NMDARs轉(zhuǎn)運與突觸可塑性及神經(jīng)精神疾病

1、nmdars轉(zhuǎn)運與突觸可塑性及神經(jīng)精神疾病動態(tài)chinjdrunmdars轉(zhuǎn)運與突觸可塑性及神經(jīng)精神疾病何穎穎王曉藝陸林(北京大學(xué)中國藥物依賴性研究所,北京,100083)n一甲基一d一天冬氨酸受體(nmdars)是谷氨酸門控離子通道,在調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸功能中發(fā)揮重要作用.nmdars是由nr1,nr2和nr3亞基組成的異聚體,具有不同的生理,藥理學(xué)特性及突觸定位方式;這些亞基在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中共同翻譯組裝成有功能的離子通道.每個亞基都含有一個大的胞外氨基末端結(jié)構(gòu)域,三個跨膜域,一個形成通道內(nèi)壁的折返環(huán)及一個胞內(nèi)羧基末端結(jié)構(gòu)域.nmdars對ca具有高度的通透性,ca內(nèi)流對突觸發(fā)生,經(jīng)驗依賴的突觸

2、重塑及突觸效能的長期改變都是必需的.nr2亞基決定受體的許多生物物理和藥理學(xué)性質(zhì)并影響受體組裝,下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo),受體轉(zhuǎn)運及突觸定位.與nr2b亞基相比,nr2a具有較低的谷氨酸親和力,更快的動力學(xué),更大的通道開放概率及更顯著的ca依賴脫敏;nr2b有較慢的通道動力學(xué)及較低的開放概率;nr2c和nr2d亞基是低電導(dǎo)開放并且對mg阻滯的敏感性較低.nr3亞基對ca的通透性及細胞表面表達都較低.因為中樞大部分nmdars由nr1,nr2組成,所以本文重點綜述它們在受體轉(zhuǎn)運中的作用.突觸nmdars位于突觸后致密體,該結(jié)構(gòu)是由突觸支架蛋白和接頭蛋白形成的大分子信號復(fù)合體,通過它受體與激酶,磷酸酶,下游信

3、號蛋白和i型代謝性谷氨酸受體相聯(lián)系.新研究發(fā)現(xiàn)nmdars的數(shù)量和亞基組成并不是恒定不變的,在發(fā)育期間和對神經(jīng)元活動及感覺經(jīng)驗反應(yīng)時以細胞,突觸特異的方式動態(tài)改變.本文綜述nmdars往返于突觸的動態(tài)轉(zhuǎn)運,該轉(zhuǎn)運在突觸可塑性和重塑中的作用及轉(zhuǎn)運障礙與精神疾病的關(guān)系.1nmda突觸的定位1.1nmdars轉(zhuǎn)運到新生突觸nmdars的正常功能要求其準(zhǔn)確運輸和定位到突觸.對于新生突觸,nmdars選擇性定位到谷氨酸能突觸后膜,在軸突樹突接觸后12h便發(fā)生.對熒光標(biāo)記年幼大鼠體外皮層神經(jīng)元的長時間圖像記錄發(fā)現(xiàn),nmdar和ampar(a一氨基一3一羥基一5一甲基異惡唑一4一丙酸受體)亞基出現(xiàn)在不同的運

4、載體中,并獨立抵達軸樹突接觸處.在突觸發(fā)生時,nmdars沿著微管以4m?rain的速度運送.在突觸形成前,nmdars在由胞體移動到樹突過程中,循環(huán)出入于樹突胞漿膜.相比之下,對年長大鼠,其大部分突觸已經(jīng)形成,nmdars亞基逐漸地以含有少量受體的簇的形式被運輸?shù)叫律挥|.因此,體外nmdars的樹突轉(zhuǎn)運和突觸募集?227?在不同年齡可能有不同機制.驅(qū)動蛋白kif17和銜接蛋白lin10一起將含有nmdars的囊泡沿著樹突微管運輸?shù)叫律挥|,kif17通過其n一端結(jié)構(gòu)域與lin10pdz結(jié)構(gòu)域相作用,lin10再通過中間接頭蛋白與nr2b亞基結(jié)合.在神經(jīng)元中,kif17與nr2b共存并以0.

5、76m?s的速度沿樹突順,逆向運動.此外,在轉(zhuǎn)基因小鼠,kif17過度表達能增強工作記憶和空間記憶,表明kif17一依賴的轉(zhuǎn)運在突觸可翅性中發(fā)揮作用.1.2nmdars突觸定位的亞基特異性規(guī)律在未成熟突觸,新生nmdars的定位被嚴(yán)格調(diào)節(jié)并遵循亞基特異性規(guī)律.在培養(yǎng)海馬神經(jīng)元的新生突觸中,nmdars主要是nr1一nr2b異二聚體并且與突觸外nmdar的比率是3:1.哺乳動物前腦產(chǎn)后發(fā)育期間,nr2a亞基表達和數(shù)目增加,形成nr1一nr2a異二聚體和nr1一nr2anr2b異三聚體.假沒認(rèn)為突觸雜亂形成,特異神經(jīng)活動促進nmdars表型微調(diào).因為nr1一nr2a通道表現(xiàn)最快的衰變動力學(xué),所以突

6、觸nmdars亞基組分的這種轉(zhuǎn)變使得nmdar介導(dǎo)的突觸電流縮短,顯著影響突觸可塑性.盡管過去20年已對nmdar進行廣泛研究,但對成熟神經(jīng)元突觸,突觸外nmdars的數(shù)量,亞基組分及功能仍缺乏了解.突觸支架蛋白(比如psd一95,sap一97,sap一102和psd一93)對確保新生nmdars的準(zhǔn)確定位和nr2b向nr2a的轉(zhuǎn)換非常重要.psd一95促進nmdars聚集,表面表達及nr2a,nr2b定位至突觸.pdz蛋白通過nr2亞基c一末端pdz識別模序結(jié)合nmdars.psd一95也偶聯(lián)突觸nmdars到下游信號分子.此外,psd一95增強nmda通道開放,降低反應(yīng)脫敏.psd一93與

7、psd一95是結(jié)構(gòu)和功能同源物,在脊髓和前腦大量表達.psd一93缺陷小鼠nr2a和nr2b表面表達降低,脊髓和前扣帶回皮質(zhì)nmda興奮性突觸后電位(epsc)降低,外周神經(jīng)損傷引發(fā)的nmdar依賴的持續(xù)性痛弱化.進一步研究有助于理解pdz蛋白在nmdars定位和功能中的作用.1.3蛋白酶體與nmdars調(diào)節(jié)突觸nmdars的數(shù)目和亞基組成不但受刺激依賴基因表達和蛋白質(zhì)合成的調(diào)節(jié),而且受到由泛素一蛋白酶體系統(tǒng)介導(dǎo)的活動依賴蛋白降解的調(diào)節(jié).此種方式調(diào)節(jié)蛋白降解對哺乳動物突觸生長發(fā)育,突觸傳遞和可塑性至關(guān)重要,且能介導(dǎo)突觸組分蛋白的重塑.突觸活動加速部分psd蛋白(比如?228?nr1,nr2b和

8、sap一102)的更新;相反,其他蛋白(比如nr2a,mglur1和psd一95)則相對穩(wěn)定.因此,nr2a和psd一95含量在活動突觸相對豐富;在靜止突觸與含量豐富的nr2b和sap一102相比含量較低.因而,基于泛素的蛋白降解對突觸nmdars的穩(wěn)態(tài)控制至關(guān)重要,將突觸活動,蛋白更新與psds蛋白重組聯(lián)系起來.2nmdars循環(huán)2.1nmdars嵌入細胞膜內(nèi)質(zhì)網(wǎng)新合成的nmdars被運送到突觸.定位信號位于nr1亞基c一末端.長nr1亞基由于c1盒處存在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留信號(rrr)從而留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng).受體組裝時由于nr2亞基的結(jié)合掩蓋了nr1滯留信號,促進異二聚體經(jīng)分泌通路到達細胞表面.因此,未組

9、裝的nr1亞基幾乎不在表面表達仍滯留于內(nèi)質(zhì)網(wǎng);一但與nr2亞基組裝便被有效地運往細胞表面并定位于樹突棘.模式突觸支架蛋白的結(jié)合也促進新生受體由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運至突觸后膜.sap一102通過pdz區(qū)域與sec8結(jié)合.sec8屬于胞吐復(fù)合體成員.在發(fā)育中的哺乳動物神經(jīng)元,胞吐復(fù)合體位于生長突的末端及胞吐活動區(qū).sap一102與nr2b亞基的接合使胞吐復(fù)合體識別新合成nmdars并以組裝前形式運到突觸.此外,sap一102通過其sh3和gk結(jié)構(gòu)域與pins接合.sap一102與nr2b和pins的相互作用發(fā)生于分泌通路的早期.pins是多蛋白質(zhì)問相互作用的模式蛋白,屬于保守蛋白家族,直接與gai亞基接合參

10、與g一蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo).2.2nmdars嵌入調(diào)節(jié)發(fā)育期間及對突觸活動和感覺經(jīng)驗做出反應(yīng)時,nmdars嵌入胞膜被嚴(yán)密調(diào)節(jié).磷酸化是眾所周知的調(diào)節(jié)受體運輸?shù)臋C制,pka和pkc磷酸化nr1亞基內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留信號附近的絲氨酸促進nmdars于數(shù)小時內(nèi)轉(zhuǎn)運至胞膜.受體在細胞表面的延遲出現(xiàn)表明nmdars需要一種通過分泌途徑的快速轉(zhuǎn)運方式.在相當(dāng)短的時間內(nèi)(數(shù)分鐘)pkc激活,增強nmda通道開放及運送新通道至海馬神經(jīng)元表面.研究表明,快速通道嵌入是snare依賴的胞吐作用.nmdas與psd一95結(jié)合也促進nmdars的表面表達.除pkc之外,imglurs,胰島素受體,多巴胺d1,d2受體激活也促進nm

11、dars嵌入異種細胞膜.2.3nmdars的胞吞作用胞吞也嚴(yán)格遵循亞基特異性原則.胞吞作用是神經(jīng)元調(diào)節(jié)細胞間信號,突觸成熟和突觸強度的基本機制.具體是通過與網(wǎng)格蛋白衣被組裝,以囊泡出芽的方式脫離胞膜.在基礎(chǔ)狀態(tài)下,nmdars內(nèi)化通過網(wǎng)格蛋白小窩途徑發(fā)生,該過程由nr2羧基末端的內(nèi)化模序和網(wǎng)格接頭蛋白(ap2)間的相互作用介導(dǎo).nr2a和nr2b含有不同的內(nèi)化模序,致中國藥物依賴性雜志(chinjdrugdepend)2008,17(3):227230使其內(nèi)化速率不同.nmdars亞基還含有保守的近膜胞吞模序:nr1亞基具有兩個獨立信號(ykrh,vmrk),nr2a和nr2b各一(分別為yw

12、kl,ywqf),它們必需且足以驅(qū)動nmdars內(nèi)化.盡管近膜和遠端信號都參與內(nèi)吞作用,但它們對胞吞后轉(zhuǎn)運的作用不同.nr2bc一末端模序指導(dǎo)受體到再循環(huán)內(nèi)體;相反,nr1和nr2a/b亞基近膜信號指導(dǎo)內(nèi)化受體到晚期,降解內(nèi)體.成熟神經(jīng)元突觸和psd外側(cè)特化內(nèi)吞區(qū)的出現(xiàn),表明受體需要側(cè)向運動到達突觸周圍從而進一步內(nèi)吞.網(wǎng)格蛋白,ap2和發(fā)動蛋白的空間結(jié)構(gòu)表明nmdars可能先結(jié)合ap2然后側(cè)移到內(nèi)吞位點.對ampars受體而言,該側(cè)向運動已被充分證實.上述發(fā)現(xiàn)表明在突觸可塑性和棘突形態(tài)發(fā)生上,nmdars是可側(cè)向運動的.2.4nmdars內(nèi)吞的調(diào)節(jié)在哺乳動物神經(jīng)元,由非受體酪氨酸激海fyn介導(dǎo)

13、的nr2byekl模序1472位酪氨酸(tyr1472)活動依賴的磷酸化抑制網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的nmdars內(nèi)吞作用.fyn依賴tyr1472磷酸化對海馬和杏仁體含nr2b突觸的正確定位是必需的.nr2b1472位氨基酸變異的小鼠,nr2b定位異常并且nmdars介導(dǎo)的鈣調(diào)蛋白依賴激海(camk)信號通路受損,減弱杏仁核突觸ltp并降低恐懼相關(guān)學(xué)習(xí).這些發(fā)現(xiàn)表明fyn依賴的磷酸化參與nmdars的轉(zhuǎn)運和突觸可塑性.nr2a受體在細胞表面的穩(wěn)定依賴于酪氨酸磷酸化,酪氨酸去磷酸化觸發(fā)nmdar內(nèi)化.數(shù)分鐘內(nèi),重復(fù)給與nmdar激動劑谷氨酸促進nr2a亞基c一末端842位酪氨酸去磷酸化并誘導(dǎo)快速地,與離子

14、流動無關(guān)的,使用依賴的nmdars減少,與配體誘導(dǎo)的促進受體內(nèi)化的構(gòu)象改變一致.而且,谷氨酸觸發(fā)ca依賴的突觸外nmdars的優(yōu)先丟失.同樣,在無離子流動的情況下,重復(fù)給與共同激動劑甘氨酸會引發(fā)網(wǎng)格蛋白依賴的nmdars的內(nèi)吞.甘氨酸引發(fā)突觸,突觸外nmdars內(nèi)化,這種引發(fā)的生理意義可能是在高神經(jīng)元放電的情況下通過較少nmdars的數(shù)量來維持穩(wěn)態(tài).3nmi)ars的側(cè)向運動nmdars不僅循環(huán)出入突觸位點,而且以活動和磷酸化依賴的方式在突觸和突觸外位點間橫向運動.目前普遍認(rèn)為,雖然ampar數(shù)目和功能被神經(jīng)元活動和經(jīng)驗動態(tài)修飾和緊密調(diào)節(jié),但nmdars較少變化.盡管如此,nmdars穩(wěn)定位于

15、突觸的觀點受到挑戰(zhàn).大鼠胚胎海馬神經(jīng)元培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)nmdars在細胞膜和突觸之間側(cè)向往返運動.之后,運用單粒子和分子示蹤技術(shù)發(fā)現(xiàn)nmdars在突觸和突觸外結(jié)構(gòu)域間側(cè)向運動的基礎(chǔ)速率與ampars相當(dāng).這些研究進一步發(fā)現(xiàn)含有nr2a的nmdars在突觸中的側(cè)向運動較nr2b的慢.因此,隨著神經(jīng)元的成熟,nmdars的側(cè)向運動中國藥物依賴性雜志(chinjdrugdepend)2008,17(3):227230會下降,其與nr2a逐步進入nmdars一致.雖然神經(jīng)元的活動能顯著增強ampar的側(cè)向運動,但nmdars的擴散卻未改變.已知內(nèi)吞區(qū)位于突觸切向,所以nmdars的側(cè)向運動是內(nèi)吞作用的關(guān)鍵環(huán)節(jié)

16、.4活動依賴的突觸nmdars改變4.1nmdars介導(dǎo)的新研究表明活動依賴的nmdars轉(zhuǎn)運改變可能為調(diào)節(jié)突觸效能和重塑提供潛在有力機制.ijtp和ltd是與學(xué)習(xí)記憶有關(guān)的細胞過程.schaffer側(cè)枝一ca1突觸處nmdar依賴的可能是突觸可塑性的典型形式.目前普遍認(rèn)為,nmdars觸發(fā)ltp和ltd,并且突觸可塑性的主要表達機制與突觸ampars數(shù)量,磷酸化狀態(tài)和亞基組成的改變有關(guān).mg電壓依賴性阻滯nmdars,所以nmdars作為突觸前,后放電的同步監(jiān)測器而適合觸發(fā).突觸后膜去極化解除mg阻滯后,nmdars介導(dǎo)的突觸后ca濃度升高激活激酶,絲裂原活化蛋白激酶,蛋白磷酸酶.活化的ca

17、mk激活ampa型谷氨酸受體(glur1)亞基磷酸化,這促進含glur1的ampar突觸結(jié)合,因而增加ampar的數(shù)目和通道電導(dǎo).相反,ltd和去強化與glur1的去磷酸化和ampars從突觸返回有關(guān).海馬突觸nmdaepscs與有關(guān)的觀點16年前已提出,然而nmdars數(shù)目和亞基組成的改變是的表達機制則是新近才提出的.nmdar轉(zhuǎn)運參與ltp最初在成年海馬schca1突觸發(fā)現(xiàn).在這些突觸中,nmdars介導(dǎo)的ca內(nèi)流觸發(fā)nmdars反應(yīng)型ijtp(ltp.),是通過激活pkc和酪氨酸激酶src,從而引起含nr2anmdars的迅速突觸結(jié)合.該機制與pkc增強海馬神經(jīng)元通道開放,促進nmdar

18、s通道嵌入的現(xiàn)象一致.ijtp.也發(fā)生在視皮質(zhì)突觸.刺激視皮質(zhì)成對連接的錐體細胞會在數(shù)分鐘內(nèi)誘發(fā)同步放電并增強ampaepscs;ampaltp之后是遲現(xiàn)增強的nmdaepscs,持續(xù)約3o一60rain,最終使ampa:nmda接近1.imglur1激活也能觸發(fā)與nmdaepscs增強有關(guān)的突觸可塑性.imglur位于棘突周圍,以備調(diào)節(jié)nmdars在內(nèi)側(cè)穿通通路一齒狀回粒細胞突觸中,高頻刺激(hfs)在ampa和gaba受體阻滯劑存在的情況下,或者使用mglur激動劑acpd會激活mglur5并觸發(fā)ltpmd.同樣,在schca1突觸,hfs誘發(fā)的.也是mglur5依賴的.這些發(fā)現(xiàn)與共同刺激

19、mglur5和nmda選擇性強化神經(jīng)元nmda電流的發(fā)現(xiàn)一致.在海馬腦片,可塑性程度甚至方向?qū)Π麅?nèi)ca濃度變化敏感.增強胞內(nèi)ca緩沖使hfs誘發(fā)的ltp.轉(zhuǎn)變?yōu)閘tdnmda.在卵巢切除的成年早兔,急性給予雌二醇后,增加schca1突觸ltp強度.首先,通過nr2bnmdars突觸結(jié)合增加nmda突觸電流,導(dǎo)致ltp強度,nmda:ampa比?229?率及棘突密度增加;接著,ampaepscs增加,使nmda:ampa比率回到基礎(chǔ)水平并在棘突密度增加的情況下重建興奮性突觸傳遞的穩(wěn)態(tài)平衡.這些研究表明ijtp的不同機制是年齡,突觸和刺激特異的.4.2nmdars介導(dǎo)的ijtdnmdars轉(zhuǎn)運也參

20、與ltd.在海馬,低頻刺激(lfs)schca1突觸誘導(dǎo)同突觸ltd,其依賴于nmdar激活和突觸后ca濃度升高.lfs誘發(fā)ca1突觸同時發(fā)生ampa和nmdaltd,但機制不同.ltdmp與ampars結(jié)合ap2,發(fā)動蛋白介導(dǎo)的受體內(nèi)吞有關(guān);ca1突觸處ltd.需要肌動蛋白解聚.與ca1突觸ltd.不同,在成對相互連接的ca3神經(jīng)元突觸,ltd.依賴發(fā)動蛋白,與nmdar內(nèi)吞有關(guān).除了lfs,在海馬腦片ca1突觸,使用i型mglur激動劑(dhpg)誘導(dǎo)化學(xué)型ltdm.和nmdars的內(nèi)化.活動依賴nmdars突觸強度改變之所以有趣是因為它們與觸發(fā)物本身的增強有關(guān),并認(rèn)為其將影響后可塑性,經(jīng)

21、驗依賴的可塑性和突觸削減.盡管ltd.和.明確存在,大多數(shù)情況下,nmdaepscs的實際改變是相對適度的.而且,只有小部分研究表明需要受體轉(zhuǎn)運.相反,大量研究表明,ampars轉(zhuǎn)運參與ltpmpltdmpa.與ampa反應(yīng)相比nmda電流強度較小且可變性更大,生理狀態(tài)下mg對nmda反應(yīng)的電壓依賴性抑制以及與ampar相比nmdars的相對不動性,所以nmda反應(yīng)的增強和抑制常被忽視.另一原因可能是ijtp.需要比更高的誘導(dǎo)閾值.進一步研究有助于闡明nmdars轉(zhuǎn)運如何參與突觸可塑性.4.3經(jīng)驗依賴的nmdars亞基調(diào)節(jié)在產(chǎn)后早期,感覺經(jīng)驗形成并優(yōu)化丘腦皮質(zhì)中繼神經(jīng)元和它們在初級感覺皮層的目

22、標(biāo)神經(jīng)元之間的突觸聯(lián)系.此關(guān)鍵期的特征是視覺皮層的神經(jīng)回路對經(jīng)驗,nmda依賴的修飾高度敏感.比如,此期外側(cè)膝狀核神經(jīng)元在視皮層中的突觸能夠重塑,形成視覺優(yōu)勢柱并獲得方位選擇性.同樣此期,由于nr2anmdars逐步取代nr2bnmdars使視皮層nmdaepscs變快,此與視覺優(yōu)勢可塑性關(guān)鍵期的關(guān)閉一致.視覺經(jīng)驗和剝奪能快速,可逆的改變視皮質(zhì)突觸nmdars亞基的組成和動力學(xué),修飾此關(guān)鍵期.比如,將嚙齒類動物飼養(yǎng)在暗處延遲nr2anmdars在視皮層的結(jié)合,延遲關(guān)鍵期的關(guān)閉;當(dāng)動物返回亮處,nr2a受體迅速結(jié)合到突觸并關(guān)閉關(guān)鍵期.此與恢復(fù)期受體轉(zhuǎn)運的作用一致.這些發(fā)現(xiàn)與受體在修復(fù)中的作用是一

23、致的.在視皮質(zhì)錐體細胞突觸,nmdars激活不僅作為觸發(fā)器,也是突觸效能改變的基礎(chǔ).在這些突觸,之所以認(rèn)為nmdars信號是后可塑性的觸發(fā)器,是因為此信號修飾了ltp,ltd的誘導(dǎo)閾值.視覺剝奪降低視皮層ltp的誘導(dǎo)閾值,可能因為突觸處nr2bnmdars的延遲存在.與?230?此一致,過量表達nr2anmdars降低海馬ca1處l1_p的強度;過量表達nr2b增強ca1.定點敲除nr2a基因消除視覺經(jīng)驗對ltp,ltd誘導(dǎo)閾值的修飾.nmdar突觸強度的改變也與其他感覺形式有關(guān),比如嗅覺.經(jīng)驗驅(qū)動的nmdar亞基的突觸結(jié)合對皮層圖的成熟和可塑性至關(guān)重要.4.4穩(wěn)態(tài)可塑性神經(jīng)活動使突觸強度維持

24、于信息轉(zhuǎn)換的最佳范圍一此過程即是穩(wěn)態(tài)可塑性或突觸定比縮放.例如,阻斷神經(jīng)活動上調(diào)ampar,nmdar的功能,網(wǎng)絡(luò)活動水平的改變能放大或縮小ampa,nmda微興奮性突觸后電流,從而維持ampa與nmda的比率.近期認(rèn)為雙向,活動依賴nmda突觸強度的改變參與穩(wěn)態(tài)可塑性.長期阻斷神經(jīng)活動能以pka依賴的方式增強海馬神經(jīng)元nr2a和nr2b亞基表達,增加突觸nmdar數(shù)目和棘突密度.長期阻滯也增加外側(cè)膝狀核投射神經(jīng)元的棘突密度并通過提高nmda與ampa的比率產(chǎn)生靜息突觸.除改變nmdar數(shù)量和亞基組成,活動也通過修飾rna選擇性剪切調(diào)節(jié)nmda突觸強度.編碼nric末端的rna存在兩種剪切形式

25、:c2一nr1,c2nr1.長期活動促進c2一nr1亞基形成,而活動阻滯有利于c2一nr1產(chǎn)生.c2盒有copii識別模序,介導(dǎo)新生nmdar與copii結(jié)合,從而促進受體離開內(nèi)質(zhì)網(wǎng),加速轉(zhuǎn)運到突觸位點.因此c2一nr1表現(xiàn)更多nmdar表面表達.這些發(fā)現(xiàn)為突觸可塑性和nmdars表面?zhèn)鬟f提供機制聯(lián)系,但活動改變?nèi)绾伪患羟袡C制識別仍不清楚.現(xiàn)認(rèn)為,活動,感覺阻滯有利于nmdars的突觸結(jié)合及突觸強度的定比放大;反之,長期活動,感覺刺激促進nmdars內(nèi)吞和突觸強度定比縮小.突觸定比縮放被認(rèn)為是神經(jīng)活動長期穩(wěn)定的關(guān)鍵機制.nmdars數(shù)量的增加不僅增加突觸強度,也增加觸發(fā)體的強度,從而提高突觸可

26、塑性發(fā)生的概率.此種穩(wěn)態(tài)能使突觸反應(yīng)和可塑性產(chǎn)生質(zhì)和量的改變.5神經(jīng)精神疾病與nmdars5.1nmdars轉(zhuǎn)運與物質(zhì)濫用nmdars轉(zhuǎn)運在成癮性物質(zhì)比如可卡因相關(guān)的獎賞,成癮效應(yīng)的可塑性中發(fā)揮重要作用.這些行為改變與腦獎賞回路改變有關(guān).急性可卡因注射通過促進nr2anmdar嵌入,增強vta多巴胺神經(jīng)元谷氨酸能突觸nmdaepscs;也激活外側(cè)下丘腦orexin神經(jīng)元,它們投射到vta.orexin釋放后與oxr1受體結(jié)合,通過plc,pka信號通路,導(dǎo)致chinjnr2anmdars嵌入vta突觸.突觸nmdar增加與nmdar介導(dǎo)的epscs的強化有關(guān),并降低ampa,nmda的比率使其持續(xù)數(shù)分到數(shù)小時.相比之下,重復(fù)給予可卡因增加ampa受體介導(dǎo)的epscs,增大ampa,nmda比率,封閉vta突觸處的ltp.此外,重復(fù)給予可卡因通過降低gaba受體介導(dǎo)的抑制易化vta多巴胺神經(jīng)元興奮性突觸ltp的誘導(dǎo).突觸效能的這種質(zhì),量改變對