鏈霉素的發(fā)現(xiàn)

1、鏈霉素的發(fā)現(xiàn)摘要：鏈霉素（streptomycin）是一種氨基葡萄糖型抗生素，于1943年由美國的瓦克斯曼發(fā)現(xiàn)。鏈霉素是繼青霉素后第二個(gè)生產(chǎn)并用于臨床的抗生素，也是第一個(gè)用于治療肺結(jié)核的抗生素。此外，它對流行的結(jié)核桿菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、痢疾桿菌和桿菌等均敏感。本文主要介紹了兩個(gè)方面的內(nèi)容：鏈霉素的發(fā)現(xiàn)歷程及其帶給作者的思考。關(guān)鍵詞：鏈霉素 抗生素 瓦克斯曼 薩茲 結(jié)核病 結(jié)核桿菌1945年，世界上第一種抗生素青霉素被發(fā)現(xiàn)，弗萊明、弗洛里、錢恩三人分享了諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。但是青霉素對許多種病菌并不起作用，包括肺結(jié)核的病原體結(jié)核桿菌。肺結(jié)核是對人類危害最大的傳染病之一，在進(jìn)入20世紀(jì)之后，仍有大約

2、1億人死于肺結(jié)核，包括契訶夫、勞倫斯、魯迅、奧威爾這些著名作家都因肺結(jié)核而過早去世。世界各國醫(yī)生都曾經(jīng)嘗試過多種治療肺結(jié)核的方法，但是沒有一種真正有效，患上結(jié)核病就意味著被判了死刑。即使在羅伯特科赫（robert koch）于1882年發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌之后，這種情形也長期沒有改觀。青霉素的神奇療效給人們帶來了新的希望，促使人們在世界各地到處尋找新的抗菌物質(zhì)。果然，在1945年的諾貝爾獎頒發(fā)幾個(gè)月后，1946年2月22日，美國羅格斯大學(xué)教授賽爾曼亞伯拉罕瓦克斯曼（selman a. waksman）宣布其實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)了第二種應(yīng)用于臨床的抗生素鏈霉素，它對抗結(jié)核桿菌有特效。自此，人類戰(zhàn)勝結(jié)核病的新紀(jì)元開

3、始了。從某種程度上說，鏈霉素是其實(shí)站在青霉素肩膀上的發(fā)現(xiàn)。首先，青霉素讓人們認(rèn)識到微生物產(chǎn)生的抗菌物質(zhì)的神奇；其次，青霉素也激發(fā)了作為人類的自信，認(rèn)知發(fā)現(xiàn)與創(chuàng)造能力的無窮。自從潘多拉打開魔盒將災(zāi)難與疾病降臨人間，人類就從未停止過抗?fàn)?。而每一次的突破都是一塊巖石，不斷壘高，直指蒼穹。弗萊明發(fā)現(xiàn)的過去，指導(dǎo)了現(xiàn)在瓦克斯曼的研究，也預(yù)見了人類對抗疾病的未來。和青霉素不同的是，鏈霉素的發(fā)現(xiàn)絕非偶然，而是精心設(shè)計(jì)的、有系統(tǒng)的長期研究的結(jié)果。和青霉素相同的是，這個(gè)同樣獲得諾貝爾獎的發(fā)現(xiàn)，其發(fā)現(xiàn)權(quán)也充滿了爭議。 瓦克斯曼是個(gè)土壤微生物學(xué)家，他早就注意了殺菌物的研究。瓦克斯曼從前的學(xué)生杜伯斯（rene dub

4、os）分離短桿菌素的成功，使他從研究農(nóng)業(yè)微生物轉(zhuǎn)為對抗生素的研究。1915年他還在羅格斯（rutgers）大學(xué)上本科時(shí)與其同事發(fā)現(xiàn)了鏈霉菌鏈霉素就是在后來從這種放線菌中分離出來的。人們長期以來就注意到結(jié)核桿菌在土壤中會被迅速殺死。1932年，瓦克斯曼受美國對抗結(jié)核病協(xié)會的委托，研究了這個(gè)問題，發(fā)現(xiàn)這很可能是由于土壤中某種微生物的作用。1939年，在藥業(yè)巨頭默克公司的資助下，瓦克斯曼領(lǐng)導(dǎo)其學(xué)生開始系統(tǒng)地研究是否能從土壤微生物中分離出抗細(xì)菌的物質(zhì)，他后來將這類物質(zhì)命名為抗生素。瓦克斯曼領(lǐng)導(dǎo)的學(xué)生最多時(shí)達(dá)到了50人，他們分工對1萬多個(gè)菌株進(jìn)行篩選。1940年，瓦克斯曼和同事伍德魯夫（h. b. wo

5、odruff）分離出了他的第一種抗生素放線菌素，可惜其毒性太強(qiáng)，價(jià)值不大。1942年，瓦克斯曼分離出第二種抗生素鏈絲菌素。鏈絲菌素對包括結(jié)核桿菌在內(nèi)的許多種細(xì)菌都有很強(qiáng)的抵抗力，但是對人體的毒性也太強(qiáng)。在研究鏈絲菌素的過程中，瓦克斯曼及其同事開發(fā)出了一系列測試方法，對以后發(fā)現(xiàn)鏈霉素至關(guān)重要。鏈霉素是由瓦克斯曼的學(xué)生阿爾伯特薩茲（albert schatz）分離出來的。薩茲分到的任務(wù)是發(fā)現(xiàn)鏈霉菌的新種。在地下室改造成的實(shí)驗(yàn)室里沒日沒夜工作了三個(gè)多月后，薩茲分離出了兩個(gè)鏈霉菌菌株：一個(gè)是在倉庫空地堆積廢物土壤中分離的，一個(gè)是從雞的咽喉分離的。這兩個(gè)菌株和瓦克斯曼在1915年發(fā)現(xiàn)的鏈霉菌是同一種，它

6、能夠抵抗革蘭陰性菌，但更令人興奮的是它對結(jié)核桿菌有很強(qiáng)的抵抗作用。在證實(shí)鏈霉素的毒性不大之后的幾個(gè)星期，梅奧診所的兩名醫(yī)生開始嘗試將它用于治療結(jié)核病患者，效果出奇的好。1944年，美國和英國開始大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，證實(shí)鏈霉素對肺結(jié)核的治療效果非常好。它隨后也被證實(shí)對鼠疫、霍亂、傷寒等多種傳染病也有效。與此同時(shí)，瓦克斯曼及其學(xué)生繼續(xù)研究不同菌株的鏈霉菌，發(fā)現(xiàn)不同菌株生產(chǎn)鏈霉素的能力也不同，只有4個(gè)菌株能夠用以大規(guī)模生產(chǎn)鏈霉素。1946年，薩茲博士畢業(yè)，離開了羅格斯大學(xué)。在離開羅格斯大學(xué)之前，薩茲在瓦克斯曼的要求下，將鏈霉素的專利權(quán)無償交給羅格斯大學(xué)。薩茲當(dāng)時(shí)以為沒有人會從鏈霉素的專利獲利。但是瓦克

7、斯曼另有想法。瓦克斯曼早在1945年就已意識到鏈霉素將會成為重要的藥品，從而會有巨額的專利收入。但是根據(jù)他和默克公司在1939年簽署的協(xié)議，默克公司將擁有鏈霉素的全部專利。瓦克斯曼擔(dān)心默克公司沒有足夠的實(shí)力滿足鏈霉素的生產(chǎn)需要，覺得如果能讓其他醫(yī)藥公司也生產(chǎn)鏈霉素的話，會使鏈霉素的價(jià)格下降。于是他向默克公司要求取消1939年的協(xié)議。奇怪的是，默克公司竟然慷慨地同意了，在1946年把鏈霉素專利轉(zhuǎn)讓給羅格斯大學(xué)，只要求獲得生產(chǎn)鏈霉素的許可。羅格斯大學(xué)將專利收入的20發(fā)給瓦克斯曼。 三年以后，薩茲獲悉瓦克斯曼從鏈霉素專利獲得個(gè)人收入，并且合計(jì)已高達(dá)35萬美元，大為不滿，向法庭起訴羅格斯大學(xué)和瓦克斯曼

8、，要求分享專利收入。1950年12月，案件獲得庭外和解。羅格斯大學(xué)發(fā)布聲明，承認(rèn)薩茲是鏈霉素的共同發(fā)現(xiàn)者。根據(jù)和解協(xié)議，薩茲獲得12萬美元的外國專利收入和3的專利收入（每年大約1.5萬美元），瓦克斯曼獲得10的專利收入，另有7的專利收入入由參與鏈霉素早期研發(fā)工作的其他人分享。瓦克斯曼自愿將其專利收入的一半捐出來成立基金會資助微生物學(xué)的研究。 用現(xiàn)在流行的話來說，薩茲的這種做法破壞了行業(yè)潛規(guī)則，雖然贏得了官司，卻從此難以在學(xué)術(shù)界立足。他申請了50多所大學(xué)的教職，沒有一所愿意接納一名“訟棍”，只好去一所私立小農(nóng)學(xué)院教書。雖然在法律上薩茲是鏈霉素的共同發(fā)現(xiàn)者，但是學(xué)術(shù)界并不認(rèn)帳。1952年10月，瑞

9、典卡羅林納醫(yī)學(xué)院宣布將諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予瓦克斯曼一個(gè)人，以表彰他發(fā)現(xiàn)了鏈霉素。薩茲通過其所在農(nóng)學(xué)院向諾貝爾獎委員會要求讓薩茲分享殊榮，并向許多諾貝爾獎獲得者和其他科學(xué)家求援，但很少有人愿意為他說話。當(dāng)年12月12日，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎如期頒給了瓦克斯曼一人。瓦克斯曼在領(lǐng)獎演說中介紹鏈霉素的發(fā)現(xiàn)時(shí)，不提薩茲，而說“我們”如何如何，只在最后才把薩茲列入鳴謝名單中。瓦克斯曼在1958年出版回憶錄，也不提薩茲的名字，而是稱之為“那位研究生”。 此后瓦克斯曼繼續(xù)研究抗生素，一生中與其學(xué)生一起發(fā)現(xiàn)了20多種抗生素，以鏈霉素和新霉素最為成功。而薩茲則從此再也沒能到一流的實(shí)驗(yàn)室從事研究，1960年代初

10、連工作都找不到，只得離開美國去智利大學(xué)任教。1969年他回到美國，在坦普爾大學(xué)任教。薩茲對鏈霉素的貢獻(xiàn)幾乎被人遺忘了。他是在退休以后才逐漸又被人想起來。這得歸功于英國謝菲爾德大學(xué)的微生物學(xué)家米爾頓威恩萊特（milton wainwright）。1980年代，威恩萊特為了寫一本有關(guān)抗生素的著作，到羅格斯大學(xué)查閱有關(guān)鏈霉素發(fā)現(xiàn)過程的檔案，第一次知道薩茲的貢獻(xiàn)，為此做了一番調(diào)查，并采訪了薩茲。威恩萊特寫了幾篇文章介紹此事，并在1990年出版的書中講了薩茲的故事。此時(shí)瓦克斯曼早已去世，羅格斯大學(xué)的一些教授不必?fù)?dān)心使他難堪，也呼吁為薩茲恢復(fù)名譽(yù)。為此，1994年鏈霉素發(fā)現(xiàn)50周年時(shí)，羅格斯大學(xué)授予薩茲獎

11、章。在我看來，這與死后追贈英雄稱號無異。如果不是與瓦克斯曼的爭執(zhí)，薩茲憑借著他的淵博學(xué)識及當(dāng)初尋找鏈霉菌時(shí)執(zhí)著認(rèn)真的精神，也許能貢獻(xiàn)更多，得到更多：或教書育人，桃李滿天下，說不定弟子中有人再得諾貝爾獎；或勤勉研究，成果頗豐，說不定揭開醫(yī)學(xué)史的篇章。為了分享專利，他因小失大。他的一生在我看來無疑是悲劇的，盡管他后來恢復(fù)了名譽(yù)，但大好的青春在懷才不遇和圈中人鄙夷的目光中流逝。當(dāng)學(xué)術(shù)與金錢難舍難分，學(xué)術(shù)研究的純潔性受到污染，這樣的悲劇也是必然。不是所有人都能做居里夫人。亞里士多德曾說：吾愛吾師，吾更愛真理。羅格斯大學(xué)的一些教授由于擔(dān)心使元老級人物瓦克斯曼難堪緊緊閉上自己的嘴巴，也是薩茲成為犧牲品的一

12、個(gè)原因。我想尤其是在科學(xué)界，實(shí)事求是，追求真理的精神更不該泯滅。那么，瓦克斯曼是否侵吞了薩茲的科研成果呢？諾貝爾獎只授予瓦克斯曼一人，是否恰當(dāng)呢？有學(xué)者認(rèn)為：判斷一個(gè)人的科研成果的最好方式是看論文發(fā)表記錄。1944年，瓦克斯曼實(shí)驗(yàn)室發(fā)表有關(guān)發(fā)現(xiàn)鏈霉素的論文，論文第一作者是薩茲，第二作者是e.布吉（e. bugie），瓦克斯曼則是最后作者。從這篇論文的作者排名順序看，完全符合生物學(xué)界的慣例：薩茲是實(shí)驗(yàn)的主要完成人，所以排名第一，而瓦克斯曼是實(shí)驗(yàn)的指導(dǎo)者，所以排名最后。可見瓦克斯曼并未在論文中埋沒薩茲的貢獻(xiàn)。他們后來發(fā)生的爭執(zhí)與交惡，是因?yàn)閷＠窒矶?，與學(xué)術(shù)貢獻(xiàn)的分享無關(guān)。另一方面，鏈霉素并非薩

13、茲一個(gè)人用了幾個(gè)月的時(shí)間發(fā)現(xiàn)的，而是瓦克斯曼實(shí)驗(yàn)室多年來系統(tǒng)研究的結(jié)果，主要應(yīng)該歸功于瓦克斯曼設(shè)計(jì)的研究計(jì)劃，薩茲的工作只是該計(jì)劃的一部分。根據(jù)這一研究計(jì)劃和實(shí)驗(yàn)步驟，鏈霉素的發(fā)現(xiàn)只是早晚的事。薩茲只是執(zhí)行瓦克斯曼研究計(jì)劃的一個(gè)勞力而已。換上另一個(gè)研究生，同樣能夠發(fā)現(xiàn)鏈霉素，實(shí)際上后來別的學(xué)生也從其他菌株發(fā)現(xiàn)了鏈霉素。瓦克斯曼最大的貢獻(xiàn)是制定了發(fā)現(xiàn)抗生素的系統(tǒng)方法，并在其他實(shí)驗(yàn)室也得到了應(yīng)用，因此被一些人視為抗生素之父。 所以，鏈霉素的發(fā)現(xiàn)權(quán)應(yīng)該主要屬于實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目的制定和領(lǐng)導(dǎo)者（也即導(dǎo)師），而具體執(zhí)行者（也即學(xué)生）是次要的。這其實(shí)也是諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的頒發(fā)慣例，并非鏈霉素的發(fā)現(xiàn)才如此，其他獲

14、得諾貝爾獎的生物學(xué)成果，通常只頒發(fā)給實(shí)驗(yàn)的領(lǐng)導(dǎo)者，而具體做實(shí)驗(yàn)的學(xué)生很少能分享。而在薩茲加入瓦克斯曼實(shí)驗(yàn)室之前，瓦克斯曼實(shí)驗(yàn)室已在測試抗生素對結(jié)核桿菌的作用。這樣看來，薩茲曾經(jīng)的努力應(yīng)該得到肯定，但是他要求分享專利和諾貝爾獎的要求就顯得不合理了。做一位科學(xué)家需要的不僅是學(xué)識，更是精神風(fēng)骨。拋開鏈霉素復(fù)雜糾結(jié)的專利爭奪，反觀他們的研究環(huán)境的提供者大學(xué)，我們可以在中西的對比明顯地看出差別。美國的科學(xué)發(fā)現(xiàn)有很大部分是在大學(xué)研究完成。大學(xué)成為了發(fā)明創(chuàng)造的溫床。正如一位留學(xué)生所說：西方的大學(xué)里是濃厚的學(xué)術(shù)氣氛，而我們是追求熱門專業(yè)高績點(diǎn)，為找到好工作孜孜不倦地努力。中國的大學(xué)缺乏書生氣，需要去功利化。我

15、們的大學(xué)可以靜下心來聆聽世界優(yōu)秀大學(xué)的經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)真思考未來的方向。同時(shí)，瓦克斯曼的發(fā)現(xiàn)在醫(yī)學(xué)界也引起了重大反響。各國科學(xué)家將目光投向土壤，并有了新的收獲。1947年發(fā)現(xiàn)氯霉素，1948年發(fā)現(xiàn)金霉素，之后又相繼發(fā)現(xiàn)了土霉素、四環(huán)素、紅霉素等。抗生素家族在不斷壯大，人類征服疾病的能力有了極大的增強(qiáng)。瓦克斯曼1915年發(fā)現(xiàn)鏈霉菌是偶然，但是他抓住了這個(gè)機(jī)遇。一般說來，觀察和實(shí)驗(yàn)總是在一定的思想和理論的指導(dǎo)下進(jìn)行的，因而具有明確的目的性和計(jì)劃性。但是思想、理論、目的和計(jì)劃都是主觀的東西，在認(rèn)識的過程中，始終存在著主觀與客觀之間的矛盾。因此，在觀察和實(shí)驗(yàn)中，意外的機(jī)遇總是大量存在。巴斯德曾說：在觀察的領(lǐng)域中，機(jī)遇只偏愛那些有準(zhǔn)備的頭腦。如何做好準(zhǔn)備，那是我們需要回答的問題。參考文獻(xiàn)：1. 張慶柱，張一馳.發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌和結(jié)核菌素。見:張慶柱，張均田著.書寫現(xiàn)代醫(yī)學(xué)史的巨人們.中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社 2006年，39-432. 張慶柱，王韋瑋.發(fā)現(xiàn)鏈霉素。見:張慶柱，張均田著.書寫現(xiàn)代醫(yī)學(xué)史的巨人們.中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社 2006年，231-2353. lawrence peter .the misallocation of credit is endemic in science.n