念（掌握）（掌握） l經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)或稱經(jīng)皮治療制劑經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)或稱經(jīng)皮治療制劑 transdermal drug delivery systems， transdermal therapeutic systems，簡稱，簡稱 TDDS，TTS l系指經(jīng)皮給藥的新制劑，常用的劑型為系指經(jīng)皮給藥的新制劑，常用的劑型為 貼劑（貼劑（Patch） l以經(jīng)皮膚敷貼方式給藥以經(jīng)皮膚敷貼方式給藥 l既可以起局部治療作用也可以起全身治療既可以起局部治療作用也可以起全身治療 作用作用 l為一些慢性疾病和局部鎮(zhèn)痛的治療及預防為一些慢性疾病和局部鎮(zhèn)痛的治療及預防 提供了一種簡單、方便和行之有效

2、的給藥提供了一種簡單、方便和行之有效的給藥 方式方式 l經(jīng)皮給藥系統(tǒng)除貼劑外還可以包括軟膏劑、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)除貼劑外還可以包括軟膏劑、 硬膏劑、涂劑和氣霧劑等硬膏劑、涂劑和氣霧劑等 一、一、TDDS的發(fā)展與特點（了解）的發(fā)展與特點（了解） v 從局部治療發(fā)展到全身治療從局部治療發(fā)展到全身治療 v 一些制劑相繼上市一些制劑相繼上市 v 對大多數(shù)藥物包括高分子藥物，均利用技對大多數(shù)藥物包括高分子藥物，均利用技 術(shù)手段來改善皮膚的透過性術(shù)手段來改善皮膚的透過性 發(fā)發(fā) 展展 特點特點 可避免口服給藥可能發(fā)生的肝首過效應及可避免口服給藥可能發(fā)生的肝首過效應及 胃腸滅活胃腸滅活 可維持恒定的最佳血藥濃度或生

3、理效應，可維持恒定的最佳血藥濃度或生理效應， 減少胃腸給藥的副作用減少胃腸給藥的副作用 延長有效作用時間，減少用藥次數(shù)延長有效作用時間，減少用藥次數(shù) 通過改變給藥面積調(diào)節(jié)給藥劑量，減少個通過改變給藥面積調(diào)節(jié)給藥劑量，減少個 體間差異，且患者可以自主用藥，也可體間差異，且患者可以自主用藥，也可 以隨時停止用藥以隨時停止用藥 局限性局限性 u由于皮膚的障礙作用多數(shù)藥物不能達到由于皮膚的障礙作用多數(shù)藥物不能達到 有效治療濃度，若通過擴大給藥面積或有效治療濃度，若通過擴大給藥面積或 多次給藥來增加透過程度容易增加對皮多次給藥來增加透過程度容易增加對皮 膚的刺激，患者順應性差膚的刺激，患者順應性差 u一

4、些本身對皮膚有刺激性和過敏性的藥一些本身對皮膚有刺激性和過敏性的藥 物不宜設計成物不宜設計成TDDSTDDS 二、皮膚的基本生理結(jié)構(gòu)與吸收途徑二、皮膚的基本生理結(jié)構(gòu)與吸收途徑 皮膚機體免受傷害皮膚機體免受傷害 防止組織內(nèi)的各種營養(yǎng)物質(zhì)、電解質(zhì)和防止組織內(nèi)的各種營養(yǎng)物質(zhì)、電解質(zhì)和 水分的損失水分的損失 與外界環(huán)境接觸時起保護、感覺、調(diào)節(jié)與外界環(huán)境接觸時起保護、感覺、調(diào)節(jié) 體溫、分泌和排泄作用體溫、分泌和排泄作用 （一）皮膚的基本生理結(jié)構(gòu)（一）皮膚的基本生理結(jié)構(gòu) 皮膚的功能皮膚的功能 皮膚的結(jié)構(gòu)主要分為四個層次，即角質(zhì)皮膚的結(jié)構(gòu)主要分為四個層次，即角質(zhì) 層、生長表皮、真皮和皮下脂肪組織角層、生長表

5、皮、真皮和皮下脂肪組織角 質(zhì)層和生長表皮合稱表皮（見下圖）質(zhì)層和生長表皮合稱表皮（見下圖） 正常成人的皮膚表面積為正常成人的皮膚表面積為1.52.0 m2，占，占 全血全血1/31/3的血液在皮膚中流動，其厚度隨的血液在皮膚中流動，其厚度隨 部位不同而不同，一般在部位不同而不同，一般在0.54 mm 之間之間 角質(zhì)層是影響藥物吸收的主要屏障角質(zhì)層是影響藥物吸收的主要屏障 角質(zhì)層的厚度隨身體部位不同而異角質(zhì)層的厚度隨身體部位不同而異 人體皮膚的基本生理結(jié)構(gòu)人體皮膚的基本生理結(jié)構(gòu) 表皮的組成 皮膚中的皮膚中的水分含量水分含量在角質(zhì)層中只占在角質(zhì)層中只占10 25%，到了表皮層深部水分增多，在表皮，

6、到了表皮層深部水分增多，在表皮 下部可達到下部可達到70% 皮膚表面的皮膚表面的pH值值約為約為4.25.6，偏酸性。，偏酸性。 到達皮膚深層逐漸變?yōu)橹行?，接近于體到達皮膚深層逐漸變?yōu)橹行?，接近于體 液的液的pH值值7.4 經(jīng)皮吸收的途徑（掌握）經(jīng)皮吸收的途徑（掌握） 藥物透過皮膚吸收進入體循環(huán)主要經(jīng)過兩種藥物透過皮膚吸收進入體循環(huán)主要經(jīng)過兩種 途徑途徑 1 1透過角質(zhì)層和表皮進入真皮，擴散進入毛透過角質(zhì)層和表皮進入真皮，擴散進入毛 細血管，轉(zhuǎn)移至體循環(huán)細血管，轉(zhuǎn)移至體循環(huán)主要途徑主要途徑 藥物的吸收主要依靠濃度差以被動擴散的方式進行藥物的吸收主要依靠濃度差以被動擴散的方式進行 2 2通過毛囊

7、、皮脂腺和汗腺等附屬器官吸收通過毛囊、皮脂腺和汗腺等附屬器官吸收 第一種途徑的吸收過程第一種途徑的吸收過程 制劑中的藥物向角質(zhì)層轉(zhuǎn)移制劑中的藥物向角質(zhì)層轉(zhuǎn)移 藥物在角質(zhì)層擴散藥物在角質(zhì)層擴散 由角質(zhì)層向下層組織轉(zhuǎn)移由角質(zhì)層向下層組織轉(zhuǎn)移 在生長表皮和真皮中擴散在生長表皮和真皮中擴散 被真皮上部的毛細血管吸收被真皮上部的毛細血管吸收 向體循環(huán)轉(zhuǎn)移向體循環(huán)轉(zhuǎn)移 在整個滲透過程中含有類脂質(zhì)的角質(zhì)層起主要的屏在整個滲透過程中含有類脂質(zhì)的角質(zhì)層起主要的屏 障作用障作用 因此，藥物的脂溶性越高越易透過皮膚因此，藥物的脂溶性越高越易透過皮膚 第二種途徑的吸收過程第二種途徑的吸收過程 v 主要在吸收初期起作用

8、主要在吸收初期起作用 v 面積小，在大多情況下不是藥物的主要面積小，在大多情況下不是藥物的主要 吸收途徑吸收途徑 v 對于離子型藥物及水溶性大分子附屬器對于離子型藥物及水溶性大分子附屬器 官是主要的吸收途徑官是主要的吸收途徑 v 經(jīng)皮離子導入過程中，皮膚附屬器是離經(jīng)皮離子導入過程中，皮膚附屬器是離 子型藥物透過皮膚吸收的主要通道子型藥物透過皮膚吸收的主要通道 三、經(jīng)皮吸收制劑的分類三、經(jīng)皮吸收制劑的分類 （一）膜控釋型（一）膜控釋型 主要由無滲透性的主要由無滲透性的 背襯層、藥物貯庫、背襯層、藥物貯庫、 控釋膜、粘膠層和控釋膜、粘膠層和 防粘層五部分組成防粘層五部分組成 o 藥物分散或溶解在藥

9、物分散或溶解在 壓敏膠中成為藥物壓敏膠中成為藥物 貯庫，均勻涂布在貯庫，均勻涂布在 不滲透背襯層上不滲透背襯層上 （二）粘膠分散型（二）粘膠分散型 （三）骨架擴散型（三）骨架擴散型 藥物均勻分散或溶藥物均勻分散或溶 解在疏水或親水的解在疏水或親水的 聚合物骨架中，然聚合物骨架中，然 后分劑量成固定面后分劑量成固定面 積大小及一定厚度積大小及一定厚度 的藥膜，與壓敏膠的藥膜，與壓敏膠 層、背襯層及防粘層、背襯層及防粘 層復合即成為骨架層復合即成為骨架 擴散型擴散型 （四）微貯庫型（四）微貯庫型 含有球型液滴藥含有球型液滴藥 庫的分散系統(tǒng)，將庫的分散系統(tǒng)，將 此系統(tǒng)制成一定面此系統(tǒng)制成一定面 積及

10、厚度的藥膜，積及厚度的藥膜， 置于粘膠層中心，置于粘膠層中心， 加防粘層即得加防粘層即得 第二節(jié)第二節(jié) 經(jīng)皮吸收制劑的研究經(jīng)皮吸收制劑的研究 一、影響藥物經(jīng)皮吸收的因素（掌握）一、影響藥物經(jīng)皮吸收的因素（掌握） （一）生理因素（一）生理因素 l l皮膚的水合作用皮膚的水合作用 角質(zhì)細胞能夠吸收一定量的水分，水合作用使藥物角質(zhì)細胞能夠吸收一定量的水分，水合作用使藥物 的透過變得更加容易的透過變得更加容易 角質(zhì)層的含水量達角質(zhì)層的含水量達 50%50%以上時，藥物的透過性可增以上時，藥物的透過性可增 加加 5 51010倍倍 水合作用對水溶性藥物吸收的促進作用較對脂溶性水合作用對水溶性藥物吸收的促

11、進作用較對脂溶性 藥物顯著藥物顯著 2角質(zhì)層的厚度角質(zhì)層的厚度 人體不同部位角質(zhì)層的厚度不同人體不同部位角質(zhì)層的厚度不同 ，不同藥物，不同藥物 的滲透可能有部位選擇性的滲透可能有部位選擇性 3 3皮膚條件皮膚條件 角質(zhì)層受損時其透過性增加角質(zhì)層受損時其透過性增加 皮膚溫度提高時透過速度增加皮膚溫度提高時透過速度增加 4 4皮膚的結(jié)合作用與代謝作用皮膚的結(jié)合作用與代謝作用 藥物與組織結(jié)合力愈強，時滯和貯庫的維持時間藥物與組織結(jié)合力愈強，時滯和貯庫的維持時間 也愈長也愈長 酶代謝對多數(shù)藥物的皮膚吸收不產(chǎn)生明顯的首過酶代謝對多數(shù)藥物的皮膚吸收不產(chǎn)生明顯的首過 效應效應 （二）劑型因素與藥物的性質(zhì)（二

12、）劑型因素與藥物的性質(zhì) 1 1藥物劑量和藥物的濃度藥物劑量和藥物的濃度 TDDSTDDS的首選藥物一般是劑量小、作用強；半衰期的首選藥物一般是劑量小、作用強；半衰期 短需要頻繁給藥；常規(guī)口服或注射給藥的藥效不短需要頻繁給藥；常規(guī)口服或注射給藥的藥效不 可靠或具嚴重副作用的藥物可靠或具嚴重副作用的藥物 2 2分子大小及脂溶性分子大小及脂溶性 分子量愈大，分子體積愈大，擴散系數(shù)愈小分子量愈大，分子體積愈大，擴散系數(shù)愈小 分配系數(shù)的大小也影響藥物從分配系數(shù)的大小也影響藥物從TDDSTDDS進入角質(zhì)層的進入角質(zhì)層的 能力能力 3pH與與pKa 對有機弱酸或有機弱堿對有機弱酸或有機弱堿 性的藥物，調(diào)節(jié)介

13、質(zhì)的性的藥物，調(diào)節(jié)介質(zhì)的 pHpH值，可改變使其離子型和分子型的比例發(fā)生改值，可改變使其離子型和分子型的比例發(fā)生改 變，提高其透過性變，提高其透過性 4 4TDDSTDDS中藥物的濃度中藥物的濃度 濃度梯度是藥物吸收的推動力濃度梯度是藥物吸收的推動力 增加濃度的方法在低濃度范圍內(nèi)具有實際意增加濃度的方法在低濃度范圍內(nèi)具有實際意 義，而對于那些溶解度已經(jīng)較高的藥物或濃度較義，而對于那些溶解度已經(jīng)較高的藥物或濃度較 高的系統(tǒng)則意義不顯著高的系統(tǒng)則意義不顯著 5 5熔點與熱力學活度熔點與熱力學活度 u熔點低的藥物易通過皮膚熔點低的藥物易通過皮膚 u但脂溶性很強的藥物，生長表皮和真皮的分但脂溶性很強的

14、藥物，生長表皮和真皮的分 配也可能會成為主要屏障配也可能會成為主要屏障 u用于經(jīng)皮吸收的藥物在水及油中的溶解度最用于經(jīng)皮吸收的藥物在水及油中的溶解度最 好比較接近，而且無論在水相或是在油相均好比較接近，而且無論在水相或是在油相均 應有較大的溶解度應有較大的溶解度 二、二、TDDSTDDS中常用的經(jīng)皮吸收促進劑中常用的經(jīng)皮吸收促進劑 （掌握）（掌握） u指那些能夠降低藥物通過皮膚的阻力，指那些能夠降低藥物通過皮膚的阻力， 加速藥物穿透皮膚的物質(zhì)加速藥物穿透皮膚的物質(zhì) u理想的藥物吸收促進劑應對皮膚無損害理想的藥物吸收促進劑應對皮膚無損害 或刺激、無藥理活性、無過敏性、理化或刺激、無藥理活性、無過

15、敏性、理化 性質(zhì)穩(wěn)定、與藥物及材料有良好的相容性質(zhì)穩(wěn)定、與藥物及材料有良好的相容 性、無反應性、起效快以及作用時間長性、無反應性、起效快以及作用時間長 1 1表面活性劑表面活性劑 v 自身可以滲入皮膚并可能與皮膚成分相自身可以滲入皮膚并可能與皮膚成分相 互作用，改變皮膚透過性質(zhì)互作用，改變皮膚透過性質(zhì) v 在表面活性劑中，非離子型化合物主要在表面活性劑中，非離子型化合物主要 增加角質(zhì)層類脂流動性，它們刺激性最增加角質(zhì)層類脂流動性，它們刺激性最 小，但透過促進效果也最差小，但透過促進效果也最差 v 離子型表面活性劑與皮膚的相互作用較離子型表面活性劑與皮膚的相互作用較 強，但在連續(xù)應用后會引起紅腫

16、、干燥強，但在連續(xù)應用后會引起紅腫、干燥 或粗糙化或粗糙化 2二甲基亞砜二甲基亞砜（DMSO） 是應用較早的一種促進劑，有較強的吸收是應用較早的一種促進劑，有較強的吸收 促進作用促進作用 吸收促進機理：吸收促進機理：與角質(zhì)層脂質(zhì)相互作用和與角質(zhì)層脂質(zhì)相互作用和 對藥物的增溶性質(zhì)對藥物的增溶性質(zhì) 缺點：缺點：具有皮膚刺激性和惡臭，長時間及具有皮膚刺激性和惡臭，長時間及 大量使用有毒性大量使用有毒性 3. 3. 氮酮類化合物氮酮類化合物 u代表：月桂氮卓酮，也稱代表：月桂氮卓酮，也稱AzoneAzone u無色澄明液體，不溶于水，與多數(shù)有機無色澄明液體，不溶于水，與多數(shù)有機 溶劑混溶，與藥物水溶液

17、混合振搖可形溶劑混溶，與藥物水溶液混合振搖可形 成乳濁液成乳濁液 u能夠擴大角質(zhì)層中的細胞間孔隙，提高能夠擴大角質(zhì)層中的細胞間孔隙，提高 通過細胞間隙的水溶性藥物的透過量，通過細胞間隙的水溶性藥物的透過量， 促進溶解在低級醇當中的脂溶性藥物的促進溶解在低級醇當中的脂溶性藥物的 透過透過 u對親水性藥物的吸收促進作用強于對親對親水性藥物的吸收促進作用強于對親 脂性藥物脂性藥物 4 4醇類化合物醇類化合物 u醇類化合物包括各種短鏈醇、脂肪酸及醇類化合物包括各種短鏈醇、脂肪酸及 多元醇等多元醇等 u結(jié)構(gòu)中含結(jié)構(gòu)中含2 25 5個碳原子的短鏈醇（如乙個碳原子的短鏈醇（如乙 醇、丁醇等）能溶脹和提取角質(zhì)

18、層中的醇、丁醇等）能溶脹和提取角質(zhì)層中的 類脂，增加藥物的溶解度，從而提高極類脂，增加藥物的溶解度，從而提高極 性和非極性藥物的經(jīng)皮透過性和非極性藥物的經(jīng)皮透過 u但短鏈醇只對極性類脂有較強的作用，但短鏈醇只對極性類脂有較強的作用， 而對大量中性類脂作用較弱而對大量中性類脂作用較弱 5 5其它吸收促進劑其它吸收促進劑 o 揮發(fā)油揮發(fā)油 ：具有較強的透過促進能力，且：具有較強的透過促進能力，且 能夠刺激皮下毛細血管的血液循環(huán)能夠刺激皮下毛細血管的血液循環(huán) o 氨基酸：可能通過增加皮膚角質(zhì)層脂質(zhì)氨基酸：可能通過增加皮膚角質(zhì)層脂質(zhì) 的流動性來增加藥物的經(jīng)皮吸收的流動性來增加藥物的經(jīng)皮吸收 o 磷脂以

19、及油酸磷脂以及油酸 ：與角質(zhì)層類脂成分類似：與角質(zhì)層類脂成分類似 三、促進藥物經(jīng)皮吸收的新技術(shù)（了解）三、促進藥物經(jīng)皮吸收的新技術(shù)（了解） 對一些親水性較強及分子量較大的藥物，對一些親水性較強及分子量較大的藥物， TDDSTDDS研究的極為重要的內(nèi)容就是尋找改進藥研究的極為重要的內(nèi)容就是尋找改進藥 物透過皮膚屏障的有效方法物透過皮膚屏障的有效方法 （一）離子導入技術(shù)（一）離子導入技術(shù) 利用電流將離子型藥物經(jīng)由電極定位導入皮膚或粘膜，進利用電流將離子型藥物經(jīng)由電極定位導入皮膚或粘膜，進 入局部組織或血液循環(huán)的一種生物物理方法入局部組織或血液循環(huán)的一種生物物理方法 一些不解離藥物如果能在溶液中形成

20、帶電膠體粒子亦可采一些不解離藥物如果能在溶液中形成帶電膠體粒子亦可采 用這一技術(shù)給藥用這一技術(shù)給藥 離子型藥物經(jīng)皮吸收的途徑主要是通過皮膚附屬器官離子型藥物經(jīng)皮吸收的途徑主要是通過皮膚附屬器官 電位差是藥物離子通過皮膚的推動力電位差是藥物離子通過皮膚的推動力 （二）超聲波技術(shù)（二）超聲波技術(shù) 作用機制作用機制 在超聲波作用下角質(zhì)層中的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)重在超聲波作用下角質(zhì)層中的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)重 新排列形成空洞新排列形成空洞 皮膚的附屬器在超聲波的放射壓和超微皮膚的附屬器在超聲波的放射壓和超微 束作用下形成藥物的傳遞通道束作用下形成藥物的傳遞通道 影響超聲波促進藥物吸收的因素主要有超聲波的波影響超聲波促進藥物吸

21、收的因素主要有超聲波的波 長、輸出功率以及藥物的理化性質(zhì)長、輸出功率以及藥物的理化性質(zhì) 一般用于促進藥物透皮吸收的超聲波波長選擇在一般用于促進藥物透皮吸收的超聲波波長選擇在90 90 kHzkHz到到250 kHz 250 kHz 范圍內(nèi)范圍內(nèi) （三）無針注射系統(tǒng)（三）無針注射系統(tǒng) u無針注射系統(tǒng)有兩種，即無針粉末注射系統(tǒng)無針注射系統(tǒng)有兩種，即無針粉末注射系統(tǒng) 和無針液體注射系統(tǒng)和無針液體注射系統(tǒng) u無針粉末注射系統(tǒng)是利用無針粉末注射系統(tǒng)是利用氦氣氦氣的超高速流體的超高速流體 通過對通過對固體粒子固體粒子進行加速的方法，將藥物粉進行加速的方法，將藥物粉 末透過角質(zhì)層釋放到表皮和真皮表面末透過角

22、質(zhì)層釋放到表皮和真皮表面 u無針液體注射系統(tǒng)是通過壓力的作用，經(jīng)裝無針液體注射系統(tǒng)是通過壓力的作用，經(jīng)裝 置中的微小細孔把置中的微小細孔把藥物溶液藥物溶液打入到皮下或皮打入到皮下或皮 內(nèi)，藥物溶液在皮內(nèi)形成藥物貯庫，使貯庫內(nèi)，藥物溶液在皮內(nèi)形成藥物貯庫，使貯庫 中的藥物達到緩慢釋放和吸收的目的中的藥物達到緩慢釋放和吸收的目的 四、經(jīng)皮吸收制劑的研究內(nèi)容 （一）經(jīng)皮吸收制劑的處方研究步驟（一）經(jīng)皮吸收制劑的處方研究步驟 處方前研究，了解藥物的基本理化性質(zhì)，進行處方前研究，了解藥物的基本理化性質(zhì)，進行 可行性分析可行性分析 建立分析方法，一般用建立分析方法，一般用HPLCHPLC法法 設計經(jīng)皮給藥

23、系統(tǒng)設計經(jīng)皮給藥系統(tǒng) 根據(jù)體外釋放試驗和體外透皮試驗結(jié)果，篩選根據(jù)體外釋放試驗和體外透皮試驗結(jié)果，篩選 給藥系統(tǒng)的處方組成給藥系統(tǒng)的處方組成 進行經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的藥物動力學研究進行經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的藥物動力學研究 制定完善的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制制定完善的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制 方法方法 （二）藥物透過速率的計算（二）藥物透過速率的計算 o經(jīng)皮吸收制劑中的藥物向血液循環(huán)的轉(zhuǎn)經(jīng)皮吸收制劑中的藥物向血液循環(huán)的轉(zhuǎn) 移大致分為移大致分為6 6個過程個過程 o其中影響藥物透過皮膚的最大限速屏障其中影響藥物透過皮膚的最大限速屏障 為角質(zhì)層產(chǎn)生的阻力為角質(zhì)層產(chǎn)生的阻力 角質(zhì)層中藥物的透過速率（吸收

24、速度）角質(zhì)層中藥物的透過速率（吸收速度）J（dQ/dt） 可用下式表示可用下式表示 h KD CsAPCsA dt dQ J sc 式中，式中，Cs基質(zhì)中藥物的濃度；基質(zhì)中藥物的濃度；Psc角質(zhì)層中藥物的透過系數(shù)；角質(zhì)層中藥物的透過系數(shù)；A透透 過有效面積；過有效面積；K角質(zhì)層與基質(zhì)間的分配系數(shù)；角質(zhì)層與基質(zhì)間的分配系數(shù)；D角質(zhì)層中藥物的擴角質(zhì)層中藥物的擴 散系數(shù)；散系數(shù)；h角質(zhì)層厚度角質(zhì)層厚度 滯留時間滯留時間（lag time） o經(jīng)皮給藥后到達穩(wěn)態(tài)藥物濃度所需要的時間經(jīng)皮給藥后到達穩(wěn)態(tài)藥物濃度所需要的時間 稱為滯留時間（稱為滯留時間（lag timelag time） o可用下式計算滯留

25、時間可用下式計算滯留時間： D h t lag 6 2 通常藥物的滯留時間在一小時以內(nèi)通常藥物的滯留時間在一小時以內(nèi) 滯留時間延長的原因主要是皮膚發(fā)生水合作用滯留時間延長的原因主要是皮膚發(fā)生水合作用 制劑中基質(zhì)的性質(zhì)發(fā)生變化制劑中基質(zhì)的性質(zhì)發(fā)生變化 制劑中的成分與皮膚中的成分相互作用（如與蛋白質(zhì)制劑中的成分與皮膚中的成分相互作用（如與蛋白質(zhì) 的結(jié)合）導致的結(jié)合）導致 （四）體外經(jīng)皮吸收的研究（四）體外經(jīng)皮吸收的研究 1 1透皮擴散池透皮擴散池 用各種透皮擴散池模擬藥物在體透皮過程，用來測用各種透皮擴散池模擬藥物在體透皮過程，用來測 定藥物的釋藥性質(zhì)或經(jīng)皮透過性質(zhì)、選擇促進劑、定藥物的釋藥性質(zhì)或

26、經(jīng)皮透過性質(zhì)、選擇促進劑、 篩選處方等篩選處方等 透皮擴散池應能保證整個透過或擴散過程具有穩(wěn)定透皮擴散池應能保證整個透過或擴散過程具有穩(wěn)定 的濃度梯度和溫度，盡量減少溶劑擴散層的影響等的濃度梯度和溫度，盡量減少溶劑擴散層的影響等 o 擴散池由供給室和接收室組成擴散池由供給室和接收室組成 o 在兩個室之間可夾持皮膚樣品、在兩個室之間可夾持皮膚樣品、TDDSTDDS或其它膜或其它膜 材料材料 o 在擴散室一般裝入藥物及其載體，接收室填裝在擴散室一般裝入藥物及其載體，接收室填裝 接收介質(zhì)接收介質(zhì) o 常用的擴散池有直立式和臥式兩種常用的擴散池有直立式和臥式兩種 2 2擴散液和接收液擴散液和接收液 l

27、對于難溶性藥物，一般選擇其飽和水溶對于難溶性藥物，一般選擇其飽和水溶 液作為擴散液，并加入數(shù)粒固體藥物結(jié)液作為擴散液，并加入數(shù)粒固體藥物結(jié) 晶以維持擴散中的飽和濃度晶以維持擴散中的飽和濃度 l對于一些溶解度較大的藥物，可以酌用對于一些溶解度較大的藥物，可以酌用 其一定濃度溶液，應保證擴散液濃度大其一定濃度溶液，應保證擴散液濃度大 于接收液濃度（至少于接收液濃度（至少1010倍以上）倍以上） （1）擴散液）擴散液 （2 2）接收液）接收液 l最簡單的接收液是生理鹽水或磷酸鹽緩最簡單的接收液是生理鹽水或磷酸鹽緩 沖液沖液 l在接收液對藥物的溶解性能很小，很快在接收液對藥物的溶解性能很小，很快 就達

28、到飽和濃度的情況下，為了維持有就達到飽和濃度的情況下，為了維持有 效濃度梯度，可選用不同濃度效濃度梯度，可選用不同濃度PEG 400PEG 400和和 乙醇、甲醇、異丙醇水溶液以及一些表乙醇、甲醇、異丙醇水溶液以及一些表 面活性劑溶液等面活性劑溶液等 3 3皮膚種類和皮膚分離技術(shù)皮膚種類和皮膚分離技術(shù) u人體皮膚是經(jīng)皮給藥研究中最理想的皮膚樣人體皮膚是經(jīng)皮給藥研究中最理想的皮膚樣 品品 u大多數(shù)動物皮膚的角質(zhì)層厚度小于人體皮膚，大多數(shù)動物皮膚的角質(zhì)層厚度小于人體皮膚， 毛孔密度高，藥物透過較人皮膚容易毛孔密度高，藥物透過較人皮膚容易 u不同動物差異較大，相同動物的生長周期也不同動物差異較大，相

29、同動物的生長周期也 對透過性有很大影響對透過性有很大影響 （1）皮膚種類）皮膚種類 （2）皮膚分離技術(shù)）皮膚分離技術(shù) 第三節(jié)第三節(jié) 經(jīng)皮吸收制劑的制備經(jīng)皮吸收制劑的制備 一、膜材的加工和改性一、膜材的加工和改性 l根據(jù)所用高分子材料的性質(zhì)，膜材可分別用作根據(jù)所用高分子材料的性質(zhì)，膜材可分別用作 TDDSTDDS中的控釋膜、藥庫、防粘層和背襯層等中的控釋膜、藥庫、防粘層和背襯層等 l膜材的常用加工方法有膜材的常用加工方法有涂膜法涂膜法和和熱熔法熱熔法兩類兩類 l涂膜法是一種簡便的制備膜材的方法涂膜法是一種簡便的制備膜材的方法 l熱熔法是將高分子材料加熱成為粘流態(tài)或高彈熱熔法是將高分子材料加熱成為

30、粘流態(tài)或高彈 態(tài)，使其變形為給定尺寸膜材的方法，包括擠態(tài)，使其變形為給定尺寸膜材的方法，包括擠 出法和壓延法兩種，適合于工業(yè)生產(chǎn)出法和壓延法兩種，適合于工業(yè)生產(chǎn) （二）膜材的改性（二）膜材的改性 為了獲得適宜膜孔大小或一定透過性的膜材，為了獲得適宜膜孔大小或一定透過性的膜材， 在膜材的生產(chǎn)過程中，對已制得的膜材在膜材的生產(chǎn)過程中，對已制得的膜材 需要作特殊處理需要作特殊處理 1 1溶蝕法溶蝕法 取膜材用適宜溶劑浸泡，溶解其中取膜材用適宜溶劑浸泡，溶解其中 可溶性成分如小分子增塑劑，即得到具有一定大小可溶性成分如小分子增塑劑，即得到具有一定大小 膜孔的膜材膜孔的膜材 2 2拉伸法拉伸法 膜材，冷

31、卻后重新加熱至可拉伸的膜材，冷卻后重新加熱至可拉伸的 溫度，趁熱迅速向單側(cè)或雙側(cè)拉伸溫度，趁熱迅速向單側(cè)或雙側(cè)拉伸 三、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的高分子材料三、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的高分子材料 （一）膜聚合物和骨架聚合物（一）膜聚合物和骨架聚合物 1乙烯醋酸乙烯共聚物（乙烯醋酸乙烯共聚物（ethylene vilnylacetate coPolymer，EVA） 2聚氯乙烯（聚氯乙烯（polyvinyl chloride，PVC） 3聚丙烯（聚丙烯（polypropylene，PP） 4聚乙烯（聚乙烯（polyethylene，PE） 5. 聚對苯二甲酸乙二醇酯（聚對苯二甲酸乙二醇酯（polydiethylene

32、 terephthalate，PET） （二）壓敏膠（二）壓敏膠 u指那些在輕微壓力下即可實現(xiàn)粘貼同時指那些在輕微壓力下即可實現(xiàn)粘貼同時 又容易剝離的一類膠粘材料又容易剝離的一類膠粘材料 u起著保證釋藥面與皮膚緊密接觸以及藥起著保證釋藥面與皮膚緊密接觸以及藥 庫、控釋等作用庫、控釋等作用 u藥用藥用TDDSTDDS壓敏膠應對皮膚無刺激、不致壓敏膠應對皮膚無刺激、不致 敏、與藥物相容及具有防水性能等要求敏、與藥物相容及具有防水性能等要求 o 1 1聚異丁烯（聚異丁烯（PIBPIB）類壓敏膠）類壓敏膠 o 2 2丙烯酸類壓敏膠丙烯酸類壓敏膠 o 3 3硅橡膠壓敏膠硅橡膠壓敏膠 TTSTTS的概念的

33、概念（掌握）（掌握） l經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)或稱經(jīng)皮治療制劑經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)或稱經(jīng)皮治療制劑 transdermal drug delivery systems， transdermal therapeutic systems，簡稱，簡稱 TDDS，TTS l系指經(jīng)皮給藥的新制劑，常用的劑型為系指經(jīng)皮給藥的新制劑，常用的劑型為 貼劑（貼劑（Patch） 特點特點 可避免口服給藥可能發(fā)生的肝首過效應及可避免口服給藥可能發(fā)生的肝首過效應及 胃腸滅活胃腸滅活 可維持恒定的最佳血藥濃度或生理效應，可維持恒定的最佳血藥濃度或生理效應， 減少胃腸給藥的副作用減少胃腸給藥的副作用 延長有效作用時間，減少用藥次數(shù)延長有效

34、作用時間，減少用藥次數(shù) 通過改變給藥面積調(diào)節(jié)給藥劑量，減少個通過改變給藥面積調(diào)節(jié)給藥劑量，減少個 體間差異，且患者可以自主用藥，也可體間差異，且患者可以自主用藥，也可 以隨時停止用藥以隨時停止用藥 三、經(jīng)皮吸收制劑的分類三、經(jīng)皮吸收制劑的分類 （一）膜控釋型（一）膜控釋型 主要由無滲透性的主要由無滲透性的 背襯層、藥物貯庫、背襯層、藥物貯庫、 控釋膜、粘膠層和控釋膜、粘膠層和 防粘層五部分組成防粘層五部分組成 5 5熔點與熱力學活度熔點與熱力學活度 u熔點低的藥物易通過皮膚熔點低的藥物易通過皮膚 u但脂溶性很強的藥物，生長表皮和真皮的分但脂溶性很強的藥物，生長表皮和真皮的分 配也可能會成為主要屏障配也可能會成為主要屏障 u用于經(jīng)皮吸收的藥物在水及油中的溶解度最用于經(jīng)皮吸收的藥物在水及油中的溶解度最 好比較接近，而且無論在水相或是在油相均好比較接近，而且無論在水相或是在油相均 應有較大的溶解度應有較大的溶解度 （三）無針注射系統(tǒng)（三）無針注射系統(tǒng) u無針注射系統(tǒng)有兩種，即無針粉末注射系統(tǒng)無針注射系統(tǒng)有兩種，即無針粉末注射系統(tǒng) 和無針液體注射系統(tǒng)和無針液體注射系統(tǒng) u無針粉末注射系統(tǒng)是利用