磁共振成像造影劑的合成與應(yīng)用

1、 磁共振成像造影劑的合成與應(yīng)用自從1973年lauterbur首次實(shí)現(xiàn)磁共振成像(mri)以來(lái)，這一技術(shù)在生物、醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域得到迅速發(fā)展和廣泛應(yīng)用。mri技術(shù)的基本原理與脈沖傅利葉變換核磁共振技術(shù)相似，不同的是它增設(shè)了一個(gè)線性剃度磁場(chǎng)，對(duì)樣品磁核進(jìn)行“空間編碼”，使處于不同空間位置的同種磁核有不同的共振頻率，在利用投影重建或傅利葉變換方法就能得到磁核的空間分布圖像。這種技術(shù)彌補(bǔ)了計(jì)算機(jī)x射線斷層照相術(shù)(ct掃描術(shù))的不足,對(duì)檢測(cè)組織壞死、局部缺血和各種惡性病變特別有效,并能對(duì)其進(jìn)行早期診斷；對(duì)人體各循環(huán)系統(tǒng)的代謝過(guò)程進(jìn)行監(jiān)測(cè),其成像對(duì)比度優(yōu)于ct掃描術(shù)。隨著mri在臨床的廣泛運(yùn)用，人們對(duì)進(jìn)一步提

2、高磁共振影像對(duì)比度提出了更高的要求。其中運(yùn)用的最多的就是運(yùn)用造影劑改變組織的磁共振特征性參數(shù)，即縮短馳豫時(shí)間。在各類磁共振造影劑中，研究的最多的是多胺多羧酸類釓配合物，如經(jīng)典的二亞乙基三胺五乙酸（dtpa）和1,4,7,10四氮雜環(huán)十二烷，n,n,n,n四乙酸（dota）釓配合物。 dtpa dota將dtpa和dota為基本骨架進(jìn)行修飾，可以提高一些方面的性能。如在骨架上引入各類基團(tuán)，可以增強(qiáng)配合物的穩(wěn)定性、改變其疏水性能、提高組織或器官選擇性。將配合物修飾為電中性，使之滲透壓與血漿相近，可以降低毒副作用。將小分子釓配合物結(jié)合到大分子上，可以改變它們的生物物理學(xué)和藥理學(xué)的性質(zhì)，引起很多科學(xué)家

3、的重視。高分子的造影劑在血管中有較長(zhǎng)的保留時(shí)間，而且比較起小分子造影劑來(lái)說(shuō)能夠提高磁共振的馳豫效果。常見(jiàn)的含釓配合物的高分子磁共振造影劑有以下幾類:1. 配合物在聚合物側(cè)鏈的造影劑：高分子鏈采用經(jīng)典的化學(xué)方法,將伯胺用?；?、烷基化、還原胺化等方法進(jìn)行功能化,可以在側(cè)鏈上引入配合物，目前主要是用常見(jiàn)的試劑，如dtpa或者二亞乙基三胺五乙酸酐(dtpaa)來(lái)功能化高分子。將這些配體的羧基基團(tuán)與大分子側(cè)鏈上的活性的伯胺反應(yīng)，通過(guò)形成酰胺鍵的形式將配合物結(jié)合到大分子的側(cè)鏈，連接的配體與dtpa自身比較有些改變：一個(gè)乙酸變成了酰胺,但是還是八配位的.由于取代一個(gè)酰胺，將影響配合物的馳豫性能。 weiss

4、leder等用聚賴氨酸(pll)骨架側(cè)鏈上的胺基與dtpa等配體反應(yīng)得到大分子釓配合物.由于分子鏈上連接了大量的釓配合物,并顯示出了很高的馳豫效率1,2.2. 主鏈含配合物的線性聚合物造影劑 kellar等通過(guò),二胺基的不同分子量的聚peg與配體反應(yīng)制備了一系列線性聚合物3。這些物質(zhì)與前面討論的連接在聚合物側(cè)鏈的復(fù)合物不同，它們的配合物直接連接在聚合物的主鏈中，他們還制備了一系列不同分子量，通過(guò)酰胺連接的線型或星型的dtpa與peg,二胺或多胺的共聚物,用于血池造影劑.下圖舉出了含有peg單元的聚合物的合成途徑和結(jié)構(gòu).通過(guò)變溫epr,變溫,變壓強(qiáng),多維場(chǎng)17o nmr,和變溫nmrd等方法研究

5、了線形dtpa-二酰胺-聚乙二醇共聚物.卓仁禧等最近研究了一系列的這類造影劑，他們以一系列氨基酸和dtpaa進(jìn)行共聚，得到的低聚物相比于小分子釓配合物造影劑有更高和更長(zhǎng)的信號(hào)增強(qiáng)效果。而且由于它使用氨基酸進(jìn)行共聚，具有比較小的毒性的特點(diǎn)。另外由于體內(nèi)的器官和生物分子有較強(qiáng)的作用力，所以這種含氨基酸的低聚物造影劑能夠有較強(qiáng)的靶向作用。43. 合成樹(shù)狀高分子造影劑樹(shù)狀分子一般指從活性的“核”分子開(kāi)始進(jìn)行鏈增長(zhǎng)，具有三維結(jié)構(gòu)的低聚物，由于具有很高的支化度，大量的端基，相對(duì)剛性的，近乎單分散的結(jié)構(gòu)引起了化學(xué)家的廣泛興趣。利用樹(shù)狀大分子的端基，如聚酰胺基胺(pamam)末端的胺基與配體反應(yīng)，可將配合物連

6、接到樹(shù)狀大分子上，合成了樹(shù)狀高分子磁共振造影劑。bryant等用較大的pamam(9層)連接dota，制備了配合gd()的樹(shù)狀高分子配合物，這是目前的單個(gè)分子含gd原子最多的報(bào)道。5margerm等將1,4,7,10四氮雜環(huán)十二烷，1,4,7-三乙酸，10單酰胺(do3a-ma)連接到pamam上，并研究了連接peg改性配合物藥理性能的影響。64. 生物大分子造影劑將dtpaa與人或牛的血清白蛋白(has,bas)在緩沖溶液中反應(yīng)，可以將dtpa配體連接在bsa/has上，所形成的gd-dtpa-bsa/has配合物，可用于血池造影劑，配合物馳豫效率比dtpa-gd明顯提高。將dtpa-gd結(jié)

7、合到糖蛋白上，也可以提高其馳豫效率。 葡萄聚糖在臨床上可用作血漿體積擴(kuò)張?jiān)噭?，它可以通過(guò)改性連接上配合物.corot等將葡萄糖與氯乙酸通過(guò)烷基化反應(yīng)，接枝上乙酸，再連接乙兒胺，接著聯(lián)結(jié)上dota，合成了葡萄聚糖的改性配合物cmd-a2-gd-dota。75.兩親聚合物造影劑torchilin等用親脂性的磷酸質(zhì)體與親水性的鏈段連接，制備了聯(lián)結(jié)gd-dtpa配合物的兩親聚合物配合物。將側(cè)鏈用芐脂基保護(hù)的端基為一個(gè)nh2的pll與帶有羧基的n戊二醛磷脂酰乙醇胺（ngpe）反應(yīng)，經(jīng)過(guò)解脫去芐酯，聯(lián)結(jié)上dtpa，最后可以得到具有兩親結(jié)構(gòu)的聚合物配合物dtpa-pll-ngpe。 用peg改性的磷酯酰乙醇

8、胺（pe）兩親聚合物，參照上述方法，也可以合成類似結(jié)構(gòu)的聚合物配合物。本方向是主要研究高分子磁共振成像造影劑合成與應(yīng)用，合成方面主要是要研制出高馳豫效能的造影劑，可以考慮用dtpa及dota的一類衍生物通過(guò)功能化連接在高分子鏈上，一個(gè)方法可以用dtpa和二乙烯三胺反應(yīng)得到小分子配體dtpa-dien，然后將小分子配體鍵合在高分子鏈上，如苯乙烯和馬來(lái)酸酐的共聚物，合成大分子的配合物，最后與gd離子配合，生成大分子的磁共振造影劑，這只是一個(gè)初步想法，關(guān)鍵是要使得到的配合物有較高的馳豫效能，并有較大的配合常數(shù)，使得造影劑在體內(nèi)不能釋放出太多的gd自由離子。可以考慮將這種造影劑運(yùn)用于醫(yī)用人體內(nèi)的給藥管

9、的磁共振顯像.即將造影劑涂抹于給藥管的外部,以提高給藥管臨近區(qū)域的水質(zhì)子磁共振信號(hào)強(qiáng)度,提高影像的對(duì)比度.另外,可以考慮將dtpa或dota的衍生物和別的單體聚合,生成造影劑,可望提高造影劑的靶向作用，從而提高造影劑對(duì)病變部位造影的效能。樹(shù)狀高分子造影劑的單分子含gd量很高，可以大大的提高馳豫效能，運(yùn)用方面有待進(jìn)一步考察。 以上就是我對(duì)近幾年來(lái)高分子造影劑合成和運(yùn)用考察后做出的總結(jié)和展望,但是,還不是很完善,還需要進(jìn)一步跟進(jìn)現(xiàn)今研究的前沿。參考文獻(xiàn):1bogdanov,a.a.j.;weissleder,r.;frank,h.w.;bogdanova,a.v.;nossif,n.;schaff

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