氨基糖苷類抗生素(ZHT)

1、南華大學教案授課題目（章節(jié)或主題）第四十一章 氨基糖苷類抗生素授課時間 年 月 日第 周星期 第 節(jié)第 次課授課時數(shù)2學時教學課型 理論課 實驗課 習題課 討論課 實習（踐）課 其它教學目標與要求：1. 掌握氨基糖苷類抗生素的共性；鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、阿米卡星、奈替米星的作用特點。2. 了解其他氨基糖苷類藥物的作用特點主要知識點、重點與難點：主要知識點：氨基糖苷類抗生素的共性教學重點：氨基糖苷類抗生素的抗菌作用機制、不良反應；鏈霉素、慶大霉素等的作用特點教學難點：氨基糖苷類抗生素的抗菌作用機制及耐藥機制教學過程設計（包括講授內(nèi)容、教學方法、時間分配、教學媒體選用、板書、互動設計等）：大

2、課講授，使用多媒體課件一、概述：藥物發(fā)展史（5分鐘）二、 共性（50分鐘）1. 來源化學結構2. 抗菌作用及機制 3. 耐藥機制：產(chǎn)生修飾氨基糖苷類的鈍化酶；膜通透性的改變；靶位的修飾。4. 體內(nèi)過程：吸收；分布；代謝與排泄。 5. 臨床應用6. 不良反應：耳毒性；腎毒性；神經(jīng)肌肉麻痹；過敏反應。三、常用的氨基糖苷類抗生素（25分鐘）1. 鏈霉素：重點介紹臨床應用2. 慶大霉素：重點介紹臨床應用 3. 阿米卡星：重點介紹臨床應用 4. 奈替米星 四、小結、布置思考題（10分鐘）教學小結、復習思考及作業(yè)題布置：教學小結： 復習思考題：1. 什么叫氨基糖苷類抗生素？常用的藥物有哪些？2. 鈍化酶？

3、 3. 試述氨基糖苷類抗生素與-內(nèi)酰胺類合用時抗菌作用增強的藥理學基礎。4. 試述氨基糖苷類共同的體內(nèi)過程特點，與藥物應用及毒性關系如何？5. 氨基糖苷類不良反應有哪些？為防止或減少發(fā)生應注意哪些？第四十一章 氨基糖苷類抗生素【藥物發(fā)展史】由于青霉素類對g-菌感染所致疾病無能為力，人們開始研發(fā)對這類細菌有效的藥物。1943年，waksman從灰鏈霉菌發(fā)酵液獲得鏈霉素，是最早用于臨床的氨基糖苷類抗生素。1957年，日本梅澤濱夫從卡那霉素鏈霉菌中提取出卡那霉素，用于治療革蘭氏陰性菌感染，為解決卡那霉素耐藥菌株的問題，人們在卡那霉素的基礎上進行改造，開發(fā)了阿米卡星、妥布霉素等新藥 1963年，人們從

4、小單孢菌發(fā)酵液中分離了慶大霉素，這是一種氨基糖苷類物質(zhì)的混合物，有較好的抗革蘭氏陰性菌和相對低的毒性，應用比較廣泛 1970年代，人們又從鏈霉菌中提取出了新霉素、核糖霉素等新的氨基糖苷類抗生素，這些新藥雖然抗菌活性沒有此前發(fā)現(xiàn)的藥物高，但是耳毒性和腎毒性卻大大降低，比較早的氨基糖苷類藥物更加安全。 【藥物分類】天然氨基糖苷類 來自鏈霉菌屬：鏈霉素、卡那霉素、新霉素、妥布霉素、大觀霉素 來自小單胞菌屬：慶大霉素、西索米星、小諾米星、福提米星 半合成氨基糖苷類：阿米卡星、奈替米星、異帕卡星、阿貝卡星第一節(jié) 氨基糖苷類抗生素共性一、來源化學相似氨基苷類抗生素是由鏈霉菌和小單孢菌產(chǎn)生以及人工半合成的一

5、類抗生素，均呈弱堿性。由二個或三個氨基糖分子和非糖基部分的苷元通過氧橋連接而成。呈堿性，在堿性環(huán)境中不易分離，抗菌作用增強，鹽容易溶于水，性質(zhì)穩(wěn)定。二、體內(nèi)過程相似1. 吸收: 化學結構中有多個氨基或胍基的有機強堿，水溶性大而脂溶性小，口服難吸收，胃腸道吸收2%。口服后藥物濃度低，僅用于腸道感染和腸道消毒；肌肉注射吸收完全、迅速，3090min達到峰濃度。為避免血藥濃度過高而導致不良反應，一般不主張靜脈給藥2. 分布:除鏈霉素外，血漿蛋白結合率低（卡那霉素慶大霉素妥布霉素阿米卡星鏈霉素尿量每8小時少于240ml,應立即停藥！ 預防：定期檢查腎功能；避免與腎毒性的藥物合用，如第一代頭孢菌素、萬古

6、霉素、多黏菌素注意：隨著用藥劑量增加，積聚逐漸增加，而排泄卻緩慢，應用10天以上易發(fā)生腎毒性。故使用時應注意限速、限量，注意監(jiān)測腎功能和血藥濃度，如有變化應及時停藥3. 神經(jīng)肌肉麻痹 與給藥劑量和給藥途徑有關，可引起心肌抑制、血壓下降、肢體癱瘓和呼吸衰竭，重癥肌無力者優(yōu)易發(fā)生，可致呼吸困難引起神經(jīng)肌肉麻痹的程度為：妥布霉素慶大霉素阿米卡星鏈霉素新霉素奈替米星機制：阻滯運動神經(jīng)-肌肉接頭氨基糖苷類與ca2+結合，或在突觸前膜與ca2+競爭鈣結合部位，阻止ca2+參與乙酰膽堿的釋放防治：避免與肌松藥、全麻藥合用，血鈣過低, 重癥肌無力者禁或慎用，一旦發(fā)生可采用新斯的明和鈣劑搶救4. 過敏反應鏈霉素

7、多見表現(xiàn)：嗜酸性粒細胞增多、皮疹、藥熱、過敏性休克、接觸性皮炎等特點：過敏性休克發(fā)生率低，但死亡率高。鏈霉素發(fā)生率僅次于青霉素g，注射前作皮試，陰性者使用防治 ： 皮試 葡萄糖酸鈣 + 腎上腺素第二節(jié) 常用氨基苷類抗生素 鏈霉素本類藥中第一個用于臨床，亦是第一個抗結核藥，開創(chuàng)了結核病治療新紀元。1944年美國賽爾曼.瓦克斯曼從鏈霉菌中分離得到，是繼青霉素后第二個生產(chǎn)并用于臨床的抗生素，其在1952年獲諾貝爾生理學或醫(yī)學獎?！倔w內(nèi)過程】1. 口服不易吸收，肌注。2. 有效血濃度可維持6-8小時。3. 主要分布于細胞外液，不易透過血腦屏障。4. 大部分通過腎小球過濾 ?！舅幬锾攸c】 抗菌譜：對結核

8、桿菌、g-桿菌作用強，對綠膿桿菌無效 耐藥性：細菌對鏈霉素易產(chǎn)生耐藥性 臨床應用:（1）鼠疫、兔熱病首選 （2）結核?。? 其他抗結核藥 （3）細菌性心內(nèi)膜炎：+ 青霉素 （4）布魯菌病：+ 四環(huán)素不良反應：耳毒性最常見（前庭損害為主），其次為肌毒性過敏性休克，亦有腎毒性現(xiàn)已少用慶大霉素（gentamicin）從放線菌科單孢子屬發(fā)酵培養(yǎng)液中獲得。堿性化合物，常用硫酸鹽。易溶于水，性質(zhì)穩(wěn)定，以水針劑供臨床使用，因價廉，療效可靠，是目前最常用的氨基糖苷類抗生素?！倔w內(nèi)過程】1. 口服不吸收，肌注或靜脈滴注給藥。慶大霉素有效和安全血藥濃度較低。2. 主要經(jīng)腎排泄，尿中濃度為血藥濃度的10100倍，7

9、0%90%以原形從尿中排出，少部分從膽汁經(jīng)腸排出，膽汁濃度可達血藥濃度的60%-80%。t1/2約為3h，新生兒排泄慢，t1/2為成人3倍，腎功能不全者t1/2明顯延長【抗菌作用】慶大霉素抗菌譜較廣，抗菌活性強，是治療各種革蘭陰性桿菌的重要抗菌藥。廣泛用于治療敏感菌的感染：1. 革蘭陰性桿菌：如變形桿菌、產(chǎn)氣桿菌、肺炎桿菌、大腸桿菌、痢疾桿菌、沙雷菌屬等引起的感染；2. 抗銅綠假單胞菌感染；3. 革蘭陽性菌：對金黃色葡萄球菌的作用較強，炭疽桿菌、白喉桿菌、放線菌屬對其大多敏感。4. 對肺炎支原體有抗菌活性。5. 溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌對其不敏感?！灸退幮浴慨a(chǎn)生較慢、不穩(wěn)定，多系暫時性，停藥一

10、段時間，可恢復其敏感性，故療程不宜超過2周。需長時間給藥者，可考慮與妥布霉素、阿米卡星、奈替米星藥物交替使用【臨床應用】1. 一般的革蘭陰性桿菌感染-首選。2. 綠膿桿菌-與羥芐西林合用治療銅綠假單胞菌心內(nèi)膜炎，但不宜混合滴注3. 混合感染：與內(nèi)酰胺類聯(lián)合4. 口服作腸道術前準備與治療腸道感染；5. 泌尿系手術前后預防感染：劑量應小6. 局部用于皮膚、粘膜及五官的感染【不良反應】1. 腎毒性：最大，最常見，腎功能不良者宜減量使用。不宜與依他尼酸、呋塞米等利尿藥合用，以免增加毒性。2. 耳毒性：2%發(fā)生率，以前庭損害為主，但較鏈霉素為少。也有耳蝸神經(jīng)損害，少數(shù)兒童可發(fā)生遲發(fā)性耳聾，在停藥數(shù)日后發(fā)

11、生，應警惕卡那霉素 1. 抗菌譜與鏈霉素相似，對結核桿菌有效，但對綠膿桿菌無效。2. 耐藥性多見，不作為細菌感染治療的首選藥3. 不良反應以耳蝸神經(jīng)損害為多見。4. 臨床少用，可作為二線抗結核藥 阿米卡星（丁胺卡那霉素，amikacin） 抗菌譜為氨基糖苷類最廣的，對鈍化酶最穩(wěn)定。故為目前臨床評價較高、使用頻率較多的新抗生素?！倔w內(nèi)過程】肌肉注射60min內(nèi)達峰值，血漿蛋白結合率很低（3.5%），分布于細胞外液，不易透過血腦屏障。以原形經(jīng)尿排出，24h可排出98%，t1/2為2.2h，但腎功能減退時延長至56150h。優(yōu)點：1. 對許多g-菌，金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌所產(chǎn)生的鈍化酶穩(wěn)定。2

12、. 治療對其他氨基糖苷類耐藥菌株引起的尿路、呼吸道及肺部感染（首選）；銅綠假單胞菌、變形桿菌引起的敗血癥。3. 與-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合可獲協(xié)同作用。 4. 耳腎毒性發(fā)生率較卡那霉素低，聽力障礙常見，偶可出現(xiàn)永久性耳聾妥布霉素 抗菌作用、臨床應用與慶大霉素相似。主要用于治療綠膿桿菌感染（其作用比慶大霉素強2-4倍，且對慶大霉素耐藥者有效）各種嚴重的革蘭氏陰性菌感染，一般不宜首選。 奈替米星 為西素米星半合成氨基甙類抗生素，廣譜抗菌。特點：與慶大霉素相似，不易產(chǎn)生耐藥性，與其他藥物無交叉耐藥，對不少耐慶大霉素、西素米星或耐青霉素類抗生素的金葡菌也有效；耳、腎毒性是氨基糖甙中最低的。 大觀霉素（淋必治）臨床唯一的適應癥：是無并發(fā)癥的淋病-限于對青霉素、四環(huán)素等耐藥菌株引起的淋病或?qū)η嗝顾剡^敏的淋病患者。新霉素 （neomycin）耳毒性、腎毒性最大 禁止全身使用，僅口服用于腸道感染、腸道手術前消毒及肝昏迷患者 第三節(jié) 氨基糖苷類抗生素的優(yōu)缺點【優(yōu)點】l 抗菌譜廣，對需氧菌有效，尤其對需氧g- 桿菌的抗菌作用強l 與-內(nèi)酰胺類抗生素呈協(xié)同作用，并可與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素聯(lián)合使用l 作用于蛋白質(zhì)