擬膽堿藥和抗膽堿

1、概述概述 膽堿及其受體作用圖解： 沖動 釋放 膽堿能神經(jīng) 神經(jīng)末梢 乙酰膽堿 遞質(zhì) 結(jié)合 毒蕈堿樣作用（M受體） 膽堿受體 煙堿樣作用（N受體） M受體主要位于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所 支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜 N1受體：神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膜 N受體 N2受體：骨骼肌細(xì)胞膜 M受體興奮：心臟抑制受體興奮：心臟抑制 ；血管擴張；平；血管擴張；平 滑肌（胃、腸、支氣管）收縮；瞳孔縮滑?。ㄎ?、腸、支氣管）收縮；瞳孔縮 小小 ；汗腺分泌；汗腺分泌 N1受體興奮：植物神經(jīng)節(jié)興奮，腎上受體興奮：植物神經(jīng)節(jié)興奮，腎上 N受體興奮受體興奮 腺釋放腎上腺素腺釋放腎上腺素 N2受體興奮：骨骼肌收縮受體興奮：骨骼肌收縮 乙酰膽堿（乙

2、酰膽堿（ACh)是體內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)，是體內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)， 對對M、N受體均有激動作用受體均有激動作用 。 第一節(jié)擬膽堿藥第一節(jié)擬膽堿藥 一、直接作用于膽堿受體一、直接作用于膽堿受體 二、乙酰膽堿酯酶抑制劑二、乙酰膽堿酯酶抑制劑(AchEI) 三、有機磷酸酯的抗膽堿酶作用和膽堿酶復(fù)能藥三、有機磷酸酯的抗膽堿酶作用和膽堿酶復(fù)能藥 定義：是一類具有與乙酰膽堿相似作用的藥物定義：是一類具有與乙酰膽堿相似作用的藥物 直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥 按作用機制分按作用機制分 （膽堿受體激動劑）（膽堿受體激動劑） 作用于膽堿酯酶的抗膽堿酯酶藥作用于膽堿酯酶的抗膽堿酯酶藥 （膽堿酯酶抑制

3、劑）（膽堿酯酶抑制劑） 分類：分類： 1.完全擬膽堿藥完全擬膽堿藥 2.M受體激動劑受體激動劑 一、直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥一、直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥 1.完全擬膽堿藥完全擬膽堿藥(完全膽堿受體激動劑完全膽堿受體激動劑) 既作用于既作用于M受體又用于受體又用于N受體受體 1. - + Cl NMe3 O OMe - + Cl NMe3 O OMe 氯貝膽堿氯貝膽堿 卡巴膽堿卡巴膽堿（氯化氨甲酰膽堿）（氯化氨甲酰膽堿） （M、N樣）樣） - + Cl NMe3 O OH2N ACh氨甲酰基氨甲?；?- + Cl NMe3 O OMe 碳親電性 穩(wěn)定性 檳榔堿檳榔堿 活性強于氯化氨甲酰膽

4、堿，但毒副作用大活性強于氯化氨甲酰膽堿，但毒副作用大 2.M受體激動劑受體激動劑 毒蕈堿樣作用擬膽堿藥毒蕈堿樣作用擬膽堿藥 毛果蕓香堿（硝酸匹魯卡品）結(jié)構(gòu)毛果蕓香堿（硝酸匹魯卡品）結(jié)構(gòu) 治療青光眼治療青光眼 （M樣）樣） 氯醋甲膽堿氯醋甲膽堿 毒蕈堿毒蕈堿 以上三種毒蕈堿樣作用擬膽堿藥都為以上三種毒蕈堿樣作用擬膽堿藥都為M受體激動劑受體激動劑 興奮：治療老年性癡呆興奮：治療老年性癡呆 M1:大腦皮層大腦皮層 拮抗：消化道潰瘍拮抗：消化道潰瘍 M受體激動受體激動 M2:心臟心臟 興奮：興奮： （治療冠心病）（治療冠心?。?拮抗：心率失常拮抗：心率失常 M3:興奮興奮 可使平滑肌痙攣，治療可使平滑

5、肌痙攣，治療 術(shù)后腹氣脹，尿潴留術(shù)后腹氣脹，尿潴留 氯貝膽堿氯貝膽堿 3.擬膽堿藥構(gòu)效關(guān)系 （1）酯基：CH3-CO-、CH3CH2-CO-、 CH3（CH2）2-CO- 活性大大下降 （2）亞乙基：在-C（-C）上任何一位置， 特別-C引入-CH3會使活性升高，且不易水解 ；- C引入-CH3擬煙堿作用升高，-C引入-CH3 會形成 手性碳，S構(gòu)型活性大R構(gòu)型活性數(shù)倍 CH3COOCH2CH2N(CH3)3Cl- + （3）季銨結(jié)構(gòu)：N可被As、硒、S取代- CH3變成 -（CH2）2R活性還保持，但變?yōu)? CH3R2或R3 活性將消失 ； （4）五原子原則：氮原子與端-C原子應(yīng)相 隔三個碳

6、原子為宜。 二、乙酰膽堿酶抑制劑二、乙酰膽堿酶抑制劑(AchEI) 、乙酰膽堿水解機制、乙酰膽堿水解機制 （AchE) 乙?；憠A酯酶乙?；憠A酯酶 (無活性）無活性） 膽堿膽堿 CH3COOCH2CH2N(CH3)3 + + H3C C O SerAChE OH O CH2CH2N(CH3)3 + OHSerAChE CH3C O Ser AChE O HOCH2CH2N(CH3)3+ + AchE-Ser-OH + CH3COOH 絲氨酸 、可逆性乙酰膽堿酶抑制劑、可逆性乙酰膽堿酶抑制劑 1、藥物的發(fā)展、藥物的發(fā)展 毒扁豆堿毒扁豆堿（依色林）（依色林） CH3NHCOO CH3 CH3 C

7、H3 N N 水解水解 - + CH3 CH3 CH3 HO N N O CH3NHC 無效，毒無效，毒 性大性大 溴吡斯的明溴吡斯的明 CH3 CH3 N O O C Br- CH3 N + 毒性毒性，用藥后起效慢，用藥后起效慢3-4min，作用時間長，作用時間長 3-6h，副作用較溴新斯的明小，副作用較溴新斯的明小 依酚溴銨（艾的酚，騰喜龍）依酚溴銨（艾的酚，騰喜龍） + - CH3 CH3 CH2CH3N HO Br 季銨陽離子為基本部分季銨陽離子為基本部分 安貝氯銨（酶抑寧，酶斯的明）安貝氯銨（酶抑寧，酶斯的明） 以上兩種主要抑制神經(jīng)肌肉連接處的以上兩種主要抑制神經(jīng)肌肉連接處的 膽堿酯

8、酶，臨床用于重癥肌無力，腹膽堿酯酶，臨床用于重癥肌無力，腹 氣脹氣脹 三、有機磷酸酯的抗膽堿酯酶作用和三、有機磷酸酯的抗膽堿酯酶作用和 膽堿酯酶復(fù)能藥膽堿酯酶復(fù)能藥 、有機磷化合物與、有機磷化合物與AchE的作用是的作用是不可逆不可逆的，膽的，膽 堿酯酶抑制劑堿酯酶抑制劑 AchE-Ser-O-P-OR O OR 膦?；阴Ｄ憠A酯酶膦?；阴Ｄ憠A酯酶 難水解，易難水解，易 “老化老化” AchE-Ser-O-P-O O O- - 更難水解更難水解 復(fù)能過程：復(fù)能過程： 強親核性強親核性 肟基肟基 、膽堿酯酶復(fù)能藥、膽堿酯酶復(fù)能藥 碘（氯碘（氯)解磷定解磷定(2-PAM) 屬屬2-吡啶甲醛肟季銨

9、鹽吡啶甲醛肟季銨鹽 N CH3 O N + 反式有效反式有效 + N CH3 CH=NOH x x=I X=Cl . 雙復(fù)磷雙復(fù)磷 第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿藥抗膽堿藥 膽堿受體拮抗劑 作用 阻斷乙酰膽堿與膽堿受體的相互作用 治療 膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮造成的病理狀態(tài) （一）顛茄類生物堿（一）顛茄類生物堿 阿托品阿托品 Atropine （莨菪堿）選擇性（莨菪堿）選擇性 M受體阻斷劑受體阻斷劑 Atropine 的結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)物 一、M受體阻斷劑 甲溴阿托品（胃瘍平）甲溴阿托品（胃瘍平） O O N + OH Br- CH3 無中樞副作用無中樞副作用 東莨菪堿東莨菪堿 ： M1受體阻斷劑受體阻斷劑,具有中樞抑制具有中樞抑制 作用作用,用于麻醉前給藥用于麻醉前給藥,眩暈病眩暈病精神病精神病震震 顫麻痹顫麻痹燥狂癥等燥狂癥等 甲溴東莨菪堿和丁溴東莨菪堿甲溴東莨菪堿和丁溴東莨菪堿:無中樞抑制無中樞抑制, 前者用于潰瘍和胃腸道痙攣前者用于潰瘍和胃腸道痙攣,后