血管炎治療中免疫抑制劑的應(yīng)用

1、主要內(nèi)容 免疫抑制治療方案的不確定性 免疫抑制劑的分類(lèi) 免疫抑制劑的作用機(jī)制 血管炎中免疫抑制劑的應(yīng)用 血管炎治療中免疫抑制劑的應(yīng)用 一、血管炎的復(fù)雜性 疾病的分類(lèi)不同疾病 疾病的嚴(yán)重程度同一疾病 受累器官的差異同一疾病 機(jī)體的反應(yīng)性同一疾病不同個(gè)體 一、治療方案的不確定性 二、循證醫(yī)學(xué)(Evidence-Based Medicine)的尷尬 循證醫(yī)學(xué)與經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)：推翻了太多的推斷、假說(shuō)， 改變了我們的臨床實(shí)踐 科學(xué)研究中的急功近利：荷蘭學(xué)者的造假使得歐洲 心臟病協(xié)會(huì)的一個(gè)指南致80余萬(wàn)人死亡；美國(guó)貝爾 實(shí)驗(yàn)室一名研究人員四年內(nèi)的17篇論文全是水貨； 美國(guó)婦女健康協(xié)會(huì)雌激素的替代療法被緊急叫停

2、循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)被不恰當(dāng)?shù)睦茫褐扑幤髽I(yè)資助的 研究結(jié)果較其它資金資助的平均被夸大4倍 一、治療方案的不確定性 三、大數(shù)據(jù)(big data)時(shí)代的來(lái)臨 沃爾瑪尿布與啤酒的故事 醫(yī)療大數(shù)據(jù)：歷史、現(xiàn)狀與未來(lái) 醫(yī)療大數(shù)據(jù)對(duì)統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求：樣本=全體，統(tǒng)計(jì)方 法=窮舉 一、治療方案的不確定性 四、精準(zhǔn)醫(yī)療(Precision Medicine) 基礎(chǔ)：個(gè)體化醫(yī)療+基因測(cè)序技術(shù)進(jìn)步+大數(shù)據(jù) 我國(guó)的精準(zhǔn)醫(yī)療已經(jīng)起步 精準(zhǔn)醫(yī)療的實(shí)質(zhì)=精確診斷+精確治療 一、治療方案的不確定性 分類(lèi)方法 根據(jù)生物特性分類(lèi) 根據(jù)作用機(jī)制分類(lèi) 按代分類(lèi) 根據(jù)合成方法分類(lèi) 二、免疫抑制劑的分類(lèi) 根據(jù)生物特性分為兩大類(lèi)： 非生物性制

3、劑：免疫親合素結(jié)合類(lèi)包括神經(jīng)鈣蛋 白抑制劑如環(huán)孢素A、FK506等和雷帕霉素靶蛋白 抑制劑如雷帕霉素等；抑制細(xì)胞分裂核酸代謝 包括非選擇細(xì)胞毒藥物如硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和淋 巴細(xì)胞選擇性如霉酚酸酯、來(lái)氟米特等；自然物 質(zhì)如皮質(zhì)激素類(lèi)和雷公藤內(nèi)酯醇；蟲(chóng)草提取物 FTY720。 二、免疫抑制劑的分類(lèi) 根據(jù)生物特性分為兩大類(lèi)： 生物性制劑：抗體類(lèi)包括多克隆抗淋巴細(xì)胞如抗 淋巴細(xì)胞球蛋白、抗胸腺球蛋白、鼠單抗如抗CD3 及人體化單抗如抗IL一2R鏈；融合蛋白質(zhì)如 CTLA4 Ig細(xì)胞因子及其受體IL-10、IL一4、 TGF、IFN、IFN受體。 二、免疫抑制劑的分類(lèi) 根據(jù)作用機(jī)制又可分為五類(lèi)： 細(xì)胞因

4、子合成抑制劑：CSA類(lèi)、FK506 細(xì)胞因子作用抑制劑：RPM、Leflunomide DNA/RNA合成抑制劑：MMF、BQR 細(xì)胞成熟抑制劑：脫氧精胍素 非特異性抑制細(xì)胞生長(zhǎng)誘導(dǎo)劑：SKF105685 二、免疫抑制劑的分類(lèi) 根據(jù)合成方法，免疫抑制劑大致可分為四類(lèi)： 微生物酵解產(chǎn)物：環(huán)孢菌素、他克莫司、雷帕霉素 及其衍生物咪唑立賓等 完全有機(jī)合成物：烷化劑和抗代謝藥二大類(lèi)。包括 激素類(lèi)(腎上腺皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素)、環(huán)磷酰胺、 硫唑嘌呤、氨甲蝶呤等 半合成化合物：霉酚酸酯、脫氧精瓜素等 生物制劑：抗胸腺細(xì)胞球蛋白、抗淋巴細(xì)胞球蛋白、 各種單克隆抗體等。 二、免疫抑制劑的分類(lèi) 根據(jù)其發(fā)展?fàn)顩r，

5、免疫抑制劑大致可分為 第一代 如強(qiáng)的松、雷公藤、硫唑嘌呤、抗淋巴細(xì)胞 球蛋白等 第二代 包括環(huán)孢素類(lèi)和他克莫司 第三代 主要藥品為雷帕霉素、霉酚酸酯 第四代 主要為生物制劑包括各種單克隆抗體等 二、免疫抑制劑的分類(lèi) 近幾年出現(xiàn)的新免疫抑制劑，有的已被FDA批準(zhǔn)： 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)：依維莫斯(Everolimus),作用機(jī)制類(lèi)似 于雷帕霉素 生物制劑：貝拉希普(Belatacept),完全人CTLA4胞 外區(qū)融合蛋白，阿法賽特(Alefacept), 與人IgG1 Fc區(qū)連接的淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原3CD2結(jié)合部分, 蛋白酶體抑制物：硼替佐米(Bortezomib) 單克隆抗體：依庫(kù)麗(Eculizum

6、ab),針對(duì)C5a， ASKP1240，新的CD40單抗 來(lái)氟米特活性代謝產(chǎn)物類(lèi)似物FK778 (manitimus) JAK3 抑制劑 二、免疫抑制劑的分類(lèi) 糖皮質(zhì)激素的藥理作用 抗炎作用：抑制特異性和非特異性炎癥，減輕急性 炎癥期的滲出、水腫和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)減輕炎癥后期 的纖維化、硬化 免疫抑制作用：抑制炎癥細(xì)胞反應(yīng)、抑制炎癥介質(zhì) 抑制細(xì)胞免疫、減少抗體、補(bǔ)體產(chǎn)生 其它 三、免疫抑制劑的作用機(jī)制 雷公藤作用機(jī)制 誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞的凋亡 抑制淋巴細(xì)胞白介素2的產(chǎn)生及效應(yīng) 抑制淋巴細(xì)胞的增殖 抑制核細(xì)胞因子NFB的活力，抑 制VEGF，抑制細(xì)胞粘附因子等 三、免疫抑制劑的作用機(jī)制 免疫親和素類(lèi)作用

7、機(jī)制： 三、免疫抑制劑的作用機(jī)制 MHC/Ag TCR Ca2+ CALCINEURIN PHOSPHATASE BLOCK CsA FK506 FKBP12 CYCLOPHILIN NFAT Activation *NFAT *NFA T 雷帕霉素作用機(jī)制： 三、免疫抑制劑的作用機(jī)制 Action of rapamycin RapamycinNo Rapamycin Receptor ligation P S TOR TOR S Active site TOR autophosporylation activates downstream events, e.g.P70 S6 kinase

8、activates translation Steric hindrance of function (autophosporylation ?) prevents activation of translation FK-binding protein(FKBP) Serine Rapamycin: FKBP complex 硫唑嘌呤作用機(jī)制 通過(guò)在細(xì)胞分裂的S期阻斷次黃嘌呤核苷酸的合成 而發(fā)揮抑制T及B淋巴細(xì)胞的增殖作用 三、免疫抑制劑的作用機(jī)制 環(huán)磷酰胺作用機(jī)制 通過(guò)對(duì)核酸復(fù)制的影響而發(fā)揮細(xì)胞毒作用，主要作 用于S期，使細(xì)胞分裂受阻于G2期之前，對(duì)靜止期 細(xì)胞無(wú)影響 三、免疫抑制劑的作用

9、機(jī)制 霉酚酸酯作用機(jī)制： MPA是一種高效、選擇性、非競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性 的 IMPDH抑制劑。在經(jīng)典合成途徑中起重要作用，可 導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi) GMP 和 GTP 的缺乏，抑制 DNA合成 淋巴細(xì)胞的嘌呤合成完全依靠經(jīng)典合成途徑， 細(xì)胞 將停留在S期而不再增殖，非淋巴細(xì)胞的嘌呤代謝 可通過(guò)補(bǔ)救途徑進(jìn)行，因此驍悉不會(huì)引起骨髓抑制 及肝腎毒性 三、免疫抑制劑的作用機(jī)制 下圖總結(jié)了各種免疫抑制劑的主要作用環(huán)節(jié) 三、免疫抑制劑的作用機(jī)制 Therapeuticmonoclonals T-cell Drugsandother treatments IL-2R G0G0G1SG2/MG1/0 STEROID CT

10、LA-4-Fc FUSION PROTEIN U. V. CYCLOSPORIN FK506 STEROID RAPAMYCIN AZATHIOPRINE(6MP) METHOTREXATE MIZORBINE MYCOPHENOLIC BREQUINAR CYCLOSPHOSPHAMIDE X-RAYS Activation by antigen IL-2 response DNA synthase Mitosis ANTI: TCR CD3 CD4/8 CD45RB LFA-1 ICAM1 ANTI-IL-2R TOXINS IL-2R Cytokine synthesis 兒童期血管炎是

11、一類(lèi)復(fù)雜的多系統(tǒng)疾病，臨床表現(xiàn) 及嚴(yán)重性取決于受累血管的大小、部位、損傷的嚴(yán) 重程度及基礎(chǔ)病理學(xué) 發(fā)病機(jī)制除了遺傳背景及環(huán)境因素外，還與免疫包 括體液免疫及細(xì)胞免疫功能異常有關(guān)，而感染往往 是重要的誘因 其治療往往需要包括皮膚科、風(fēng)濕免疫科、心臟科、 腎臟科、神經(jīng)科、消化科等多科協(xié)作 四、血管炎治療中免疫抑制劑應(yīng)用 用不用？用什么？單用還是聯(lián)用？怎么用？ 免疫抑制劑的應(yīng)用原則： 根據(jù)疾病的種類(lèi)選擇 根據(jù)疾病的嚴(yán)重性選擇 根據(jù)藥物的作用靶點(diǎn)選擇 四、血管炎治療中免疫抑制劑應(yīng)用 IgA血管炎 川崎病 結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎 ANCA相關(guān)性血管炎 多發(fā)性大動(dòng)脈炎 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎 四、血管炎治療中免

12、疫抑制劑應(yīng)用 診斷 以下肢為主的紫癜或瘀斑，加下列任何一條可診斷 關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛 腹痛 病理證實(shí)IgA沉積 腎臟受累（蛋白尿和/或血尿） IgA血管炎(Henoch Schnlein Purpura) 治療 輕型病例：皮質(zhì)類(lèi)固醇應(yīng)用有爭(zhēng)議，焦點(diǎn)在于能不 能預(yù)防腎臟損害？關(guān)鍵在于劑量、療程，推薦：初 始足量，總療程3個(gè)月 嚴(yán)重病例：甲強(qiáng)龍沖擊(30 mg/kg ,1g)后足量強(qiáng) 的松口服，總療程根據(jù)病情決定 威脅生命的病例(可能需要血漿置換)：甲強(qiáng)龍+環(huán) 磷酰胺(750mg/m2)雙沖擊，總療程同上(CTX總 量150mg/kg), IgA血管炎 典型川崎病的診斷(AHA)： 發(fā)熱持續(xù)至少5天，

13、加下列標(biāo)準(zhǔn)中的4條 雙側(cè)結(jié)膜充血 唇及口腔的變化 頸部淋巴結(jié)病 多形性皮疹 四肢末端或會(huì)陰部改變 排除類(lèi)似表現(xiàn)的其它疾病 川崎病(Kawasaki disease) 不完全(Incomplete)川崎病診斷 發(fā)熱持續(xù)至少5天，下列標(biāo)準(zhǔn)4條 雙側(cè)結(jié)膜充血 唇及口腔的變化 頸部淋巴結(jié)病 多形性皮疹 四肢末端或會(huì)陰部改變 超聲心動(dòng)圖發(fā)現(xiàn)冠脈異常 川崎病 不典型(atypical)川崎病的診斷 發(fā)熱持續(xù)至少5天，下列標(biāo)準(zhǔn)符合4條或10% 4.單個(gè)或多個(gè)神經(jīng)病變 5.遷移性肺部侵潤(rùn) 6.副鼻竇痛或X線片透光降低 7、活檢證實(shí)血管腔外嗜酸細(xì)胞侵潤(rùn)。 ANCA相關(guān)性血管炎 治療 誘導(dǎo)緩解：兒童資料很少，主要

14、參考成人：糖皮質(zhì) 激素+CTX，近來(lái)的研究表明，生物制劑及血漿置 換效果不錯(cuò) 維持治療：霉酚酸酯、硫唑嘌呤 難治病例：英夫利昔5 mg/kg，每月2次；利妥昔 375 mg/M2/每周一次，共4次；IVIG2g/kg每月 一次 ANCA相關(guān)性血管炎 診斷(2009EULAR標(biāo)準(zhǔn)) 主動(dòng)脈或其主要分支及肺動(dòng)脈血管造影的典型改變， 加下列標(biāo)準(zhǔn)之一： 周?chē)}搏缺如或跛行 四肢血壓差10mmHg 主動(dòng)脈或主要分支血管雜音 高血壓(收縮壓或舒張壓95百分位) 急性期反應(yīng)蛋白升高(ESR/CRP) 多發(fā)性大動(dòng)脈炎 治療 糖皮質(zhì)激素的誘導(dǎo)緩解率在60%，推薦劑量1mg， 1-3月改為隔日頓服，維持1年以上，

15、但在減量過(guò) 程中50%復(fù)發(fā) 器官?lài)?yán)重受累或威脅生命：CTX沖擊 存在使用MTX、硫唑嘌呤、英夫利昔單抗等的散在 報(bào)道 多發(fā)性大動(dòng)脈炎 附：血管外科治療適應(yīng)癥 Hypertension from stenotic coarctation of the aorta or renovascular disease. End organ ischaemia or peripheral limb ischaemia. Cerebral ischaemia. Aortic or arterial aneurysms, or aortic regurgitation. 多發(fā)性大動(dòng)脈炎 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管

16、炎（Childhood primary central nervous system vasculitis ，cPACNS）， 對(duì)兒童來(lái)說(shuō)，往往是災(zāi)難性的，如果早期診斷，中 樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害可能被逆轉(zhuǎn)。 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎 目前使用的是2006年Benseler等改良的1988年 Calabrese的成人診斷標(biāo)準(zhǔn)： 健康兒童新出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)損害和/或精神癥狀+血 管造影或中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎的組織學(xué)證據(jù)，而沒(méi) 有可以解釋的系統(tǒng)性疾病。 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎 根據(jù)受累血管的大小和病程，將cPACNS分成三個(gè) 亞型： 血管造影陽(yáng)性的非進(jìn)行性的cPACNS 血管造影陽(yáng)性的進(jìn)行性的cPACNS

17、(診斷以后3個(gè)月 內(nèi)出現(xiàn)新的損害為進(jìn)展性)。 這兩型患兒均為中等和大血管受累，臨床出現(xiàn)典型 的神經(jīng)定位表現(xiàn)如一側(cè)感覺(jué)或運(yùn)動(dòng)神經(jīng)缺陷等，全 身炎性標(biāo)記物及腦脊液前者多正常，后者多升高。 顱腦MRI見(jiàn)病變血管區(qū)域的缺血性改變，血管造影 可以狹窄、扭曲、串珠狀改變甚至閉塞。 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎 血管造影陰性的cPACNS 本型患兒受累的小血管，除了彌漫或局灶神經(jīng)癥狀 外，還可能有發(fā)熱倦怠等，炎性標(biāo)記物正常，但腦 脊液細(xì)胞增多，蛋白增加。MRI表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè) 單發(fā)或多灶性改變，白質(zhì)及灰質(zhì)均可受累。 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎 非進(jìn)展性的cPACNS的患兒，3-6月的肝素抗凝， 然后持續(xù)阿司匹林預(yù)

18、防卒中，強(qiáng)的松用否還有爭(zhēng)議 后兩種類(lèi)型患兒的治療除了抗凝外，包括每月 CTX500750 mg/m2+強(qiáng)的松（初始計(jì)量 2mg/kg/d），然后MMF或硫唑嘌呤18月。 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)展日新月異，我們的年代 正在進(jìn)入大數(shù)據(jù)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的年代，精確診斷、精確 治療已經(jīng)指日可待，不必迷信書(shū)本、不必迷信權(quán)威， 但卻需要不斷更新自己的知識(shí)并且做出明晰的判 斷！ 結(jié)語(yǔ) 謝謝 四、精準(zhǔn)醫(yī)療(Precision Medicine) 基礎(chǔ)：個(gè)體化醫(yī)療+基因測(cè)序技術(shù)進(jìn)步+大數(shù)據(jù) 我國(guó)的精準(zhǔn)醫(yī)療已經(jīng)起步 精準(zhǔn)醫(yī)療的實(shí)質(zhì)=精確診斷+精確治療 一、治療方案的不確定性 根據(jù)生物特性分為兩大類(lèi)： 非生物性制劑：免疫親合素結(jié)合類(lèi)包括神經(jīng)鈣蛋 白抑制劑如環(huán)孢素A、FK506等和雷帕霉素靶蛋白 抑制劑如雷帕霉素等；抑制細(xì)胞分裂核酸代謝 包括非選擇細(xì)胞毒藥物如硫唑嘌呤