腫瘤生物學(xué)總結(jié)匯總

1、第一章 緒論（ by jaojaosama ）1 . 腫瘤的發(fā)生機(jī)制：增生化生發(fā)育異常腫瘤癌變2 .證明腫瘤是單克隆生長(zhǎng)型： X染色體失活：在女性早期胚胎中，分別來(lái)自父本和母本的 X 染色體會(huì)發(fā)生隨機(jī)失活，成為巴氏小體，形成的組織器官，其巴氏小體會(huì)不相同，而腫瘤細(xì)胞失活的X染色體都是一樣的。葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD位于 X染色體上，部分人群在這個(gè)位點(diǎn)的基因是雜合，含有兩種基因的形式，其產(chǎn)物對(duì)溫度的敏感是不同的。同一正常組織器官中可見(jiàn)這兩種產(chǎn)物同時(shí)存在。但是在腫瘤細(xì)胞中，只能檢測(cè)出一種基因產(chǎn)物。第二章 Tumor virus1. 轉(zhuǎn)化后細(xì)胞的特點(diǎn)：形態(tài)發(fā)生改變（變圓、染色體異常等） ；失

2、去接觸抑制（可發(fā)生重疊生長(zhǎng)） ；錨著非依賴(lài)性生長(zhǎng)（無(wú)需在固體培養(yǎng)基中生長(zhǎng)）；無(wú)限增殖；分裂生長(zhǎng)因子需求減少；高飽和密度；在缺乏生長(zhǎng)因子作用下仍可增殖；葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)增多；致瘤性；浸染胞外基質(zhì)；不分化。2. src基因是在SRV勞氏肉瘤病毒，逆轉(zhuǎn)錄病毒）中發(fā)現(xiàn)的，其編碼產(chǎn)物一種酪氨酸激酶， 可自磷酸化，在宿主細(xì)胞基因組中也存在。ALV （transformation defective （td） mutant）基因組與 SRV相比，不含有 src 基因。當(dāng)其感 染宿主細(xì)胞，在宿主細(xì)胞的 c src位點(diǎn)旁邊整合，轉(zhuǎn)錄后的 RNA就帶有宿主的src基因， 成為v src,隨后包裝成RSV病毒顆粒。3.

3、病毒誘導(dǎo)腫瘤的其他方式（在不含有原癌基因條件下） ：逆轉(zhuǎn)錄病毒將其基因組插入到某些基因附近，如cmyc基因，病毒的LTR中含有promotor或者enhancer,可導(dǎo)致cmyc 的過(guò)表達(dá)。4. HPV （人乳頭瘤病毒）：雙鏈環(huán)狀DNA。正常，f#況下Rb蛋白結(jié)合細(xì)胞增殖因子，抑制其 活性，而P53蛋白結(jié)合在DNA上安全制動(dòng)，細(xì)胞增殖阻斷；當(dāng)受HPV感染時(shí)，E6與p53 結(jié)合；E7與Rb結(jié)合，E5基因產(chǎn)物提高M(jìn)APK信號(hào)傳導(dǎo)通路的活性，造成細(xì)胞持續(xù)增殖 和分化延緩； E2 基因的失活，導(dǎo)致E6、 E7 的過(guò)度表達(dá)，最終使細(xì)胞持續(xù)增殖。5. 逆轉(zhuǎn)錄病毒導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化的機(jī)制：轉(zhuǎn)導(dǎo)性逆轉(zhuǎn)錄病毒（ tr

4、ansducing retrovirus）:病毒 基因組本身帶有癌基因， 病毒通過(guò)表達(dá)癌基因的產(chǎn)物使宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)化成惡性表型順式激活逆轉(zhuǎn)錄病毒（cis activating retrovirus）：感染細(xì)胞后整合至細(xì)胞基因組，通過(guò)激活其 附近的細(xì)胞原癌基因的表達(dá)或功能轉(zhuǎn)化細(xì)胞反式激活逆轉(zhuǎn)錄病毒（trans - activatingretrovirus ） ：通過(guò)轉(zhuǎn)錄激活蛋白，調(diào)控癌基因或抑癌基因的表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化。6. DNA 病毒致癌機(jī)理： 病毒的致癌作用發(fā)生在病毒進(jìn)入細(xì)胞后復(fù)制的早期階段， 相關(guān)的 基因多整合到宿主細(xì)胞DNA上，激活某些原癌基因 DNA病毒一般沒(méi)有細(xì)胞內(nèi)同源物，其編碼的蛋白

5、質(zhì)主要為核蛋白，直接調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，并與抑癌基因相互作用，抑制或干擾抑癌基因產(chǎn)物的功能。7. How to test the relative mutagenic potencies of various chemical species? Transmission electron microscopyScanning electron microscopyPhase contrast microscopySoft agarXenograft （異種移植）CentrifugationNucleic acid hybridization第三章 Cellular oncogenes 1.原癌基因激

6、活機(jī)制：Ras rat Sarcoma:所有的癌蛋白在 N端12號(hào)、61號(hào)、13號(hào)（少量）位點(diǎn)發(fā)生點(diǎn)突變，其表達(dá)產(chǎn)物 Ras蛋白發(fā)生構(gòu)型改變，功能也隨之改變，與GDP的結(jié)合能 力減弱，和GTP結(jié)合后不需外界生長(zhǎng)信號(hào)的刺激便自身活化?；罨癄顟B(tài)的Ras蛋白持續(xù)地激活PLC產(chǎn)生第二信使，造成細(xì)胞不可控制地增殖，惡變.同時(shí)細(xì)胞凋亡減少，細(xì)胞間接觸抑 制增強(qiáng)也加速了這一過(guò)程。myc: i基因結(jié)卞正常，因不明原因細(xì)胞內(nèi)選擇性復(fù)制DNA,產(chǎn)生大量的拷貝，使基因組單個(gè)基因的拷貝數(shù)增加，從而直接增加可用的轉(zhuǎn)錄模數(shù)以增加基因表達(dá)，導(dǎo)致基因產(chǎn)物的增加，引起腫瘤的發(fā)生。ii基因過(guò)表達(dá)；iii染色體易位活化(14號(hào)染色

7、體和8號(hào)染色體) bcrabl: 9號(hào)染色上的abl與22號(hào)染色體上的bcr部分發(fā)生易位，形成融合的bcr abl癌基因。其產(chǎn)物會(huì)激活底物蛋白，產(chǎn)程細(xì)胞增殖信號(hào)，導(dǎo)致慢性粒細(xì)胞白血病 第四章 Tumor suppressor genes1 .雜合性丟失(Loss of heterozygosity)途徑：有絲分裂重組：在 G2和M期發(fā)生染色體 重組交換，子代細(xì)胞中有的會(huì)失去雜合性；基因轉(zhuǎn)換(頻率更高)：DNA復(fù)制時(shí)，DNA聚合酶從一條為模板的染色體跳到另外一條同源的染色體上作為模板，然后再跳回原 來(lái)的染色體上。染色體不分離：減數(shù)分裂時(shí)，同源染色體未分開(kāi)。染色體易位2 .在Rb (retinob

8、lastoma )基因旁邊有一個(gè)酯酶 D位點(diǎn)，正常組織中有兩種形式，一旦 Rb 遭受LOH,酯酶D也會(huì)LOH而表現(xiàn)只有一種形式，它可作為Rb的代替標(biāo)志。3 . DNA的甲基化：指生物體在 DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNA methyltransferase ,DMT)的催化下， 以s腺昔甲硫氨酸(SAM)為甲基供體，將甲基轉(zhuǎn)移到特定的堿基上的過(guò)程。當(dāng)腫瘤抑制 基因的promoter甲基化，其蛋白的表達(dá)會(huì)被有效的關(guān)閉；而具有轉(zhuǎn)錄活性的DNA,在甲基化后與 MBD (methyl binding domain)蛋白如 MBD2、MeCP2結(jié)合，而該蛋白上連著 的組蛋白脫乙?；?HDAC1和2)使組蛋白脫

9、乙?；?，導(dǎo)致染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變化，轉(zhuǎn)錄抑制。D NA甲基化能關(guān)閉某些基因的活性，去甲基化則誘導(dǎo)基因的重新活化和表達(dá)。4 . BRCA1 和 BRCA2 (breast cancer):1DNA損傷信號(hào)：是ATM/ATR磷酸化的靶標(biāo)，在DNA損傷檢驗(yàn)點(diǎn)中充 當(dāng)一種媒介蛋白。, DNA修復(fù)：參與同源重組修復(fù)DNA雙鏈斷裂。 染色質(zhì)重塑：與許多染色質(zhì)修飾蛋白相互作用。失活X染色體上XISTRNA的維持。 轉(zhuǎn)錄：其BRCT結(jié)構(gòu)域是一個(gè)轉(zhuǎn)錄激活子。與 RNA聚合酶II有關(guān)， 但非轉(zhuǎn)錄所必須。BRCA1可與BRDA1形成復(fù)合體作為 E3 ligase泛素化降解底物。BRCA2:參與同源重組修復(fù)DNA雙鏈 斷裂促

10、使Rad51的核定位，使其到達(dá) DNA損傷部位 促進(jìn)Rad51核蛋白纖維成核刺激Rad51介導(dǎo)的重組反應(yīng)5 .單倍體不足假說(shuō)：某些抗癌基因的表達(dá)水平十分重要，如果一個(gè)拷貝失活，另一個(gè)拷貝 就可能不足以維持正常的細(xì)胞功能，從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。6 .抑癌基因失活機(jī)制：LOH;DNA methylation ;Mutation第五章細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤1.生長(zhǎng)因子受體改變成為癌蛋白：EGFR（表皮生長(zhǎng)因子受體）是一種酪氨酸激酶，可以自磷酸化。其包內(nèi)段區(qū)域與src具有相似性。與配體結(jié)合后會(huì)形成二聚體。AEV（Avianerythroblastosis virus,鳥(niǎo)類(lèi)成紅細(xì) 胞增多癥病毒）的癌基因 erb

11、B與EGFR相比缺少了 EGFRN端的一段外 功能區(qū)，而表達(dá)成 為一個(gè)截短的細(xì)胞 表面受體，缺少配 體結(jié)合區(qū)，可以進(jìn) 行持續(xù)激活，即配 體非依賴(lài)性的 firing ;有時(shí)細(xì)胞表 面受體的點(diǎn)突變（HER2/ErbB2/Neu） 也可形成配體非依 賴(lài)性的firing。2.生長(zhǎng)因子基因發(fā)展 成為癌基因：PDGF（Platelet derived growth factor,血小 板源性生長(zhǎng)因子） 的3鏈與猿猴肉瘤 病毒 （simian scarcoma virus）的 癌基因 v sis的產(chǎn)(A)0-1751 YVPM771 7MAp1009 YTAV1021 YIIP845 YHAE992 YUP

12、1045 YSSD1068 YINQ1086YHNK1148VQQD1173YLRVreceptorSTAT3/5STAT3/5RgmH ZHtolo勤第”at Garland 5dMic120071物十分相近，PDGF比 v sis缺少N端99個(gè)氨基 酸。（最終導(dǎo)致sis產(chǎn)物 過(guò)表達(dá)，細(xì)胞可自分泌 該生長(zhǎng)因子，過(guò)度增殖）(A)Fiurv 6- 11 Thv日CaviEar | l-Gtc-nin TCFpl 61Cycl C CDK4 | 315+1Rb 1 HPV 7eisSmedB(e.c. Sombesin) f(fl.g.EBtrogefii R島與 一 Rat MEK + MAPK

13、 f MAPK/力f AbiMEKK* Max* G-Prot-Ad Cycl PKAPKCSurvival Factors / 伊 g lGFI)Pt3K Akt-Akko llicB NF-kB *叩 = = = = = = = =.F-i/Cyctt CDK2 - p21 一一一一-、N* damag# )、 sensor _ -* CREB*NHR(fl.g. ER) NFkB-a Miioch4ndrl4Stflt 3.5f Cell Death乙曰Kp53ChangesIn GeneExpressionProliferabon Cell Cycle)IM0N2PTENJakpyto

14、king jj)*- S1*13,5I ApoptcsiG Ca s past S FADDa Bel XLCaspa&fl q+CytachrameC 1 A |；刈 1 Mitochondria *Abnwmairty ）步削中.。也、r切翌i,BidDe 方 thFactart(e-9- Fa&UCftokires _域gJLlft)一第六章細(xì)胞周期與腫瘤1.Cdcl4AT MRAnaphaseCyciin AjB-CDKIM-pbasCyclin E/A-CDK2Cdc25ACyc nn A-CDK2COC25AATM/RATFJ/RCnk1/2胞外信號(hào)影響細(xì)胞周期2DNA損傷ATM識(shí)

15、另1J3MEKPAKMEKp90RskA P-1cyclin CDK復(fù)合物DNA雙鏈斷裂被DNAxlamdg hKkpoliitDHA-pe cyciinsTcf/Lef -catenin + Writs僚誓 -hern/DNAgma 串 (ckpolntCyclin D-CDK4 I P21cipDNA-damage checkpointChk1/24 .細(xì)胞在G0期時(shí)處于靜止?fàn)顟B(tài)，P27量很多；當(dāng)加入生長(zhǎng)因子后， DCDK4/6累積，捕獲 并結(jié)合P27,釋放ECDK2 ECDK2復(fù)合物磷酸化 P27并使其泛素化降解，釋放更多的 ECDK2同時(shí)，DCDK4/6累積會(huì)引發(fā)pRB （一種磷酸蛋白

16、質(zhì)）低磷酸化，ECDK2使pRB高磷酸化，抑制其活性，這樣 pBR就可以與E2F解離，E2F被釋放并激活，細(xì)胞周期通 過(guò) R point。然后 E2F 結(jié)合 DP （differentiation related transcription factor protein）作為轉(zhuǎn)錄 因子并招募組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶，激活相關(guān)蛋白轉(zhuǎn)錄，細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期。5 .分裂素會(huì)激活 myc的表達(dá)，從而cyclin D轉(zhuǎn)錄增加，DCDK復(fù)合物增加，myc還會(huì)激活SCF的表達(dá)，使得 P27更多的降解，釋放更多的 ECDK，這樣會(huì)磷酸化 pRB使之失活。釋放E2F。myc還會(huì)使E2F高表達(dá)，促使細(xì)胞進(jìn)入 S期。另

17、外，myc Max誘導(dǎo)表達(dá)D2和CDK4以及Cul1 （降解P27）; myc Miz 1會(huì)抑制P15、P27和P21的表達(dá)。6 . TGF-3會(huì)激活P21和P15表達(dá)，抑制cyclin CDK活性，阻止pRB磷酸化，Smad3與E2F4/5 再結(jié)合pRB抑制myc的轉(zhuǎn)錄。7 .PBKWntsAPC-catenin111TGF-/RPTEN1mitogensRTKRasE7RafDIcydinsD2INK4ApRbR point transition+Akt/PKBJtBcr-AblINK4BD-CDK4/6Figure B-35 The Ehfrloqy of Cancer （C Garli

18、aiid Sfitrtc# 2007 F第七章細(xì)胞凋亡與腫瘤1.細(xì)胞凋亡通路：見(jiàn)材料2. P53蛋白含有轉(zhuǎn)錄激活區(qū)、特異性DNA結(jié)合區(qū)域、四聚化區(qū)、磷酸化位點(diǎn)以及保守區(qū)域。 作為細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子，它可將細(xì)胞維持在G1或G2區(qū)進(jìn)行DNA損傷修復(fù)，修復(fù)成功可繼續(xù)進(jìn)行細(xì)胞周期，失敗則發(fā)生凋亡。P53可激活產(chǎn)生P21抑制cyclin CDK，也可被MDM2 泛素化降解（cmyc、Ras等可激活E2F,進(jìn)而表達(dá) P14ARF，后者可結(jié)合 MDM2并將其 拉至細(xì)胞核內(nèi)，阻止其降解 P53;另外P53 N末端氨基酸殘基磷酸化也可防止MDM2與其結(jié)合）。P53的失活可能來(lái)自點(diǎn)突變、P53的甲基化，MDM的過(guò)表達(dá)或

19、者與 DNA病毒癌蛋白的結(jié)合。一系列信號(hào)可以激活 P53,包括：核甘酸缺失、UV輻射、離子輻射、癌基因信號(hào)、缺氧、 轉(zhuǎn)錄阻斷等，然后 p53促使細(xì)胞發(fā)生：細(xì)胞周期停滯（修復(fù)后亦可重新分裂）、DNA修復(fù)、阻止血管生成以及細(xì)胞凋亡。3. P53激活細(xì)胞凋亡：P53可作為轉(zhuǎn)錄因子激活表達(dá) Fa& IGFBP3、Bax。IGFBP3可結(jié)合IGF1R,c。阻斷IGF1R信號(hào)通路（抑制凋亡）；Bax可激活線(xiàn)粒體釋放細(xì)胞色素4. 腫瘤細(xì)胞對(duì)抗細(xì)胞凋亡的途徑：P53的點(diǎn)突變；不表達(dá) ARF;過(guò)表達(dá)Mdm2; Bax點(diǎn)突變失活；過(guò)表達(dá) BCL2; PI3QAkt/PKB通路的超激活；NF kB （可被IkB抑制

20、，激活I(lǐng)AP2和 XIAP）的激活表達(dá)；FLIP的表達(dá)；抑制TNF受體的表達(dá)。第八章 Telomere, telomerase and tumor1.端粒DNA：含有雙鏈端粒 DNA區(qū)域、富含 G的3突出末端單鏈區(qū)域，TRF1（telomericrepeat binding factor 1）和TRF2結(jié)合在端粒雙鏈區(qū)維持端粒穩(wěn)定和端粒長(zhǎng)度的調(diào)節(jié)。第十章 腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移1. 侵襲： （ 1 ）腫瘤細(xì)胞從一個(gè)主要組織移動(dòng)到臨近的正常組織中；（ 2）指癌細(xì)胞破壞基底膜的運(yùn)動(dòng)。2. 轉(zhuǎn)移：指某一位置腫瘤的惡性增長(zhǎng)，其腫瘤細(xì)胞可以定位到身體任何部位的過(guò)程。具體過(guò)程包括（ 1 ）侵襲：破壞基底膜（ 2

21、）內(nèi)侵（進(jìn)入血管） ：即從周?chē)M中侵入到血管或淋巴管（ 3）通過(guò)循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)（ 4 ）外侵（滲出血管） ：離開(kāi)血管或淋巴管到達(dá)周?chē)M織的過(guò)程（ 5 ）微轉(zhuǎn)移：只有幾個(gè)細(xì)胞轉(zhuǎn)移到組織中（ 6 ）宏觀轉(zhuǎn)移：腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)移后 的組織中增殖。3. EMT （epithelial mesenchymal transition ,上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換）：指上皮細(xì)胞改變它的表型， 轉(zhuǎn)換細(xì)胞表面的鈣粘蛋白，使其呈現(xiàn)出成纖維細(xì)胞的形態(tài)，這個(gè)過(guò)程成為 EMT,它會(huì)使 上皮細(xì)胞變得可移動(dòng)和侵襲的。4. nm23 轉(zhuǎn)移抑制因子： 含有核苷酸二磷酸激酶（ Nucleoside diphosphate kinase activi

22、ty ， NDPK）,使二磷酸變?yōu)槿姿?；還可以調(diào)節(jié)小 GTP酶的活性，并與細(xì)胞骨架蛋白相互作 用。NDPKA通過(guò)阻止Tiam1（GEF兩GDP交換功能抑制 Rac/Rho活性；還可作為 Rad的 GAP發(fā)揮功能；并通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合體中GTP/GDP的平衡來(lái)調(diào)節(jié)IFs氨基酸殘基的磷酸化；它還含有絲氨酸/組氨酸蛋白激酶活性，是抑制Map 激酶活性所必需，并與運(yùn)動(dòng)抑制有關(guān)。5. 腫瘤的血管形成是血管網(wǎng)絡(luò)的增生滲透進(jìn)惡性腫瘤， 向其提供營(yíng)養(yǎng)和氧氣， 并去除廢物。 血管發(fā)生：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 VEGF誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞祖細(xì)胞（即血管母細(xì)胞和成血管細(xì)胞） 的分化和增殖，形成一個(gè)低分化原始血管叢。血管生成：促血

23、管生成素和其他的成形素通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞出芽，調(diào)整分化和周細(xì)胞招募，誘導(dǎo)血管叢重建，形成一個(gè)層次結(jié)構(gòu)成熟的血管系統(tǒng)。腫瘤血管生成：血管生成素2 （Ang 2）使成熟血管的血管壁失穩(wěn)。靜態(tài)內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 VEGF變得敏感（或其他血管生長(zhǎng)因子），發(fā)生增殖和遷移，形成新的血 管。骨髓源性血管內(nèi)皮細(xì)胞的祖細(xì)胞存在于周邊血液，能聚集到血管生成位點(diǎn)。血管上皮細(xì)胞的增生與基底膜的降解相關(guān)，導(dǎo)致已存在的微血管的出芽。6. 相關(guān)信號(hào)通路：低氧誘導(dǎo)因子HIF 1 （hypoxia inducing factor）可促使血管生成和紅血球生成相關(guān)基因的表達(dá)。常氧條件下，脯氨酸羥化酶將HIF 1a羥基化，使其被 pVHL（VonHippel Lindau）和另外兩個(gè)蛋白識(shí)別，泛素化降解，因而 HIF1的