慢性乙型肝炎特殊患者的抗病毒治療

1、安吉縣人民醫(yī)院安吉縣人民醫(yī)院 許建忠許建忠 1) HBeAg陽(yáng)性患者,HBV DNA105 拷貝拷貝/mL（104 IU/mL）；）；HBeAg陰性患者,HBV DNA104 拷貝拷貝/mL （103 IU/mL） (2) ALT 2ULN；如用干擾素治療，；如用干擾素治療，ALT應(yīng)應(yīng) 10ULN， TB2ULN； (3) 如如ALT 4040歲者，也應(yīng)考慮抗病毒治歲者，也應(yīng)考慮抗病毒治 療療(III)(III)。 2. 2. 對(duì)對(duì)ALTALT持續(xù)正常但年齡較大者（持續(xù)正常但年齡較大者（4040歲），應(yīng)密切隨訪，歲），應(yīng)密切隨訪， 最好進(jìn)行肝活檢；如最好進(jìn)行肝活檢；如Knodell HAI 4

2、Knodell HAI 4，或，或G2G2，或，或S2S2 ，應(yīng)積極給予抗病毒治療（，應(yīng)積極給予抗病毒治療（IIII）。）。 3. 3. 動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)有疾病進(jìn)展的證據(jù)（如脾臟增大）者，建動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)有疾病進(jìn)展的證據(jù)（如脾臟增大）者，建 議行肝組織學(xué)檢查，必要時(shí)給予抗病毒治療（議行肝組織學(xué)檢查，必要時(shí)給予抗病毒治療（IIIIII）。）。 抗病毒治療的一般適應(yīng)證抗病毒治療的一般適應(yīng)證 HBV相關(guān)肝硬化的抗病毒治療適應(yīng)證相關(guān)肝硬化的抗病毒治療適應(yīng)證 代償期肝硬化代償期肝硬化 HBeAg陽(yáng)性患者BV DNA 104拷貝拷貝/mL （103 IU/mL），）， HBeAg陰性患者HBV DNA 103拷

3、貝拷貝/mL（102 IU/mL），）， ALT正?；蛏?；正?；蛏?； 失代償期肝硬化失代償期肝硬化 只要能檢出只要能檢出HBV DNA，不論不論ALT或或AST是否升高，建議在知是否升高，建議在知 情同意的基礎(chǔ)上，及時(shí)應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療情同意的基礎(chǔ)上，及時(shí)應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療 HBV相關(guān)的失代償期肝硬化患者、肝衰竭患者、肝移植以相關(guān)的失代償期肝硬化患者、肝衰竭患者、肝移植以 及肝細(xì)胞癌患者。及肝細(xì)胞癌患者。 處于特殊年齡或生理階段患者：老年患者、兒童患者與妊處于特殊年齡或生理階段患者：老年患者、兒童患者與妊 娠患者。娠患者。 合并其他疾病狀態(tài)的患者：合并其他病毒感染、

4、合并腎臟合并其他疾病狀態(tài)的患者：合并其他病毒感染、合并腎臟 疾病、合并自身免疫性甲狀腺功能異常以及需接受免疫抑疾病、合并自身免疫性甲狀腺功能異常以及需接受免疫抑 制劑或細(xì)胞毒藥物治療的患者。制劑或細(xì)胞毒藥物治療的患者。 HBVHBV相關(guān)失代償肝硬化患者相關(guān)失代償肝硬化患者 定義：定義：Child-Pugh分級(jí)分級(jí)B/C級(jí)肝硬化患者級(jí)肝硬化患者 抗病毒指征：抗病毒指征：HBV DNA 高于檢測(cè)下限高于檢測(cè)下限 治療療程：較長(zhǎng)，終生治療治療療程：較長(zhǎng)，終生治療 藥物：核苷（酸）類似物：藥物：核苷（酸）類似物：LAM、ADV、LdT與與ETV 不建議應(yīng)用不建議應(yīng)用IFN：普通：普通IFN與與Peg-

5、IFN 需要注意的問題：耐藥、監(jiān)測(cè)腎功能、肌酸激酶與乳酸酸需要注意的問題：耐藥、監(jiān)測(cè)腎功能、肌酸激酶與乳酸酸 中毒情況中毒情況. HBV相關(guān)肝衰竭患者的治療相關(guān)肝衰竭患者的治療 核苷（酸）類似物用于急性、亞急性肝衰竭患者：核苷（酸）類似物用于急性、亞急性肝衰竭患者： 指征：指征：HBsAg陽(yáng)性或陽(yáng)性或HBV DNA陽(yáng)性陽(yáng)性 抗病毒治療應(yīng)持續(xù)至抗病毒治療應(yīng)持續(xù)至HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換血清學(xué)轉(zhuǎn)換 建議應(yīng)用抑制病毒作用迅速的核苷（酸）類似物建議應(yīng)用抑制病毒作用迅速的核苷（酸）類似物 核苷（酸）類似物用于慢加急性、慢性肝衰竭核苷（酸）類似物用于慢加急性、慢性肝衰竭 HBV DNA陽(yáng)性即可考慮抗病毒治療陽(yáng)

6、性即可考慮抗病毒治療 需肝移植患者：需肝移植患者：HBsAg或或HBV DNA陽(yáng)性陽(yáng)性 建議應(yīng)用抑制病毒作用迅速的核苷（酸）類似物建議應(yīng)用抑制病毒作用迅速的核苷（酸）類似物 慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識(shí)慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識(shí). 中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志,2010,4(1):92-101. 肝移植后抗肝移植后抗HBV治療治療 建議建議HBIG聯(lián)合聯(lián)合NA的治療的治療 目前目前NA證據(jù)來自于證據(jù)來自于LAM、ADV 接受抗接受抗-HBc陽(yáng)性的個(gè)體供肝陽(yáng)性的個(gè)體供肝 肝移植前抗肝移植前抗HBV治療治療 減少減少HBV復(fù)發(fā)復(fù)發(fā) 減少減少HBIG用量用量

7、 慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識(shí).中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志.2010,4(1):92-101. 在所有列為移植對(duì)象并已檢測(cè)到在所有列為移植對(duì)象并已檢測(cè)到HBV DNA的的HBV相關(guān)相關(guān) 性患者應(yīng)在肝移植前開始核苷（酸）類似物治療性患者應(yīng)在肝移植前開始核苷（酸）類似物治療 (II) 這可以挽救需要肝臟移植的患者并將減少移植后復(fù)發(fā)這可以挽救需要肝臟移植的患者并將減少移植后復(fù)發(fā) (II) APASL 指南指南 肝移植前治療建議肝移植前治療建議 Liaw YF, et al. Hepatology Int. 2008; 2: 263-283. 拉米夫定加低劑量免疫球蛋白拉米夫定加低劑量免疫球蛋

8、白 (400-800 U, 肌注肌注/天，天， 共共1 周周, 隨后每月用隨后每月用 400-800 U長(zhǎng)期維持長(zhǎng)期維持) 可安全有效地可安全有效地 預(yù)防預(yù)防HBV 再感染再感染 (II) 可以考慮拉米夫定可以考慮拉米夫定 + 阿德福韋酯預(yù)防性治療阿德福韋酯預(yù)防性治療 (II) 肝移植后至少肝移植后至少12個(gè)月后，用阿德福韋酯替代免疫球蛋白個(gè)月后，用阿德福韋酯替代免疫球蛋白 可可提供高度安全及有成本效益的預(yù)防提供高度安全及有成本效益的預(yù)防 (II) 肝移植后至少肝移植后至少12個(gè)月后，只有個(gè)月后，只有“低危低?！?患者才能考慮患者才能考慮 換成拉米夫定單藥治療換成拉米夫定單藥治療 (I) AP

9、ASL 指南指南 肝移植后治療建議肝移植后治療建議 Liaw YF, et al. Hepatology Int. 2008; 2: 263-283. HBV相關(guān)相關(guān)HCC患者抗病毒治療應(yīng)綜合患者患者抗病毒治療應(yīng)綜合患者ALT、 HBV DNA、肝硬化代償情況以及腎功能等因素決定、肝硬化代償情況以及腎功能等因素決定 治療方案治療方案 抗病毒治療首選為抗病毒治療首選為IFN 不能耐受患者選擇不能耐受患者選擇NA 慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識(shí).中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志.2010,4(1):92-101. HBV相關(guān)肝移植患者相關(guān)肝移植患者 聯(lián)合聯(lián)合HBIG+NA，抗，抗HBc陽(yáng)性供陽(yáng)性供

10、 肝同樣需治療肝同樣需治療 HBV相關(guān)肝衰竭患者相關(guān)肝衰竭患者 HBV DNA陽(yáng)性陽(yáng)性; 建議選用抑制建議選用抑制 HBV作用迅速的作用迅速的NA HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌患者相關(guān)肝細(xì)胞癌患者 建議建議IFN治療，顯著降低病死率治療，顯著降低病死率 與復(fù)發(fā)率與復(fù)發(fā)率 慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識(shí).中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志.2010,4(1):92-101. HBV相關(guān)失代償肝硬化相關(guān)失代償肝硬化 HBV DNA陽(yáng)性陽(yáng)性; 建議核苷類似建議核苷類似 物，注意監(jiān)測(cè)物，注意監(jiān)測(cè) 年齡不應(yīng)作為年齡不應(yīng)作為 慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎 抗病毒治療的抗病毒治療的 禁忌證禁忌證 ！ 預(yù)期的生存情況、治預(yù)期

11、的生存情況、治 療后可能的肝功能改療后可能的肝功能改 善情況、肝功能代償善情況、肝功能代償 情況、對(duì)于可能的不情況、對(duì)于可能的不 良反應(yīng)的耐受情況、良反應(yīng)的耐受情況、 合并高血壓、糖尿病合并高血壓、糖尿病 、冠心病等基礎(chǔ)疾病、冠心病等基礎(chǔ)疾病 情況情況 監(jiān)測(cè)患者治療應(yīng)監(jiān)測(cè)患者治療應(yīng) 答情況、治療不答情況、治療不 良反應(yīng)，還應(yīng)注良反應(yīng)，還應(yīng)注 意監(jiān)測(cè)患者血糖、意監(jiān)測(cè)患者血糖、 腎臟功能、肝細(xì)腎臟功能、肝細(xì) 胞癌的發(fā)生胞癌的發(fā)生 綜合評(píng)估患綜合評(píng)估患 者病情者病情 IFN-推薦劑量推薦劑量 每周每周3次次 每次每次6 MIU/m2體表面積體表面積 最大可達(dá)每次最大可達(dá)每次10 MIU/m2體表面積

12、體表面積 LAM推薦劑量推薦劑量 3 mg/（kgd） 最大劑量為最大劑量為100 mg/d ADV治療治療 年齡年齡1217歲兒童患者的推薦劑量與用法歲兒童患者的推薦劑量與用法 與成年患者相同與成年患者相同 FDA推薦治療：推薦治療： 普通普通IFN-（217歲）歲） LAM（217歲）歲） ADV（1217歲）歲） 慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識(shí).中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志.2010,4(1):92-101. IFNIFN治療兒童肝炎患者治療兒童肝炎患者 張鴻飛張鴻飛. 臨床肝膽病雜志臨床肝膽病雜志. 2004 兒童患者兒童患者-LAM-LAM 入選標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn): 1. HBsAg陽(yáng)

13、性陽(yáng)性6個(gè)月個(gè)月 2. HBeAg（+），抗），抗-HBe（-） 3. ALT1.3 ULN 4. HBV DNA 0.7 meq/ml 療效指標(biāo)：療效指標(biāo)： 1. 主要療效指標(biāo)：主要療效指標(biāo)： 病毒學(xué)應(yīng)答：病毒學(xué)應(yīng)答：HBV DNA低于檢測(cè)下限并低于檢測(cè)下限并HBeAg（-） 2. 次要療效指標(biāo)：次要療效指標(biāo)： HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBV DNA低于檢測(cè)下限，低于檢測(cè)下限，ALT復(fù)常復(fù)常 Jonas MM, et al. N Engl J Med. 2002 Jonas MM, et al. N Engl J Med. 2002 治療治療13年年LAM耐藥率分別為耐藥率分別為1

14、9%、49%與與64% 52周應(yīng)答安慰劑組(N=95)拉米夫定組 (N=191) 比值比(95% Cl)P值 no.(%) 病毒學(xué)應(yīng)答12（13）44（23）2.1（1.0-4.1）0.04 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶持續(xù) 復(fù)常 11（12）100（55)8.4(4.2-16.9)0.001 病毒學(xué)應(yīng)答與獲得 抗HBe 12（13）42（22）1.9（1.0-3.9）0.06 HBeAg轉(zhuǎn)陰14（15）50（26）2.1（1.1-3.9）0.03 HBV DNA檢測(cè)不到15（16）117（61）8.4（4.5-15.7）0.001 HBsAg轉(zhuǎn)陰03（2）- 表表2:拉米夫定的療效拉米夫定的療效* Cl 表

15、示可信區(qū)間，表示可信區(qū)間， P值采用卡方檢驗(yàn)計(jì)算值采用卡方檢驗(yàn)計(jì)算 A 病毒學(xué)應(yīng)答定義為血清中病毒學(xué)應(yīng)答定義為血清中BeAg和和HBV DNA消失消失 兒童患者兒童患者-ADV-ADV 1. 入組：入組： age: 2-18. HBsAg（+），），HBeAg（+），）， HBV DNA 5 log, ALT 1.5ULN, 肌酐清除率肌酐清除率 80ml/min. 2. 設(shè)計(jì)：安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)：安慰劑對(duì)照 27歲：歲：0.3mg/kg/d 712歲：歲：0.25mg/kg/d 雙盲治療雙盲治療48周周 1218歲：歲：10mg/d 3. 療效指標(biāo)：主要療效指標(biāo)：療效指標(biāo)：主要療效指標(biāo)：HBV

16、DNA 3log 并并ALT復(fù)常復(fù)常. 次要療效指標(biāo)：次要療效指標(biāo)：HBV DNA LLD, ALT復(fù)常，復(fù)常， HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換血清學(xué)轉(zhuǎn)換. Maureen MJ, et al. Hepatology. 2008 應(yīng)盡可能在妊娠前完成抗病毒治療：在孕前應(yīng)盡可能在妊娠前完成抗病毒治療：在孕前6個(gè)月完成抗個(gè)月完成抗 病毒治療病毒治療 意外妊娠患者的抗病毒治療：意外妊娠患者的抗病毒治療： IFN抗病毒治療期間意外妊娠的患者需終止妊娠抗病毒治療期間意外妊娠的患者需終止妊娠 LAM: 患者充分溝通下，繼續(xù)應(yīng)用患者充分溝通下，繼續(xù)應(yīng)用 LdT：患者充分溝通下，繼續(xù)應(yīng)用：患者充分溝通下，繼續(xù)應(yīng)用 AD

17、V、ETV：換用：換用LAM或或LdT Tran TT, et al. Cleve Clin J Med, 2009 妊娠患者妊娠患者 妊娠患者妊娠患者 妊娠期間肝炎發(fā)作患者的抗病毒治療：妊娠期間肝炎發(fā)作患者的抗病毒治療： 1. 對(duì)于對(duì)于ALT輕度升高的妊娠期患者可密切觀察或暫給予保輕度升高的妊娠期患者可密切觀察或暫給予保 肝對(duì)癥治療，待分娩后再進(jìn)行抗病毒治療。肝對(duì)癥治療，待分娩后再進(jìn)行抗病毒治療。 2. 對(duì)肝臟病變較重的妊娠期患者，在與患者充分協(xié)商并簽對(duì)肝臟病變較重的妊娠期患者，在與患者充分協(xié)商并簽 署知情同意后，可考慮應(yīng)用抗病毒治療。對(duì)于此類患者可署知情同意后，可考慮應(yīng)用抗病毒治療。對(duì)于此

18、類患者可 考慮應(yīng)用考慮應(yīng)用LAM進(jìn)行抗病毒治療。進(jìn)行抗病毒治療。 妊娠患者妊娠患者-HBV-HBV感染的垂直傳播阻斷感染的垂直傳播阻斷 1.妊娠患者血清妊娠患者血清HBV DNA載量是關(guān)鍵。載量是關(guān)鍵。 2.免疫阻斷失敗的患者中約免疫阻斷失敗的患者中約90%母親為母親為HBeAg陽(yáng)性陽(yáng)性 3.有效的抗病毒治療可以顯著降低有效的抗病毒治療可以顯著降低HBV垂直傳播的發(fā)生率垂直傳播的發(fā)生率 ： 主要證據(jù)來源于主要證據(jù)來源于LAM與LdT 妊娠相關(guān)妊娠相關(guān)HBVHBV感染感染 男性抗病毒治療患者生育下一代問題：男性抗病毒治療患者生育下一代問題： 對(duì)于應(yīng)用對(duì)于應(yīng)用IFN抗病毒治療的男性患者，應(yīng)在停藥后

19、抗病毒治療的男性患者，應(yīng)在停藥后6個(gè)月個(gè)月 方可考慮生育下一代。方可考慮生育下一代。 對(duì)于應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療的男性患者，目對(duì)于應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療的男性患者，目 前尚無證據(jù)表明核苷（酸）類似物治療對(duì)精子以及胎兒前尚無證據(jù)表明核苷（酸）類似物治療對(duì)精子以及胎兒 的不良影響，可在與患者充分溝通的前提下考慮生育下的不良影響，可在與患者充分溝通的前提下考慮生育下 一代。一代。 1 老年患者老年患者 老年不是抗病毒禁老年不是抗病毒禁 忌癥！忌癥！ 2 兒童患者兒童患者 可用可用IFN、LAM和和 ADV 3 妊娠患者妊娠患者 盡量在妊娠前完成抗病盡量在妊娠前完成抗病 毒治療毒治療

20、抗病毒過程中意外妊娠抗病毒過程中意外妊娠 及及 妊娠過程中肝炎發(fā)作妊娠過程中肝炎發(fā)作 可用可用LAM LAM和和LdT可有效阻斷可有效阻斷 HBV母嬰傳播母嬰傳播 慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識(shí).中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志.2010,4(1):92-101. 慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識(shí). 中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志.2010,4(1):92-101. HBV DNA HCV RNA ALT 推薦方案 低于檢測(cè)下限可檢出參照抗HCV治療標(biāo)準(zhǔn)方案 可檢出可檢出2ULN參照抗HCV治療標(biāo)準(zhǔn)方案 可檢出可檢出 2ULN根據(jù)患者病情，采用IFN-+RBV 核苷（酸）類似物治療 可檢出低于

21、檢測(cè)下限2ULN參照攜帶者的管理，暫不抗病毒治 療，定期監(jiān)測(cè) 可檢出低于檢測(cè)下限 2ULN參照抗HBV治療方案 低于檢測(cè)下限低于檢測(cè)下限暫不治療，定期監(jiān)測(cè) 要注意避免要注意避免IFNIFN與與LdTLdT的聯(lián)合。的聯(lián)合。 uHIV共感染可增加患者共感染可增加患者HBV DNA載量，降低自發(fā)性載量，降低自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，加血清學(xué)轉(zhuǎn)換，加 重肝臟病變、增加肝臟相關(guān)病死率重肝臟病變、增加肝臟相關(guān)病死率 u患者抗患者抗HBV治療需要結(jié)合患者治療需要結(jié)合患者HAART治療情況：治療情況： n如患者需同時(shí)抗如患者需同時(shí)抗HBV與與HIV治療，則可在其治療，則可在其HAART治療治療 方案中兼顧抗

22、方案中兼顧抗HBV藥物：藥物：TDF、LAM、恩曲他濱、恩曲他濱 n如患者暫時(shí)不需如患者暫時(shí)不需HAART治療，則其抗治療，則其抗HBV治療可選擇治療可選擇 ADV、LdT與與IFN- n 由于由于LAM、TDF、ETV單藥治療有誘導(dǎo)單藥治療有誘導(dǎo)HIV耐藥的風(fēng)險(xiǎn)，耐藥的風(fēng)險(xiǎn)， 對(duì)于此類患者不建議采用對(duì)于此類患者不建議采用LAM、TDF、ETV治療治療 慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識(shí).中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志.2010,4(1):92-101. 慢性腎功能不全患者的抗病毒治療問題慢性腎功能不全患者的抗病毒治療問題 根據(jù)患者肌酐清除率、是否血液透析、根據(jù)患者肌酐清除率、是否血液透析、 腹

23、膜透析情況腹膜透析情況 等來調(diào)整給藥間隔和（或）劑量等來調(diào)整給藥間隔和（或）劑量. . 加強(qiáng)患者腎功能、血常規(guī)等指標(biāo)監(jiān)測(cè)加強(qiáng)患者腎功能、血常規(guī)等指標(biāo)監(jiān)測(cè) HBV相關(guān)腎小球腎炎相關(guān)腎小球腎炎 抗病毒治療抗病毒治療 慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識(shí).中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志.2010,4(1):92-101. 治療指征治療指征 治療藥物治療藥物 治療療程治療療程 確診的確診的HBV-AG患者患者 HBV DNA可檢出患者可檢出患者 LAM: 證據(jù)最多，但多為病例報(bào)道證據(jù)最多，但多為病例報(bào)道 ADV：注意患者腎功能：注意患者腎功能 LdT與與ETV: 尚無證據(jù)尚無證據(jù) IFN：尚無統(tǒng)一意見：尚

24、無統(tǒng)一意見 尚不確切尚不確切 慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識(shí).中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志.2010,4(1):92-101. 未經(jīng)控制的甲狀腺功能異常患者不應(yīng)使用未經(jīng)控制的甲狀腺功能異?；颊卟粦?yīng)使用IFN-進(jìn)行抗病毒進(jìn)行抗病毒 治療治療 既往甲狀腺功能異?；蛑委熐凹谞钕僮陨砜贵w滴度高的患既往甲狀腺功能異?；蛑委熐凹谞钕僮陨砜贵w滴度高的患 者在應(yīng)用者在應(yīng)用IFN-抗病毒治療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)甲狀腺功能抗病毒治療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)甲狀腺功能 治療期間出現(xiàn)甲狀腺功能異常的患者必要時(shí)應(yīng)停止治療期間出現(xiàn)甲狀腺功能異常的患者必要時(shí)應(yīng)停止IFN-抗抗 病毒治療病毒治療 慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識(shí).中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志.2010,4(1):92-101. 20%50%可發(fā)生可發(fā)生HBV DNA載量升高，部分患者可發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高載量升高，部