NMDARs轉(zhuǎn)運(yùn)與突觸可塑性及神經(jīng)精神疾病

1、nmdars轉(zhuǎn)運(yùn)與突觸可塑性及神經(jīng)精神疾病動(dòng)態(tài)chinjdrunmdars轉(zhuǎn)運(yùn)與突觸可塑性及神經(jīng)精神疾病何穎穎王曉藝陸林(北京大學(xué)中國(guó)藥物依賴性研究所,北京,100083)n一甲基一d一天冬氨酸受體(nmdars)是谷氨酸門控離子通道,在調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸功能中發(fā)揮重要作用.nmdars是由nr1,nr2和nr3亞基組成的異聚體,具有不同的生理,藥理學(xué)特性及突觸定位方式;這些亞基在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中共同翻譯組裝成有功能的離子通道.每個(gè)亞基都含有一個(gè)大的胞外氨基末端結(jié)構(gòu)域,三個(gè)跨膜域,一個(gè)形成通道內(nèi)壁的折返環(huán)及一個(gè)胞內(nèi)羧基末端結(jié)構(gòu)域.nmdars對(duì)ca具有高度的通透性,ca內(nèi)流對(duì)突觸發(fā)生,經(jīng)驗(yàn)依賴的突觸

2、重塑及突觸效能的長(zhǎng)期改變都是必需的.nr2亞基決定受體的許多生物物理和藥理學(xué)性質(zhì)并影響受體組裝,下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),受體轉(zhuǎn)運(yùn)及突觸定位.與nr2b亞基相比,nr2a具有較低的谷氨酸親和力,更快的動(dòng)力學(xué),更大的通道開放概率及更顯著的ca依賴脫敏;nr2b有較慢的通道動(dòng)力學(xué)及較低的開放概率;nr2c和nr2d亞基是低電導(dǎo)開放并且對(duì)mg阻滯的敏感性較低.nr3亞基對(duì)ca的通透性及細(xì)胞表面表達(dá)都較低.因?yàn)橹袠写蟛糠謓mdars由nr1,nr2組成,所以本文重點(diǎn)綜述它們?cè)谑荏w轉(zhuǎn)運(yùn)中的作用.突觸nmdars位于突觸后致密體,該結(jié)構(gòu)是由突觸支架蛋白和接頭蛋白形成的大分子信號(hào)復(fù)合體,通過它受體與激酶,磷酸酶,下游信

3、號(hào)蛋白和i型代謝性谷氨酸受體相聯(lián)系.新研究發(fā)現(xiàn)nmdars的數(shù)量和亞基組成并不是恒定不變的,在發(fā)育期間和對(duì)神經(jīng)元活動(dòng)及感覺經(jīng)驗(yàn)反應(yīng)時(shí)以細(xì)胞,突觸特異的方式動(dòng)態(tài)改變.本文綜述nmdars往返于突觸的動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)運(yùn),該轉(zhuǎn)運(yùn)在突觸可塑性和重塑中的作用及轉(zhuǎn)運(yùn)障礙與精神疾病的關(guān)系.1nmda突觸的定位1.1nmdars轉(zhuǎn)運(yùn)到新生突觸nmdars的正常功能要求其準(zhǔn)確運(yùn)輸和定位到突觸.對(duì)于新生突觸,nmdars選擇性定位到谷氨酸能突觸后膜,在軸突樹突接觸后12h便發(fā)生.對(duì)熒光標(biāo)記年幼大鼠體外皮層神經(jīng)元的長(zhǎng)時(shí)間圖像記錄發(fā)現(xiàn),nmdar和ampar(a一氨基一3一羥基一5一甲基異惡唑一4一丙酸受體)亞基出現(xiàn)在不同的運(yùn)

4、載體中,并獨(dú)立抵達(dá)軸樹突接觸處.在突觸發(fā)生時(shí),nmdars沿著微管以4m?rain的速度運(yùn)送.在突觸形成前,nmdars在由胞體移動(dòng)到樹突過程中,循環(huán)出入于樹突胞漿膜.相比之下,對(duì)年長(zhǎng)大鼠,其大部分突觸已經(jīng)形成,nmdars亞基逐漸地以含有少量受體的簇的形式被運(yùn)輸?shù)叫律挥|.因此,體外nmdars的樹突轉(zhuǎn)運(yùn)和突觸募集?227?在不同年齡可能有不同機(jī)制.驅(qū)動(dòng)蛋白kif17和銜接蛋白lin10一起將含有nmdars的囊泡沿著樹突微管運(yùn)輸?shù)叫律挥|,kif17通過其n一端結(jié)構(gòu)域與lin10pdz結(jié)構(gòu)域相作用,lin10再通過中間接頭蛋白與nr2b亞基結(jié)合.在神經(jīng)元中,kif17與nr2b共存并以0.

5、76m?s的速度沿樹突順,逆向運(yùn)動(dòng).此外,在轉(zhuǎn)基因小鼠,kif17過度表達(dá)能增強(qiáng)工作記憶和空間記憶,表明kif17一依賴的轉(zhuǎn)運(yùn)在突觸可翅性中發(fā)揮作用.1.2nmdars突觸定位的亞基特異性規(guī)律在未成熟突觸,新生nmdars的定位被嚴(yán)格調(diào)節(jié)并遵循亞基特異性規(guī)律.在培養(yǎng)海馬神經(jīng)元的新生突觸中,nmdars主要是nr1一nr2b異二聚體并且與突觸外nmdar的比率是3:1.哺乳動(dòng)物前腦產(chǎn)后發(fā)育期間,nr2a亞基表達(dá)和數(shù)目增加,形成nr1一nr2a異二聚體和nr1一nr2anr2b異三聚體.假?zèng)]認(rèn)為突觸雜亂形成,特異神經(jīng)活動(dòng)促進(jìn)nmdars表型微調(diào).因?yàn)閚r1一nr2a通道表現(xiàn)最快的衰變動(dòng)力學(xué),所以突

6、觸nmdars亞基組分的這種轉(zhuǎn)變使得nmdar介導(dǎo)的突觸電流縮短,顯著影響突觸可塑性.盡管過去20年已對(duì)nmdar進(jìn)行廣泛研究,但對(duì)成熟神經(jīng)元突觸,突觸外nmdars的數(shù)量,亞基組分及功能仍缺乏了解.突觸支架蛋白(比如psd一95,sap一97,sap一102和psd一93)對(duì)確保新生nmdars的準(zhǔn)確定位和nr2b向nr2a的轉(zhuǎn)換非常重要.psd一95促進(jìn)nmdars聚集,表面表達(dá)及nr2a,nr2b定位至突觸.pdz蛋白通過nr2亞基c一末端pdz識(shí)別模序結(jié)合nmdars.psd一95也偶聯(lián)突觸nmdars到下游信號(hào)分子.此外,psd一95增強(qiáng)nmda通道開放,降低反應(yīng)脫敏.psd一93與

7、psd一95是結(jié)構(gòu)和功能同源物,在脊髓和前腦大量表達(dá).psd一93缺陷小鼠nr2a和nr2b表面表達(dá)降低,脊髓和前扣帶回皮質(zhì)nmda興奮性突觸后電位(epsc)降低,外周神經(jīng)損傷引發(fā)的nmdar依賴的持續(xù)性痛弱化.進(jìn)一步研究有助于理解pdz蛋白在nmdars定位和功能中的作用.1.3蛋白酶體與nmdars調(diào)節(jié)突觸nmdars的數(shù)目和亞基組成不但受刺激依賴基因表達(dá)和蛋白質(zhì)合成的調(diào)節(jié),而且受到由泛素一蛋白酶體系統(tǒng)介導(dǎo)的活動(dòng)依賴蛋白降解的調(diào)節(jié).此種方式調(diào)節(jié)蛋白降解對(duì)哺乳動(dòng)物突觸生長(zhǎng)發(fā)育,突觸傳遞和可塑性至關(guān)重要,且能介導(dǎo)突觸組分蛋白的重塑.突觸活動(dòng)加速部分psd蛋白(比如?228?nr1,nr2b和

8、sap一102)的更新;相反,其他蛋白(比如nr2a,mglur1和psd一95)則相對(duì)穩(wěn)定.因此,nr2a和psd一95含量在活動(dòng)突觸相對(duì)豐富;在靜止突觸與含量豐富的nr2b和sap一102相比含量較低.因而,基于泛素的蛋白降解對(duì)突觸nmdars的穩(wěn)態(tài)控制至關(guān)重要,將突觸活動(dòng),蛋白更新與psds蛋白重組聯(lián)系起來.2nmdars循環(huán)2.1nmdars嵌入細(xì)胞膜內(nèi)質(zhì)網(wǎng)新合成的nmdars被運(yùn)送到突觸.定位信號(hào)位于nr1亞基c一末端.長(zhǎng)nr1亞基由于c1盒處存在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留信號(hào)(rrr)從而留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng).受體組裝時(shí)由于nr2亞基的結(jié)合掩蓋了nr1滯留信號(hào),促進(jìn)異二聚體經(jīng)分泌通路到達(dá)細(xì)胞表面.因此,未組

9、裝的nr1亞基幾乎不在表面表達(dá)仍滯留于內(nèi)質(zhì)網(wǎng);一但與nr2亞基組裝便被有效地運(yùn)往細(xì)胞表面并定位于樹突棘.模式突觸支架蛋白的結(jié)合也促進(jìn)新生受體由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)至突觸后膜.sap一102通過pdz區(qū)域與sec8結(jié)合.sec8屬于胞吐復(fù)合體成員.在發(fā)育中的哺乳動(dòng)物神經(jīng)元,胞吐復(fù)合體位于生長(zhǎng)突的末端及胞吐活動(dòng)區(qū).sap一102與nr2b亞基的接合使胞吐復(fù)合體識(shí)別新合成nmdars并以組裝前形式運(yùn)到突觸.此外,sap一102通過其sh3和gk結(jié)構(gòu)域與pins接合.sap一102與nr2b和pins的相互作用發(fā)生于分泌通路的早期.pins是多蛋白質(zhì)問相互作用的模式蛋白,屬于保守蛋白家族,直接與gai亞基接合參

10、與g一蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo).2.2nmdars嵌入調(diào)節(jié)發(fā)育期間及對(duì)突觸活動(dòng)和感覺經(jīng)驗(yàn)做出反應(yīng)時(shí),nmdars嵌入胞膜被嚴(yán)密調(diào)節(jié).磷酸化是眾所周知的調(diào)節(jié)受體運(yùn)輸?shù)臋C(jī)制,pka和pkc磷酸化nr1亞基內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留信號(hào)附近的絲氨酸促進(jìn)nmdars于數(shù)小時(shí)內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至胞膜.受體在細(xì)胞表面的延遲出現(xiàn)表明nmdars需要一種通過分泌途徑的快速轉(zhuǎn)運(yùn)方式.在相當(dāng)短的時(shí)間內(nèi)(數(shù)分鐘)pkc激活,增強(qiáng)nmda通道開放及運(yùn)送新通道至海馬神經(jīng)元表面.研究表明,快速通道嵌入是snare依賴的胞吐作用.nmdas與psd一95結(jié)合也促進(jìn)nmdars的表面表達(dá).除pkc之外,imglurs,胰島素受體,多巴胺d1,d2受體激活也促進(jìn)nm

11、dars嵌入異種細(xì)胞膜.2.3nmdars的胞吞作用胞吞也嚴(yán)格遵循亞基特異性原則.胞吞作用是神經(jīng)元調(diào)節(jié)細(xì)胞間信號(hào),突觸成熟和突觸強(qiáng)度的基本機(jī)制.具體是通過與網(wǎng)格蛋白衣被組裝,以囊泡出芽的方式脫離胞膜.在基礎(chǔ)狀態(tài)下,nmdars內(nèi)化通過網(wǎng)格蛋白小窩途徑發(fā)生,該過程由nr2羧基末端的內(nèi)化模序和網(wǎng)格接頭蛋白(ap2)間的相互作用介導(dǎo).nr2a和nr2b含有不同的內(nèi)化模序,致中國(guó)藥物依賴性雜志(chinjdrugdepend)2008,17(3):227230使其內(nèi)化速率不同.nmdars亞基還含有保守的近膜胞吞模序:nr1亞基具有兩個(gè)獨(dú)立信號(hào)(ykrh,vmrk),nr2a和nr2b各一(分別為yw

12、kl,ywqf),它們必需且足以驅(qū)動(dòng)nmdars內(nèi)化.盡管近膜和遠(yuǎn)端信號(hào)都參與內(nèi)吞作用,但它們對(duì)胞吞后轉(zhuǎn)運(yùn)的作用不同.nr2bc一末端模序指導(dǎo)受體到再循環(huán)內(nèi)體;相反,nr1和nr2a/b亞基近膜信號(hào)指導(dǎo)內(nèi)化受體到晚期,降解內(nèi)體.成熟神經(jīng)元突觸和psd外側(cè)特化內(nèi)吞區(qū)的出現(xiàn),表明受體需要側(cè)向運(yùn)動(dòng)到達(dá)突觸周圍從而進(jìn)一步內(nèi)吞.網(wǎng)格蛋白,ap2和發(fā)動(dòng)蛋白的空間結(jié)構(gòu)表明nmdars可能先結(jié)合ap2然后側(cè)移到內(nèi)吞位點(diǎn).對(duì)ampars受體而言,該側(cè)向運(yùn)動(dòng)已被充分證實(shí).上述發(fā)現(xiàn)表明在突觸可塑性和棘突形態(tài)發(fā)生上,nmdars是可側(cè)向運(yùn)動(dòng)的.2.4nmdars內(nèi)吞的調(diào)節(jié)在哺乳動(dòng)物神經(jīng)元,由非受體酪氨酸激海fyn介導(dǎo)

13、的nr2byekl模序1472位酪氨酸(tyr1472)活動(dòng)依賴的磷酸化抑制網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的nmdars內(nèi)吞作用.fyn依賴tyr1472磷酸化對(duì)海馬和杏仁體含nr2b突觸的正確定位是必需的.nr2b1472位氨基酸變異的小鼠,nr2b定位異常并且nmdars介導(dǎo)的鈣調(diào)蛋白依賴激海(camk)信號(hào)通路受損,減弱杏仁核突觸ltp并降低恐懼相關(guān)學(xué)習(xí).這些發(fā)現(xiàn)表明fyn依賴的磷酸化參與nmdars的轉(zhuǎn)運(yùn)和突觸可塑性.nr2a受體在細(xì)胞表面的穩(wěn)定依賴于酪氨酸磷酸化,酪氨酸去磷酸化觸發(fā)nmdar內(nèi)化.數(shù)分鐘內(nèi),重復(fù)給與nmdar激動(dòng)劑谷氨酸促進(jìn)nr2a亞基c一末端842位酪氨酸去磷酸化并誘導(dǎo)快速地,與離子

14、流動(dòng)無關(guān)的,使用依賴的nmdars減少,與配體誘導(dǎo)的促進(jìn)受體內(nèi)化的構(gòu)象改變一致.而且,谷氨酸觸發(fā)ca依賴的突觸外nmdars的優(yōu)先丟失.同樣,在無離子流動(dòng)的情況下,重復(fù)給與共同激動(dòng)劑甘氨酸會(huì)引發(fā)網(wǎng)格蛋白依賴的nmdars的內(nèi)吞.甘氨酸引發(fā)突觸,突觸外nmdars內(nèi)化,這種引發(fā)的生理意義可能是在高神經(jīng)元放電的情況下通過較少nmdars的數(shù)量來維持穩(wěn)態(tài).3nmi)ars的側(cè)向運(yùn)動(dòng)nmdars不僅循環(huán)出入突觸位點(diǎn),而且以活動(dòng)和磷酸化依賴的方式在突觸和突觸外位點(diǎn)間橫向運(yùn)動(dòng).目前普遍認(rèn)為,雖然ampar數(shù)目和功能被神經(jīng)元活動(dòng)和經(jīng)驗(yàn)動(dòng)態(tài)修飾和緊密調(diào)節(jié),但nmdars較少變化.盡管如此,nmdars穩(wěn)定位于

15、突觸的觀點(diǎn)受到挑戰(zhàn).大鼠胚胎海馬神經(jīng)元培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)nmdars在細(xì)胞膜和突觸之間側(cè)向往返運(yùn)動(dòng).之后,運(yùn)用單粒子和分子示蹤技術(shù)發(fā)現(xiàn)nmdars在突觸和突觸外結(jié)構(gòu)域間側(cè)向運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)速率與ampars相當(dāng).這些研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)含有nr2a的nmdars在突觸中的側(cè)向運(yùn)動(dòng)較nr2b的慢.因此,隨著神經(jīng)元的成熟,nmdars的側(cè)向運(yùn)動(dòng)中國(guó)藥物依賴性雜志(chinjdrugdepend)2008,17(3):227230會(huì)下降,其與nr2a逐步進(jìn)入nmdars一致.雖然神經(jīng)元的活動(dòng)能顯著增強(qiáng)ampar的側(cè)向運(yùn)動(dòng),但nmdars的擴(kuò)散卻未改變.已知內(nèi)吞區(qū)位于突觸切向,所以nmdars的側(cè)向運(yùn)動(dòng)是內(nèi)吞作用的關(guān)鍵環(huán)節(jié)

16、.4活動(dòng)依賴的突觸nmdars改變4.1nmdars介導(dǎo)的新研究表明活動(dòng)依賴的nmdars轉(zhuǎn)運(yùn)改變可能為調(diào)節(jié)突觸效能和重塑提供潛在有力機(jī)制.ijtp和ltd是與學(xué)習(xí)記憶有關(guān)的細(xì)胞過程.schaffer側(cè)枝一ca1突觸處nmdar依賴的可能是突觸可塑性的典型形式.目前普遍認(rèn)為,nmdars觸發(fā)ltp和ltd,并且突觸可塑性的主要表達(dá)機(jī)制與突觸ampars數(shù)量,磷酸化狀態(tài)和亞基組成的改變有關(guān).mg電壓依賴性阻滯nmdars,所以nmdars作為突觸前,后放電的同步監(jiān)測(cè)器而適合觸發(fā).突觸后膜去極化解除mg阻滯后,nmdars介導(dǎo)的突觸后ca濃度升高激活激酶,絲裂原活化蛋白激酶,蛋白磷酸酶.活化的ca

17、mk激活ampa型谷氨酸受體(glur1)亞基磷酸化,這促進(jìn)含glur1的ampar突觸結(jié)合,因而增加ampar的數(shù)目和通道電導(dǎo).相反,ltd和去強(qiáng)化與glur1的去磷酸化和ampars從突觸返回有關(guān).海馬突觸nmdaepscs與有關(guān)的觀點(diǎn)16年前已提出,然而nmdars數(shù)目和亞基組成的改變是的表達(dá)機(jī)制則是新近才提出的.nmdar轉(zhuǎn)運(yùn)參與ltp最初在成年海馬schca1突觸發(fā)現(xiàn).在這些突觸中,nmdars介導(dǎo)的ca內(nèi)流觸發(fā)nmdars反應(yīng)型ijtp(ltp.),是通過激活pkc和酪氨酸激酶src,從而引起含nr2anmdars的迅速突觸結(jié)合.該機(jī)制與pkc增強(qiáng)海馬神經(jīng)元通道開放,促進(jìn)nmdar

18、s通道嵌入的現(xiàn)象一致.ijtp.也發(fā)生在視皮質(zhì)突觸.刺激視皮質(zhì)成對(duì)連接的錐體細(xì)胞會(huì)在數(shù)分鐘內(nèi)誘發(fā)同步放電并增強(qiáng)ampaepscs;ampaltp之后是遲現(xiàn)增強(qiáng)的nmdaepscs,持續(xù)約3o一60rain,最終使ampa:nmda接近1.imglur1激活也能觸發(fā)與nmdaepscs增強(qiáng)有關(guān)的突觸可塑性.imglur位于棘突周圍,以備調(diào)節(jié)nmdars在內(nèi)側(cè)穿通通路一齒狀回粒細(xì)胞突觸中,高頻刺激(hfs)在ampa和gaba受體阻滯劑存在的情況下,或者使用mglur激動(dòng)劑acpd會(huì)激活mglur5并觸發(fā)ltpmd.同樣,在schca1突觸,hfs誘發(fā)的.也是mglur5依賴的.這些發(fā)現(xiàn)與共同刺激

19、mglur5和nmda選擇性強(qiáng)化神經(jīng)元nmda電流的發(fā)現(xiàn)一致.在海馬腦片,可塑性程度甚至方向?qū)Π麅?nèi)ca濃度變化敏感.增強(qiáng)胞內(nèi)ca緩沖使hfs誘發(fā)的ltp.轉(zhuǎn)變?yōu)閘tdnmda.在卵巢切除的成年早兔,急性給予雌二醇后,增加schca1突觸ltp強(qiáng)度.首先,通過nr2bnmdars突觸結(jié)合增加nmda突觸電流,導(dǎo)致ltp強(qiáng)度,nmda:ampa比?229?率及棘突密度增加;接著,ampaepscs增加,使nmda:ampa比率回到基礎(chǔ)水平并在棘突密度增加的情況下重建興奮性突觸傳遞的穩(wěn)態(tài)平衡.這些研究表明ijtp的不同機(jī)制是年齡,突觸和刺激特異的.4.2nmdars介導(dǎo)的ijtdnmdars轉(zhuǎn)運(yùn)也參

20、與ltd.在海馬,低頻刺激(lfs)schca1突觸誘導(dǎo)同突觸ltd,其依賴于nmdar激活和突觸后ca濃度升高.lfs誘發(fā)ca1突觸同時(shí)發(fā)生ampa和nmdaltd,但機(jī)制不同.ltdmp與ampars結(jié)合ap2,發(fā)動(dòng)蛋白介導(dǎo)的受體內(nèi)吞有關(guān);ca1突觸處ltd.需要肌動(dòng)蛋白解聚.與ca1突觸ltd.不同,在成對(duì)相互連接的ca3神經(jīng)元突觸,ltd.依賴發(fā)動(dòng)蛋白,與nmdar內(nèi)吞有關(guān).除了lfs,在海馬腦片ca1突觸,使用i型mglur激動(dòng)劑(dhpg)誘導(dǎo)化學(xué)型ltdm.和nmdars的內(nèi)化.活動(dòng)依賴nmdars突觸強(qiáng)度改變之所以有趣是因?yàn)樗鼈兣c觸發(fā)物本身的增強(qiáng)有關(guān),并認(rèn)為其將影響后可塑性,經(jīng)

21、驗(yàn)依賴的可塑性和突觸削減.盡管ltd.和.明確存在,大多數(shù)情況下,nmdaepscs的實(shí)際改變是相對(duì)適度的.而且,只有小部分研究表明需要受體轉(zhuǎn)運(yùn).相反,大量研究表明,ampars轉(zhuǎn)運(yùn)參與ltpmpltdmpa.與ampa反應(yīng)相比nmda電流強(qiáng)度較小且可變性更大,生理狀態(tài)下mg對(duì)nmda反應(yīng)的電壓依賴性抑制以及與ampar相比nmdars的相對(duì)不動(dòng)性,所以nmda反應(yīng)的增強(qiáng)和抑制常被忽視.另一原因可能是ijtp.需要比更高的誘導(dǎo)閾值.進(jìn)一步研究有助于闡明nmdars轉(zhuǎn)運(yùn)如何參與突觸可塑性.4.3經(jīng)驗(yàn)依賴的nmdars亞基調(diào)節(jié)在產(chǎn)后早期,感覺經(jīng)驗(yàn)形成并優(yōu)化丘腦皮質(zhì)中繼神經(jīng)元和它們?cè)诔跫?jí)感覺皮層的目

22、標(biāo)神經(jīng)元之間的突觸聯(lián)系.此關(guān)鍵期的特征是視覺皮層的神經(jīng)回路對(duì)經(jīng)驗(yàn),nmda依賴的修飾高度敏感.比如,此期外側(cè)膝狀核神經(jīng)元在視皮層中的突觸能夠重塑,形成視覺優(yōu)勢(shì)柱并獲得方位選擇性.同樣此期,由于nr2anmdars逐步取代nr2bnmdars使視皮層nmdaepscs變快,此與視覺優(yōu)勢(shì)可塑性關(guān)鍵期的關(guān)閉一致.視覺經(jīng)驗(yàn)和剝奪能快速,可逆的改變視皮質(zhì)突觸nmdars亞基的組成和動(dòng)力學(xué),修飾此關(guān)鍵期.比如,將嚙齒類動(dòng)物飼養(yǎng)在暗處延遲nr2anmdars在視皮層的結(jié)合,延遲關(guān)鍵期的關(guān)閉;當(dāng)動(dòng)物返回亮處,nr2a受體迅速結(jié)合到突觸并關(guān)閉關(guān)鍵期.此與恢復(fù)期受體轉(zhuǎn)運(yùn)的作用一致.這些發(fā)現(xiàn)與受體在修復(fù)中的作用是一

23、致的.在視皮質(zhì)錐體細(xì)胞突觸,nmdars激活不僅作為觸發(fā)器,也是突觸效能改變的基礎(chǔ).在這些突觸,之所以認(rèn)為nmdars信號(hào)是后可塑性的觸發(fā)器,是因?yàn)榇诵盘?hào)修飾了ltp,ltd的誘導(dǎo)閾值.視覺剝奪降低視皮層ltp的誘導(dǎo)閾值,可能因?yàn)橥挥|處nr2bnmdars的延遲存在.與?230?此一致,過量表達(dá)nr2anmdars降低海馬ca1處l1_p的強(qiáng)度;過量表達(dá)nr2b增強(qiáng)ca1.定點(diǎn)敲除nr2a基因消除視覺經(jīng)驗(yàn)對(duì)ltp,ltd誘導(dǎo)閾值的修飾.nmdar突觸強(qiáng)度的改變也與其他感覺形式有關(guān),比如嗅覺.經(jīng)驗(yàn)驅(qū)動(dòng)的nmdar亞基的突觸結(jié)合對(duì)皮層圖的成熟和可塑性至關(guān)重要.4.4穩(wěn)態(tài)可塑性神經(jīng)活動(dòng)使突觸強(qiáng)度維持

24、于信息轉(zhuǎn)換的最佳范圍一此過程即是穩(wěn)態(tài)可塑性或突觸定比縮放.例如,阻斷神經(jīng)活動(dòng)上調(diào)ampar,nmdar的功能,網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)水平的改變能放大或縮小ampa,nmda微興奮性突觸后電流,從而維持ampa與nmda的比率.近期認(rèn)為雙向,活動(dòng)依賴nmda突觸強(qiáng)度的改變參與穩(wěn)態(tài)可塑性.長(zhǎng)期阻斷神經(jīng)活動(dòng)能以pka依賴的方式增強(qiáng)海馬神經(jīng)元nr2a和nr2b亞基表達(dá),增加突觸nmdar數(shù)目和棘突密度.長(zhǎng)期阻滯也增加外側(cè)膝狀核投射神經(jīng)元的棘突密度并通過提高nmda與ampa的比率產(chǎn)生靜息突觸.除改變nmdar數(shù)量和亞基組成,活動(dòng)也通過修飾rna選擇性剪切調(diào)節(jié)nmda突觸強(qiáng)度.編碼nric末端的rna存在兩種剪切形式

25、:c2一nr1,c2nr1.長(zhǎng)期活動(dòng)促進(jìn)c2一nr1亞基形成,而活動(dòng)阻滯有利于c2一nr1產(chǎn)生.c2盒有copii識(shí)別模序,介導(dǎo)新生nmdar與copii結(jié)合,從而促進(jìn)受體離開內(nèi)質(zhì)網(wǎng),加速轉(zhuǎn)運(yùn)到突觸位點(diǎn).因此c2一nr1表現(xiàn)更多nmdar表面表達(dá).這些發(fā)現(xiàn)為突觸可塑性和nmdars表面?zhèn)鬟f提供機(jī)制聯(lián)系,但活動(dòng)改變?nèi)绾伪患羟袡C(jī)制識(shí)別仍不清楚.現(xiàn)認(rèn)為,活動(dòng),感覺阻滯有利于nmdars的突觸結(jié)合及突觸強(qiáng)度的定比放大;反之,長(zhǎng)期活動(dòng),感覺刺激促進(jìn)nmdars內(nèi)吞和突觸強(qiáng)度定比縮小.突觸定比縮放被認(rèn)為是神經(jīng)活動(dòng)長(zhǎng)期穩(wěn)定的關(guān)鍵機(jī)制.nmdars數(shù)量的增加不僅增加突觸強(qiáng)度,也增加觸發(fā)體的強(qiáng)度,從而提高突觸可

26、塑性發(fā)生的概率.此種穩(wěn)態(tài)能使突觸反應(yīng)和可塑性產(chǎn)生質(zhì)和量的改變.5神經(jīng)精神疾病與nmdars5.1nmdars轉(zhuǎn)運(yùn)與物質(zhì)濫用nmdars轉(zhuǎn)運(yùn)在成癮性物質(zhì)比如可卡因相關(guān)的獎(jiǎng)賞,成癮效應(yīng)的可塑性中發(fā)揮重要作用.這些行為改變與腦獎(jiǎng)賞回路改變有關(guān).急性可卡因注射通過促進(jìn)nr2anmdar嵌入,增強(qiáng)vta多巴胺神經(jīng)元谷氨酸能突觸nmdaepscs;也激活外側(cè)下丘腦orexin神經(jīng)元,它們投射到vta.orexin釋放后與oxr1受體結(jié)合,通過plc,pka信號(hào)通路,導(dǎo)致chinjnr2anmdars嵌入vta突觸.突觸nmdar增加與nmdar介導(dǎo)的epscs的強(qiáng)化有關(guān),并降低ampa,nmda的比率使其持續(xù)數(shù)分到數(shù)小時(shí).相比之下,重復(fù)給予可卡因增加ampa受體介導(dǎo)的epscs,增大ampa,nmda比率,封閉vta突觸處的ltp.此外,重復(fù)給予可卡因通過降低gaba受體介導(dǎo)的抑制易化vta多巴胺神經(jīng)元興奮性突觸ltp的誘導(dǎo).突觸效能的這種質(zhì),量改變對(duì)