臨床藥代動(dòng)力學(xué)生物利用度和生物等效性研究講解

1、臨床藥代動(dòng)力學(xué)、生物利用度臨床藥代動(dòng)力學(xué)、生物利用度 和生物等效性研究和生物等效性研究 臨床藥代動(dòng)力學(xué)（臨床藥代動(dòng)力學(xué)（PK）研究）研究 研究藥物在人體內(nèi)處置的過(guò)程（吸收、分布、代謝和排泄），研究藥物在人體內(nèi)處置的過(guò)程（吸收、分布、代謝和排泄）， 是臨床制定合理用藥方案和個(gè)體化藥物治療的依據(jù)。是臨床制定合理用藥方案和個(gè)體化藥物治療的依據(jù)。 生物利用度（生物利用度（BA） 是指藥物或藥物活性成分吸收進(jìn)入全身循環(huán)的程度和速度。一是指藥物或藥物活性成分吸收進(jìn)入全身循環(huán)的程度和速度。一 般分為絕對(duì)生物利用度和相對(duì)生物利用度。般分為絕對(duì)生物利用度和相對(duì)生物利用度。 生物等效性（生物等效性（BE） 是指藥

2、學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同試驗(yàn)條件下，服用相同是指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同試驗(yàn)條件下，服用相同 劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通常劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通常 意義的生物等效性研究是指用生物利用度研究的方法以藥代動(dòng)意義的生物等效性研究是指用生物利用度研究的方法以藥代動(dòng) 力學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)指標(biāo)，根據(jù)預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進(jìn)行比力學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)指標(biāo)，根據(jù)預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進(jìn)行比 較研究。較研究。 PK、BA和和BE研究常用的分析方法研究常用的分析方法 色譜法：氣相色譜法（色譜法：氣相色譜法（GC）、高效液相色譜）、高效液相色譜 法（法（HPL

3、C）、色譜）、色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法（質(zhì)譜聯(lián)用法（LC-MS、 LC-MS-MS、GC-MS、GC-MS-MS）。用于）。用于 大多數(shù)藥物檢測(cè)。大多數(shù)藥物檢測(cè)。 免疫法：放射免疫分析法、酶免疫分析法、熒免疫法：放射免疫分析法、酶免疫分析法、熒 光免疫分析法等。多用于蛋白質(zhì)多肽類(lèi)物質(zhì)檢光免疫分析法等。多用于蛋白質(zhì)多肽類(lèi)物質(zhì)檢 測(cè)。測(cè)。 微生物學(xué)方法：可用于抗生素藥物的測(cè)定。微生物學(xué)方法：可用于抗生素藥物的測(cè)定。 方法學(xué)確證方法學(xué)確證 1. 特異性特異性 特異性特異性系指在樣品中存在干擾成分的情況下，分析方法能夠準(zhǔn)系指在樣品中存在干擾成分的情況下，分析方法能夠準(zhǔn) 確、專(zhuān)一地測(cè)定分析物的能力。確、專(zhuān)一地測(cè)

4、定分析物的能力。 要求：要求： 必須證明所測(cè)定物質(zhì)是受試藥品的原形藥或特定的代謝物；必須證明所測(cè)定物質(zhì)是受試藥品的原形藥或特定的代謝物； 生物樣品所含內(nèi)源性物質(zhì)不得干擾樣品的測(cè)定。如果有幾個(gè)生物樣品所含內(nèi)源性物質(zhì)不得干擾樣品的測(cè)定。如果有幾個(gè) 分析物，應(yīng)保證每個(gè)分析物都不被干擾。分析物，應(yīng)保證每個(gè)分析物都不被干擾。 應(yīng)確定保證分析方法特異性的最佳條件。應(yīng)確定保證分析方法特異性的最佳條件。 色譜法至少要考察色譜法至少要考察6個(gè)不同來(lái)源空白生物樣品色譜圖、空白個(gè)不同來(lái)源空白生物樣品色譜圖、空白 生物樣品外加對(duì)照物質(zhì)色譜圖（注明濃度）及用藥后的生物生物樣品外加對(duì)照物質(zhì)色譜圖（注明濃度）及用藥后的生物

5、 樣品色譜圖，來(lái)反映分析方法的特異性。樣品色譜圖，來(lái)反映分析方法的特異性。 對(duì)于質(zhì)譜法，則應(yīng)注意考察分析過(guò)程中的介質(zhì)效應(yīng)。對(duì)于質(zhì)譜法，則應(yīng)注意考察分析過(guò)程中的介質(zhì)效應(yīng)。 方法學(xué)確證方法學(xué)確證 2. 標(biāo)準(zhǔn)曲線和定量范圍標(biāo)準(zhǔn)曲線和定量范圍 標(biāo)準(zhǔn)曲線標(biāo)準(zhǔn)曲線反映所測(cè)定物質(zhì)濃度與儀器響應(yīng)值的關(guān)系，反映所測(cè)定物質(zhì)濃度與儀器響應(yīng)值的關(guān)系， 一般用回歸方程來(lái)評(píng)價(jià)。一般用回歸方程來(lái)評(píng)價(jià)。 要求：要求： 1）提供標(biāo)準(zhǔn)曲線的線性方程和相關(guān)系數(shù)，說(shuō)明其線性）提供標(biāo)準(zhǔn)曲線的線性方程和相關(guān)系數(shù)，說(shuō)明其線性 相關(guān)程度。相關(guān)程度。 2）標(biāo)準(zhǔn)樣品是在相同生物介質(zhì)中加入已知量的分析物）標(biāo)準(zhǔn)樣品是在相同生物介質(zhì)中加入已知量的分析

6、物 配制而成，必須至少采用配制而成，必須至少采用6個(gè)濃度的標(biāo)準(zhǔn)樣品，建立標(biāo)個(gè)濃度的標(biāo)準(zhǔn)樣品，建立標(biāo) 準(zhǔn)曲線。對(duì)于非線性相關(guān)可能需要更多濃度點(diǎn)。準(zhǔn)曲線。對(duì)于非線性相關(guān)可能需要更多濃度點(diǎn)。 方法學(xué)確證方法學(xué)確證 2. 標(biāo)準(zhǔn)曲線和定量范圍標(biāo)準(zhǔn)曲線和定量范圍 要求：要求： 3） 在定量范圍（即標(biāo)準(zhǔn)曲線高低濃度范圍）內(nèi)濃度在定量范圍（即標(biāo)準(zhǔn)曲線高低濃度范圍）內(nèi)濃度 測(cè)定結(jié)果應(yīng)達(dá)到試驗(yàn)要求的精密度和準(zhǔn)確度。測(cè)定結(jié)果應(yīng)達(dá)到試驗(yàn)要求的精密度和準(zhǔn)確度。 4）定量范圍要能覆蓋全部待測(cè)的生物樣品藥物濃度范）定量范圍要能覆蓋全部待測(cè)的生物樣品藥物濃度范 圍，不得用定量范圍外推方法求算藥物濃度。圍，不得用定量范圍外推方

7、法求算藥物濃度。 5）建立標(biāo)準(zhǔn)曲線時(shí)應(yīng)隨行空白生物樣品，用于評(píng)價(jià)干）建立標(biāo)準(zhǔn)曲線時(shí)應(yīng)隨行空白生物樣品，用于評(píng)價(jià)干 擾。擾。 方法學(xué)確證方法學(xué)確證 3. 定量下限（定量下限（LLOQ） 定量下限定量下限是標(biāo)準(zhǔn)曲線上的最低濃度點(diǎn)，表示測(cè)定樣品是標(biāo)準(zhǔn)曲線上的最低濃度點(diǎn)，表示測(cè)定樣品 中符合準(zhǔn)確度和精密度要求的最低藥物濃度。中符合準(zhǔn)確度和精密度要求的最低藥物濃度。 要求：要求： 1）定量下限應(yīng)能測(cè)定）定量下限應(yīng)能測(cè)定35個(gè)消除半衰期時(shí)樣品中的藥個(gè)消除半衰期時(shí)樣品中的藥 物濃度，或物濃度，或Cmax的的1/101/20的藥物濃度。的藥物濃度。 2）定量下限的準(zhǔn)確度應(yīng)在真實(shí)濃度的）定量下限的準(zhǔn)確度應(yīng)在真實(shí)

8、濃度的80120%范圍內(nèi)，范圍內(nèi)， 相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差（相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差（RSD）應(yīng)小于）應(yīng)小于20%。 方法學(xué)確證方法學(xué)確證 4. 精密度和準(zhǔn)確度精密度和準(zhǔn)確度 1）精密度精密度是指在確定的分析條件下，相同介質(zhì)中相同是指在確定的分析條件下，相同介質(zhì)中相同 濃度樣品的一系列測(cè)定值的濃度樣品的一系列測(cè)定值的分散程度分散程度。 通常用質(zhì)控樣品通常用質(zhì)控樣品RSD考察方法的精密度。一般考察方法的精密度。一般RSD應(yīng)應(yīng) 小于小于15%，在，在LLOQ附近的附近的RSD應(yīng)小于應(yīng)小于20%。 2）準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度是指在確定的分析條件下，測(cè)得的生物樣品是指在確定的分析條件下，測(cè)得的生物樣品 濃度與真實(shí)濃度的濃度與真實(shí)濃度的接

9、近程度接近程度（即質(zhì)控樣品的實(shí)測(cè)濃度（即質(zhì)控樣品的實(shí)測(cè)濃度 與真實(shí)濃度的偏差）。一般應(yīng)在與真實(shí)濃度的偏差）。一般應(yīng)在85%115%范圍內(nèi)范圍內(nèi) （偏差應(yīng)小于（偏差應(yīng)小于15%），在），在LLOQ附近應(yīng)在附近應(yīng)在80%120% 范圍內(nèi)。范圍內(nèi)。 方法學(xué)確證方法學(xué)確證 4. 精密度和準(zhǔn)確度精密度和準(zhǔn)確度 3）一般要求選擇高、中、低）一般要求選擇高、中、低3個(gè)濃度的質(zhì)控樣品同時(shí)個(gè)濃度的質(zhì)控樣品同時(shí) 進(jìn)行精密度和準(zhǔn)確度考察。低濃度通常在進(jìn)行精密度和準(zhǔn)確度考察。低濃度通常在LLOQ的的3倍倍 以內(nèi)，高濃度接近標(biāo)準(zhǔn)曲線上限，并在中間選一個(gè)濃以內(nèi)，高濃度接近標(biāo)準(zhǔn)曲線上限，并在中間選一個(gè)濃 度。度。 測(cè)定批內(nèi)

10、精密度，每一濃度至少測(cè)定測(cè)定批內(nèi)精密度，每一濃度至少測(cè)定5個(gè)樣品；批間精個(gè)樣品；批間精 密度應(yīng)至少連續(xù)測(cè)定密度應(yīng)至少連續(xù)測(cè)定3個(gè)分析批（個(gè)分析批（45個(gè)樣品）。個(gè)樣品）。 方法學(xué)確證方法學(xué)確證 5. 樣品穩(wěn)定性樣品穩(wěn)定性 根據(jù)具體情況，對(duì)含藥生物樣品在室溫、冰凍和凍融條件根據(jù)具體情況，對(duì)含藥生物樣品在室溫、冰凍和凍融條件 下，以及不同存放時(shí)間進(jìn)行穩(wěn)定性考察，以確定生物樣品的存下，以及不同存放時(shí)間進(jìn)行穩(wěn)定性考察，以確定生物樣品的存 放條件和時(shí)間。要注意考察儲(chǔ)備液的以及樣品處理后溶液中分放條件和時(shí)間。要注意考察儲(chǔ)備液的以及樣品處理后溶液中分 析物的穩(wěn)定性，以保證檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性。析物的穩(wěn)定

11、性，以保證檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性。 6. 提取回收率提取回收率 分析過(guò)程的提取效率，以樣品提取和處理過(guò)程前后分析物分析過(guò)程的提取效率，以樣品提取和處理過(guò)程前后分析物 含量百分比表示。含量百分比表示。 應(yīng)考察高、中、低應(yīng)考察高、中、低3個(gè)濃度的提取回收率，個(gè)濃度的提取回收率， 其結(jié)果應(yīng)當(dāng)一致、精密和可重現(xiàn)。其結(jié)果應(yīng)當(dāng)一致、精密和可重現(xiàn)。 方法學(xué)確證方法學(xué)確證 7.微生物學(xué)和免疫學(xué)方法的確證微生物學(xué)和免疫學(xué)方法的確證 上述很多參數(shù)和原則也適用于微生物學(xué)和免疫學(xué)方法，上述很多參數(shù)和原則也適用于微生物學(xué)和免疫學(xué)方法， 但應(yīng)考慮它們的特殊之處。微生物學(xué)和免疫學(xué)分析的標(biāo)但應(yīng)考慮它們的特殊之處。微生物學(xué)和

12、免疫學(xué)分析的標(biāo) 準(zhǔn)曲線本質(zhì)上是非線性的，應(yīng)采用更多的濃度點(diǎn)來(lái)建立準(zhǔn)曲線本質(zhì)上是非線性的，應(yīng)采用更多的濃度點(diǎn)來(lái)建立 標(biāo)準(zhǔn)曲線。標(biāo)準(zhǔn)曲線。 方法確證實(shí)驗(yàn)應(yīng)包括在幾天內(nèi)進(jìn)行的方法確證實(shí)驗(yàn)應(yīng)包括在幾天內(nèi)進(jìn)行的6個(gè)分析批，每個(gè)個(gè)分析批，每個(gè) 分析批包括分析批包括4個(gè)濃度（個(gè)濃度（LLOQ、低、中、高濃度）的質(zhì)控、低、中、高濃度）的質(zhì)控 雙樣本。雙樣本。 生物樣品測(cè)定和質(zhì)量控制生物樣品測(cè)定和質(zhì)量控制 在測(cè)定生物樣品中的藥物濃度時(shí)應(yīng)進(jìn)行質(zhì)量控在測(cè)定生物樣品中的藥物濃度時(shí)應(yīng)進(jìn)行質(zhì)量控 制，以保證所建立方法的實(shí)際應(yīng)用可靠性。制，以保證所建立方法的實(shí)際應(yīng)用可靠性。 質(zhì)量控制：質(zhì)量控制： 1）整個(gè)生物樣本分析過(guò)程應(yīng)

13、遵從預(yù)先制定的實(shí)驗(yàn)室）整個(gè)生物樣本分析過(guò)程應(yīng)遵從預(yù)先制定的實(shí)驗(yàn)室SOP 以及以及GLP原則。原則。 2）建議由獨(dú)立人員制備不同濃度的質(zhì)控樣品。）建議由獨(dú)立人員制備不同濃度的質(zhì)控樣品。 3）來(lái)自同一個(gè)體的生物樣品最好在同一批中測(cè)定。）來(lái)自同一個(gè)體的生物樣品最好在同一批中測(cè)定。 4）每個(gè)分析批生物樣品測(cè)定時(shí)應(yīng)建立新的標(biāo)準(zhǔn)曲線，并）每個(gè)分析批生物樣品測(cè)定時(shí)應(yīng)建立新的標(biāo)準(zhǔn)曲線，并 隨行測(cè)定高、中、低三個(gè)濃度的質(zhì)控樣品。隨行測(cè)定高、中、低三個(gè)濃度的質(zhì)控樣品。 生物樣品測(cè)定和質(zhì)量控制生物樣品測(cè)定和質(zhì)量控制 質(zhì)量控制：質(zhì)量控制： 5）每個(gè)濃度的質(zhì)控樣品至少雙樣本，均勻分布在未知樣品測(cè)）每個(gè)濃度的質(zhì)控樣品至少

14、雙樣本，均勻分布在未知樣品測(cè) 試順序中；若一個(gè)分析批中未知樣品數(shù)較多時(shí)，應(yīng)增加各試順序中；若一個(gè)分析批中未知樣品數(shù)較多時(shí)，應(yīng)增加各 濃度度點(diǎn)質(zhì)控樣品數(shù)，質(zhì)控樣品數(shù)應(yīng)大于未知樣品總數(shù)的濃度度點(diǎn)質(zhì)控樣品數(shù)，質(zhì)控樣品數(shù)應(yīng)大于未知樣品總數(shù)的 5%。 6）質(zhì)控樣品測(cè)定結(jié)果的偏差一般應(yīng)小于）質(zhì)控樣品測(cè)定結(jié)果的偏差一般應(yīng)小于15%，低濃度點(diǎn)偏差，低濃度點(diǎn)偏差 一般應(yīng)小于一般應(yīng)小于20%；最多允許；最多允許1/3不在同一濃度的質(zhì)控樣品結(jié)不在同一濃度的質(zhì)控樣品結(jié) 果超限。如果超限。如 質(zhì)控樣品測(cè)定結(jié)果不符合上述要求，該分析批質(zhì)控樣品測(cè)定結(jié)果不符合上述要求，該分析批 樣品測(cè)試結(jié)果作廢。樣品測(cè)試結(jié)果作廢。 7）標(biāo)準(zhǔn)

15、曲線的范圍不能外延，濃度高于定量上限的樣品應(yīng)采）標(biāo)準(zhǔn)曲線的范圍不能外延，濃度高于定量上限的樣品應(yīng)采 用空白介質(zhì)稀釋后測(cè)定；低于定量下限的樣品，在進(jìn)行藥用空白介質(zhì)稀釋后測(cè)定；低于定量下限的樣品，在進(jìn)行藥 代動(dòng)力學(xué)分析時(shí)，代動(dòng)力學(xué)分析時(shí)，Cmax以前的樣品定為零值，以后的樣品以前的樣品定為零值，以后的樣品 定為無(wú)法定量。定為無(wú)法定量。 分析數(shù)據(jù)的記錄與報(bào)告提交分析數(shù)據(jù)的記錄與報(bào)告提交 生物分析方法建立中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)和生物分析方法建立中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)和QC樣品測(cè)試結(jié)果應(yīng)全部記錄樣品測(cè)試結(jié)果應(yīng)全部記錄 保存。保存。 提交數(shù)據(jù)至少包括：提交數(shù)據(jù)至少包括： 1. 方法建立數(shù)據(jù)方法建立數(shù)據(jù)分析方法的詳細(xì)描述；儀器

16、設(shè)備、分析條分析方法的詳細(xì)描述；儀器設(shè)備、分析條 件、分析方法所用對(duì)照品的純度和來(lái)源，方法學(xué)確證數(shù)據(jù)及代件、分析方法所用對(duì)照品的純度和來(lái)源，方法學(xué)確證數(shù)據(jù)及代 表性色譜圖或質(zhì)譜圖并加以說(shuō)明。表性色譜圖或質(zhì)譜圖并加以說(shuō)明。 2. 樣品分析數(shù)據(jù)樣品分析數(shù)據(jù)分析樣品時(shí)標(biāo)準(zhǔn)曲線及回歸方程，各分析分析樣品時(shí)標(biāo)準(zhǔn)曲線及回歸方程，各分析 批批QC樣品測(cè)定結(jié)果及批內(nèi)、批間精密度和準(zhǔn)確度，各分析批待樣品測(cè)定結(jié)果及批內(nèi)、批間精密度和準(zhǔn)確度，各分析批待 測(cè)樣品濃度計(jì)算結(jié)果。提交測(cè)樣品濃度計(jì)算結(jié)果。提交20%受試者樣品測(cè)試的色譜圖復(fù)印受試者樣品測(cè)試的色譜圖復(fù)印 件，包括相應(yīng)分析批的標(biāo)準(zhǔn)曲線和件，包括相應(yīng)分析批的標(biāo)準(zhǔn)曲

17、線和QC樣品的色譜圖復(fù)印件。樣品的色譜圖復(fù)印件。 3. 其他相關(guān)信息其他相關(guān)信息 創(chuàng)新藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究創(chuàng)新藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究 健康受試者藥代動(dòng)力學(xué)研究健康受試者藥代動(dòng)力學(xué)研究 患者藥代動(dòng)力學(xué)研究患者藥代動(dòng)力學(xué)研究 特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)研究特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)研究 藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)相關(guān)性研究藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)相關(guān)性研究 健康志愿者藥代動(dòng)力學(xué)研究健康志愿者藥代動(dòng)力學(xué)研究 單次給藥、多次給藥和進(jìn)食對(duì)口服藥物藥代動(dòng)單次給藥、多次給藥和進(jìn)食對(duì)口服藥物藥代動(dòng) 力學(xué)影響的研究。闡明新藥制劑不同劑量水平力學(xué)影響的研究。闡明新藥制劑不同劑量水平 的吸收、分布、代謝和排泄特征，是制定臨床的吸收、分

18、布、代謝和排泄特征，是制定臨床 試驗(yàn)用藥方案的依據(jù)。試驗(yàn)用藥方案的依據(jù)。 藥物代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)研究。藥物代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)研究。 藥物藥物-藥物的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用研究。闡明藥物的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用研究。闡明 藥物相互作用對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響。一般在藥物相互作用對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響。一般在IV 期進(jìn)行；但如臨床前研究已提示有明顯相互作期進(jìn)行；但如臨床前研究已提示有明顯相互作 用，則應(yīng)在臨床試驗(yàn)階段進(jìn)行該研究。用，則應(yīng)在臨床試驗(yàn)階段進(jìn)行該研究。 患者藥代動(dòng)力學(xué)研究患者藥代動(dòng)力學(xué)研究 結(jié)合藥物臨床試驗(yàn)進(jìn)行此項(xiàng)研究。初步明確在相結(jié)合藥物臨床試驗(yàn)進(jìn)行此項(xiàng)研究。初步明確在相 應(yīng)疾病狀態(tài)下的藥代動(dòng)力學(xué)的

19、特點(diǎn)，指導(dǎo)臨床合應(yīng)疾病狀態(tài)下的藥代動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)，指導(dǎo)臨床合 理用藥。理用藥。 特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)研究特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)研究 肝或腎功能損害患者肝或腎功能損害患者 老年或兒童患者老年或兒童患者 遺傳因素對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)影響（個(gè)體差異遺傳因素對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)影響（個(gè)體差異 和種族差異）。和種族差異）。 藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué) 相關(guān)性研究相關(guān)性研究 探索相關(guān)性的特征、治療濃度范圍和中毒探索相關(guān)性的特征、治療濃度范圍和中毒 濃度，確定是否納入臨床治療藥物監(jiān)測(cè)的濃度，確定是否納入臨床治療藥物監(jiān)測(cè)的 范疇，進(jìn)一步提供安全、有效用藥依據(jù)。范疇，進(jìn)一步提供安全、有效用藥依據(jù)。 健康志愿者單次給藥

20、藥代動(dòng)力學(xué)研究健康志愿者單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究 1.受試者選擇標(biāo)準(zhǔn)受試者選擇標(biāo)準(zhǔn) 通過(guò)病史、體檢、心電圖、血通過(guò)病史、體檢、心電圖、血/尿生化和血液學(xué)檢查證尿生化和血液學(xué)檢查證 實(shí)身體健康。實(shí)身體健康。 一般為男女各半，可了解是否存在性別差異。一般為男女各半，可了解是否存在性別差異。 一般在一般在18-45歲，同批受試者年齡不宜相差太大。歲，同批受試者年齡不宜相差太大。 體重一般不應(yīng)低于體重一般不應(yīng)低于50kg，體重指數(shù)一般，體重指數(shù)一般1924范圍內(nèi)。范圍內(nèi)。 受試者必須自愿參加，并在試驗(yàn)前簽署知情同意書(shū)。受試者必須自愿參加，并在試驗(yàn)前簽署知情同意書(shū)。 （AIDS和和HIV病毒感染者，藥物濫

21、用者，最近三個(gè)月內(nèi)病毒感染者，藥物濫用者，最近三個(gè)月內(nèi) 獻(xiàn)血或作為受試者被采樣者，嗜煙酒者和近二周曾服獻(xiàn)血或作為受試者被采樣者，嗜煙酒者和近二周曾服 過(guò)各種藥物者均不宜作為受試者。）過(guò)各種藥物者均不宜作為受試者。） 健康志愿者單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究健康志愿者單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究 2. 受試者例數(shù)受試者例數(shù) 一般為每劑量組一般為每劑量組812例。例。 3. 對(duì)試驗(yàn)藥物的要求對(duì)試驗(yàn)藥物的要求 藥品質(zhì)量藥品質(zhì)量 應(yīng)在符合應(yīng)在符合GMP條件的車(chē)間制備，并經(jīng)檢驗(yàn)符合質(zhì)條件的車(chē)間制備，并經(jīng)檢驗(yàn)符合質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)。量標(biāo)準(zhǔn)。 藥品保管藥品保管 應(yīng)有專(zhuān)人保管。試驗(yàn)結(jié)束后剩余藥品和使用藥品應(yīng)有專(zhuān)人保管。試驗(yàn)結(jié)束后剩

22、余藥品和使用藥品 應(yīng)與記錄相符。應(yīng)與記錄相符。 4. 藥物劑量藥物劑量 一般選用低、中、高三種劑量。劑量主要根據(jù)一般選用低、中、高三種劑量。劑量主要根據(jù)I期耐受性試期耐受性試 驗(yàn)結(jié)果，參考臨床前試驗(yàn)結(jié)果以及驗(yàn)結(jié)果，參考臨床前試驗(yàn)結(jié)果以及II期臨床試驗(yàn)的擬用劑量。期臨床試驗(yàn)的擬用劑量。 高劑量必須小于或等于人體最大耐受的劑量，但應(yīng)高于治高劑量必須小于或等于人體最大耐受的劑量，但應(yīng)高于治 療劑量。療劑量。 健康志愿者單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究健康志愿者單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究 5. 研究步驟研究步驟 受試者在試驗(yàn)日前進(jìn)入受試者在試驗(yàn)日前進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)觀察室，晚上進(jìn)統(tǒng)期臨床試驗(yàn)觀察室，晚上進(jìn)統(tǒng) 一清淡飲

23、食，然后禁食一清淡飲食，然后禁食10小時(shí)。次日晨空腹口服藥物小時(shí)。次日晨空腹口服藥物 （注射給藥不需空腹），用（注射給藥不需空腹），用200240ml溫水送服。如需溫水送服。如需 收集收集 尿液，則在服藥前排空膀胱。服藥尿液，則在服藥前排空膀胱。服藥1小時(shí)后可適小時(shí)后可適 量飲量飲 水，水，24小時(shí)后進(jìn)統(tǒng)一清淡飲食。按試驗(yàn)方案在小時(shí)后進(jìn)統(tǒng)一清淡飲食。按試驗(yàn)方案在 給藥前、后不同時(shí)間采取血樣和給藥前、后不同時(shí)間采取血樣和/或尿樣（如需收集尿或尿樣（如需收集尿 樣，應(yīng)記錄總尿量后，留取所需量）。試驗(yàn)期間應(yīng)避樣，應(yīng)記錄總尿量后，留取所需量）。試驗(yàn)期間應(yīng)避 免劇烈運(yùn)動(dòng)，禁服茶、咖啡及其他含咖啡和醇類(lèi)飲

24、料，免劇烈運(yùn)動(dòng)，禁服茶、咖啡及其他含咖啡和醇類(lèi)飲料， 禁止吸煙。禁止吸煙。 健康志愿者單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究健康志愿者單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究 6. 采樣點(diǎn)的確定采樣點(diǎn)的確定 服藥前采空白血樣品。完整的血藥濃度服藥前采空白血樣品。完整的血藥濃度-時(shí)間曲線應(yīng)包括藥物時(shí)間曲線應(yīng)包括藥物 各時(shí)相的采樣點(diǎn)；一般吸收分布相至少各時(shí)相的采樣點(diǎn)；一般吸收分布相至少2-3個(gè)，平衡相（峰濃個(gè)，平衡相（峰濃 度）度）3個(gè)，消除相個(gè)，消除相6個(gè)。一般不少于個(gè)。一般不少于11個(gè)采樣點(diǎn)，應(yīng)有個(gè)采樣點(diǎn)，應(yīng)有35個(gè)個(gè) 消除半衰期的時(shí)間，或采樣持續(xù)到血藥濃度為消除半衰期的時(shí)間，或采樣持續(xù)到血藥濃度為Cmax的的 1/101/2

25、0。 應(yīng)收集服藥前和服藥后不同時(shí)間段尿樣。取樣點(diǎn)的確定可參應(yīng)收集服藥前和服藥后不同時(shí)間段尿樣。取樣點(diǎn)的確定可參 考動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中藥物排泄過(guò)程的特點(diǎn)，應(yīng)包括開(kāi)始考動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中藥物排泄過(guò)程的特點(diǎn)，應(yīng)包括開(kāi)始 排泄時(shí)間、排泄高峰及排泄基本結(jié)束的全過(guò)程。排泄時(shí)間、排泄高峰及排泄基本結(jié)束的全過(guò)程。 健康志愿者單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究健康志愿者單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究 7.藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算 用藥代動(dòng)力學(xué)統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)、計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參用藥代動(dòng)力學(xué)統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)、計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參 數(shù)、模型判斷、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和圖形顯示。數(shù)、模型判斷、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和圖形顯示。 主要藥代動(dòng)力學(xué)參

26、數(shù)有：主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)有： 反映藥物吸收速率和程度反映藥物吸收速率和程度 Ka,Tmax,Cmax, AUC; 反映藥物在體內(nèi)的分布容積反映藥物在體內(nèi)的分布容積 Vd； 反映藥物從血液循環(huán)中消除特點(diǎn)反映藥物從血液循環(huán)中消除特點(diǎn) Kel,t1/2,MRT,CL。 從尿液濃度估算藥物經(jīng)腎排泄的速率和總量。從尿液濃度估算藥物經(jīng)腎排泄的速率和總量。 對(duì)參數(shù)進(jìn)行分析，說(shuō)明其臨床意義，并對(duì)對(duì)參數(shù)進(jìn)行分析，說(shuō)明其臨床意義，并對(duì)II期用藥提期用藥提 出建議。出建議。 健康志愿者多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究健康志愿者多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究 目的：目的： 考察藥物多次給藥后的穩(wěn)態(tài)濃度（考察藥物多次給藥后的穩(wěn)態(tài)濃度（C

27、ss），達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的），達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的 速率和程度，藥物谷、峰濃度之間的波動(dòng)系數(shù)（速率和程度，藥物谷、峰濃度之間的波動(dòng)系數(shù)（DF），是否），是否 存在藥物蓄積作用，明確穩(wěn)態(tài)濃度和臨床藥理效應(yīng)的關(guān)系。存在藥物蓄積作用，明確穩(wěn)態(tài)濃度和臨床藥理效應(yīng)的關(guān)系。 1. 受試者選擇標(biāo)準(zhǔn)、例數(shù)和對(duì)試驗(yàn)藥物的要求受試者選擇標(biāo)準(zhǔn)、例數(shù)和對(duì)試驗(yàn)藥物的要求 與單次給藥相同。與單次給藥相同。 2. 藥物劑量藥物劑量 采用采用II期試驗(yàn)擬訂的劑量，根據(jù)單次給藥的消除半衰期和期試驗(yàn)擬訂的劑量，根據(jù)單次給藥的消除半衰期和II 期試驗(yàn)給藥方案確定總服藥次數(shù)和總劑量。期試驗(yàn)給藥方案確定總服藥次數(shù)和總劑量。 健康志愿者多次給藥藥

28、代動(dòng)力學(xué)研究健康志愿者多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究 3. 研究步驟研究步驟 受試者應(yīng)在受試者應(yīng)在I期臨床試驗(yàn)觀察室服藥、采集樣本和活期臨床試驗(yàn)觀察室服藥、采集樣本和活 動(dòng)。如為口服藥物，需用動(dòng)。如為口服藥物，需用200240ml溫水送服。早、中、溫水送服。早、中、 晚三餐均進(jìn)統(tǒng)一飲食。晚三餐均進(jìn)統(tǒng)一飲食。 4. 采樣點(diǎn)確定采樣點(diǎn)確定 根據(jù)單次給藥的消除半衰期，估算藥物可能達(dá)到穩(wěn)態(tài)根據(jù)單次給藥的消除半衰期，估算藥物可能達(dá)到穩(wěn)態(tài) 濃度的時(shí)間。連續(xù)測(cè)定三次谷濃度以確定已達(dá)穩(wěn)態(tài)濃濃度的時(shí)間。連續(xù)測(cè)定三次谷濃度以確定已達(dá)穩(wěn)態(tài)濃 度。達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度后，于最后一次給藥后，采集各時(shí)相血度。達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度后，于最后一次給藥后

29、，采集各時(shí)相血 樣（同單次給樣（同單次給藥）。 健康志愿者多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究健康志愿者多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究 5. 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)估算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)估算 根據(jù)測(cè)定的三次谷濃度及穩(wěn)態(tài)血藥濃度根據(jù)測(cè)定的三次谷濃度及穩(wěn)態(tài)血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)，繪時(shí)間數(shù)據(jù)，繪 制多次給藥后的藥制多次給藥后的藥-時(shí)曲線，求得相應(yīng)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，時(shí)曲線，求得相應(yīng)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)， 包括包括Tmax,Cmax,t1/2,CL,Cav,AUCss及及DF等。等。 說(shuō)明多次給藥時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，應(yīng)與單次給藥的說(shuō)明多次給藥時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，應(yīng)與單次給藥的 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較，觀察是否存在明顯差異，特別在藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較，觀察

30、是否存在明顯差異，特別在 吸收和消除等方面是否有顯著的改變。吸收和消除等方面是否有顯著的改變。 生物等效性研究生物等效性研究 （一）試驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作（一）試驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作 1. 交叉設(shè)計(jì)交叉設(shè)計(jì) 多數(shù)藥物吸收和清除在個(gè)體間存在很大差異，個(gè)體間多數(shù)藥物吸收和清除在個(gè)體間存在很大差異，個(gè)體間 的變異系數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)，因此，生物等的變異系數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)，因此，生物等 效性研究一般要求按自身交叉對(duì)照的方法設(shè)計(jì)，可以效性研究一般要求按自身交叉對(duì)照的方法設(shè)計(jì)，可以 將制劑因素對(duì)藥物吸收的影響與其他因素區(qū)分開(kāi)來(lái)，將制劑因素對(duì)藥物吸收的影響與其他因素區(qū)分開(kāi)來(lái)， 減少不同試驗(yàn)周期和個(gè)體差異對(duì)結(jié)果

31、的影響。受試者減少不同試驗(yàn)周期和個(gè)體差異對(duì)結(jié)果的影響。受試者 隨機(jī)分組，按一定順序接受處理，二次處理間的清洗隨機(jī)分組，按一定順序接受處理，二次處理間的清洗 期不應(yīng)短于期不應(yīng)短于7個(gè)消除半衰期，以消除前一處理的攜帶個(gè)消除半衰期，以消除前一處理的攜帶 效應(yīng)。效應(yīng)。 生物等效性研究生物等效性研究 2. 受試者選擇受試者選擇 受試者選擇應(yīng)當(dāng)盡量使個(gè)體間差異減到最小，以便能檢測(cè)出受試者選擇應(yīng)當(dāng)盡量使個(gè)體間差異減到最小，以便能檢測(cè)出 制劑間的差異。制劑間的差異。 2.1 入選條件入選條件 男性健康受試者。特殊作用的藥物應(yīng)根據(jù)具體情況選擇受男性健康受試者。特殊作用的藥物應(yīng)根據(jù)具體情況選擇受 試者。試者。 年

32、齡：年齡：1840歲。同一批受試者年齡不宜相差歲。同一批受試者年齡不宜相差10歲以上。歲以上。 體重：在標(biāo)準(zhǔn)體重范圍內(nèi)，不應(yīng)低于體重：在標(biāo)準(zhǔn)體重范圍內(nèi)，不應(yīng)低于50公斤。同一批受試公斤。同一批受試 者體重不宜懸殊太大。者體重不宜懸殊太大。 試驗(yàn)前試驗(yàn)前2周內(nèi)及試驗(yàn)期間禁用其他藥物。試驗(yàn)期間禁煙、周內(nèi)及試驗(yàn)期間禁用其他藥物。試驗(yàn)期間禁煙、 酒及含咖啡因飲料或可能影響藥物代謝的果汁。酒及含咖啡因飲料或可能影響藥物代謝的果汁。 生物等效性研究生物等效性研究 2.2受試者例數(shù)受試者例數(shù) 應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。1824例可滿足大多數(shù)藥物對(duì)例可滿足大多數(shù)藥物對(duì) 樣本量的要求；變異性大的藥

33、物可能需要適當(dāng)增加例數(shù)。樣本量的要求；變異性大的藥物可能需要適當(dāng)增加例數(shù)。 2.3受試者分組受試者分組 必須采用隨機(jī)分組，兩組例數(shù)最好相等，以使可比性必須采用隨機(jī)分組，兩組例數(shù)最好相等，以使可比性 最好。最好。 2.4倫理學(xué)要求倫理學(xué)要求 受試者在試驗(yàn)前需簽署知情同意書(shū)。受試者在試驗(yàn)前需簽署知情同意書(shū)。 生物等效性研究生物等效性研究 3. 受試制劑和參比制劑受試制劑和參比制劑 受試制劑應(yīng)為符合臨床應(yīng)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的放大產(chǎn)品。提受試制劑應(yīng)為符合臨床應(yīng)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的放大產(chǎn)品。提 供體外溶出度、穩(wěn)定性、含量或效價(jià)測(cè)定、批間一致性供體外溶出度、穩(wěn)定性、含量或效價(jià)測(cè)定、批間一致性 報(bào)告。個(gè)別藥品尚需提供多晶型

34、及光學(xué)異構(gòu)體的資料。報(bào)告。個(gè)別藥品尚需提供多晶型及光學(xué)異構(gòu)體的資料。 參比制劑的質(zhì)量直接影響試驗(yàn)結(jié)果的可靠性。一般應(yīng)參比制劑的質(zhì)量直接影響試驗(yàn)結(jié)果的可靠性。一般應(yīng) 選擇國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)上市相同劑型的原創(chuàng)藥，無(wú)法獲得原創(chuàng)選擇國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)上市相同劑型的原創(chuàng)藥，無(wú)法獲得原創(chuàng) 藥時(shí)，可選用上市主導(dǎo)產(chǎn)品。藥時(shí)，可選用上市主導(dǎo)產(chǎn)品。 受試制劑和參比制劑應(yīng)注明研制受試制劑和參比制劑應(yīng)注明研制/生產(chǎn)單位、批號(hào)、規(guī)生產(chǎn)單位、批號(hào)、規(guī) 格、保存條件、有效期。參比制劑和受試制劑含量差別格、保存條件、有效期。參比制劑和受試制劑含量差別 不能超過(guò)不能超過(guò)5%。 應(yīng)使用一個(gè)批號(hào)的參比制劑和受試制劑，并保留到產(chǎn)應(yīng)使用一個(gè)批號(hào)的參比

35、制劑和受試制劑，并保留到產(chǎn) 品上市以備查。品上市以備查。 生物等效性研究生物等效性研究 4. 給藥劑量給藥劑量 一般情況下進(jìn)行單劑量給藥，劑量與臨床單次用藥劑量一一般情況下進(jìn)行單劑量給藥，劑量與臨床單次用藥劑量一 致。有時(shí)為了達(dá)到檢測(cè)要求，劑量可加倍，但不得超過(guò)臨床推致。有時(shí)為了達(dá)到檢測(cè)要求，劑量可加倍，但不得超過(guò)臨床推 薦常用的單次最大劑量。特殊情況需要使用不相等劑量的受試薦常用的單次最大劑量。特殊情況需要使用不相等劑量的受試 制劑和參比制劑時(shí)，應(yīng)說(shuō)明理由并提供所用劑量范圍內(nèi)的線性制劑和參比制劑時(shí)，應(yīng)說(shuō)明理由并提供所用劑量范圍內(nèi)的線性 藥代動(dòng)力學(xué)特征依據(jù)，結(jié)果可以劑量校正方法計(jì)算。藥代動(dòng)力學(xué)

36、特征依據(jù)，結(jié)果可以劑量校正方法計(jì)算。 以下情況可能需要考慮多次給藥研究：以下情況可能需要考慮多次給藥研究： 受試藥品單次服用后血藥濃度很低，難以測(cè)定；受試藥品單次服用后血藥濃度很低，難以測(cè)定； 受試藥生物利用度有較大的個(gè)體差異；受試藥生物利用度有較大的個(gè)體差異； 藥物吸收程度相差不大，但吸收速度有較大差異；藥物吸收程度相差不大，但吸收速度有較大差異； 緩控釋制劑。緩控釋制劑。 生物等效性研究生物等效性研究 5. 取樣取樣 取樣點(diǎn)同單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究。取樣點(diǎn)同單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究。 對(duì)于已知生物利用度受晝夜節(jié)律影響的藥物，在多次給藥研對(duì)于已知生物利用度受晝夜節(jié)律影響的藥物，在多次給藥研

37、 究時(shí)，可能應(yīng)連續(xù)究時(shí)，可能應(yīng)連續(xù)24小時(shí)取樣。小時(shí)取樣。 6. 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算 一般用非房室數(shù)學(xué)模型分析方法估算藥代參數(shù)，因?yàn)榉渴覕?shù)一般用非房室數(shù)學(xué)模型分析方法估算藥代參數(shù)，因?yàn)榉渴覕?shù) 學(xué)模型分析方法估算藥代參數(shù)時(shí)，采用不同的方法或軟件其值學(xué)模型分析方法估算藥代參數(shù)時(shí)，采用不同的方法或軟件其值 可能有較大的差異。所用軟件必須符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求并應(yīng)在研究可能有較大的差異。所用軟件必須符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求并應(yīng)在研究 報(bào)告中注明所用軟件。報(bào)告中注明所用軟件。 主要參數(shù)主要參數(shù)Cmax和和Tmax均以實(shí)測(cè)值表示，均以實(shí)測(cè)值表示，AUC0t以梯形法以梯形法 計(jì)算。計(jì)算。 生物等效性研究生物

38、等效性研究 7. 研究過(guò)程標(biāo)準(zhǔn)化研究過(guò)程標(biāo)準(zhǔn)化 整個(gè)研究過(guò)程應(yīng)當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)化，將其他各種影響因素減少到最整個(gè)研究過(guò)程應(yīng)當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)化，將其他各種影響因素減少到最 小。小。 試驗(yàn)在試驗(yàn)在I期臨床試驗(yàn)觀察室進(jìn)行。受試者的飲食和活動(dòng)都應(yīng)期臨床試驗(yàn)觀察室進(jìn)行。受試者的飲食和活動(dòng)都應(yīng) 統(tǒng)一。試驗(yàn)前禁食過(guò)夜統(tǒng)一。試驗(yàn)前禁食過(guò)夜10小時(shí)以上；次日早晨空腹服用受試小時(shí)以上；次日早晨空腹服用受試 制劑或參比制劑，用制劑或參比制劑，用200-250ml溫開(kāi)水送服；服藥溫開(kāi)水送服；服藥2小時(shí)后方小時(shí)后方 可再飲水，可再飲水，4小時(shí)后統(tǒng)一進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)餐。試驗(yàn)前小時(shí)后統(tǒng)一進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)餐。試驗(yàn)前1日和試驗(yàn)期間禁日和試驗(yàn)期間禁 止飲用酒和咖啡類(lèi)飲料及影響藥物代謝的果汁。受試者服藥止飲用酒和咖啡類(lèi)飲料及影響藥物代謝的果汁。受試者服藥 后應(yīng)避免劇烈運(yùn)動(dòng)，也不得長(zhǎng)時(shí)間臥床，避免活動(dòng)造成對(duì)胃后應(yīng)避免劇烈運(yùn)動(dòng)，也不得長(zhǎng)時(shí)間臥床，避免活動(dòng)造成對(duì)胃 腸道運(yùn)動(dòng)和局部血流量的影響。腸道運(yùn)動(dòng)和局部血流量的影響。 生物等效性研究生物等效性研究 （二）數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析（二）數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析 1. 數(shù)據(jù)表達(dá)數(shù)據(jù)表達(dá) 必須提供所有受試者各時(shí)間點(diǎn)的