精神神經(jīng)疾病治療藥

1、第六章 精神障礙治療藥 Psychotherapeutic Drugs 一、抗精神病藥 Antipsychotic drugs（抗精 神分裂癥藥 Antischizophrenic drugs） 二、抗焦慮藥 Antianxiety drugs 三、抗抑郁藥 Antidepressant drugs 四、抗燥狂藥 Antimanic drugs 一、抗精神病藥 Antipsychotic drugs（抗精神 分裂癥藥 Antischizophrenic drugs） 發(fā)展歷史 早期，許多不恰當?shù)乃幬镏委煟瑛f片、 巴比妥類、和最近使用的胰島素誘導的昏 迷。 1938年，電擊休克治療，控制癲癇發(fā)

2、作， 也可減輕抑郁癥，至今嚴重抑郁癥仍使用 電驚厥療法。 1954年，F(xiàn)DA批準氯丙嗪Chlorpromazine 正式上市，第一個抗精神病藥。 發(fā)展歷史 1958年，發(fā)現(xiàn)氯氮平（非典型抗精神病 藥）、氟哌啶醇 1963年，認識到多巴胺在精神分裂癥中的 重要作用 1993年，F(xiàn)DA批準利培酮上市 1996年，F(xiàn)DA批準奧氮平上市 1997年，F(xiàn)DA批準富馬酸喹硫平（思瑞康） 上市 腦內(nèi)多巴胺系統(tǒng)功能亢進學說 （多巴胺分泌過多或腦內(nèi)受體對多巴胺敏感性過高） 抑制多巴胺神經(jīng)系統(tǒng)的功能，是目前絕大多數(shù) 抗精神分裂癥藥物的基本作用機理。 經(jīng)典的抗精神病藥物：中樞多巴胺D2受體拮抗劑， 不良反應較突出（

3、錐體外系副作用EPS、遲發(fā)性運 動障礙TD、中樞抑制、體位性低血壓）。 非經(jīng)典的抗精神病藥物：多巴胺-5-HT 受體拮抗劑 （SDAs），對中腦邊緣系統(tǒng)的作用比對紋狀體系統(tǒng) 作用更具有選擇性，較少產(chǎn)生EPS 。 HO HO NH2 Dopamine 一、抗精神病藥 Antipsychotic drugs（抗精 神分裂癥藥 Antischizophrenic drugs） 1. 吩噻嗪類 Phenothiazines 2. 噻噸類 Thioxanthenes 3. 丁酰苯類 Butyrophenones 4. 二苯丁基哌啶類 Diphenylbutylpiperidines 5. 苯酰胺類 Be

4、nzamides 6. 二苯并氮雜卓類和二苯并氧氮卓類 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines 1、吩噻嗪類 Phenothiazines 抗精神病藥 1)、結構及作用 2)、構效關系 3)、體內(nèi)代謝 4)、穩(wěn)定性 5)、代表藥物：鹽酸氯丙嗪 1)、吩噻嗪類藥物的結構及作用 由抗組胺藥異丙嗪發(fā)現(xiàn)吩噻嗪類抗精神病藥 N S CH2CH2CH2R1 吩噻嗪類藥物 Phenothiazines R2 9 8 7 64 3 2 1 10 N 5 S CH2CHN(CH3)2 CH3 異丙嗪 Promethazine 抗過敏、暈動癥、止吐 藥名 氯丙嗪 Chlorp

5、romazine R1 N(CH3)2 R2 Cl 作用強度 1 乙酰丙嗪 Acetylpromazine N(CH3)2COCH3 Cl COCH3 H OH 2位含硫取代基主要用于止吐 CH2CH2CH2R1 吩噻嗪環(huán)上取代 R2 10 N 9 8 7 6 5 S 4 3 2 1 2)、吩噻嗪類藥物的構效關系（2） 母核與側鏈氨基之間相隔3個碳原子是基本結構特 征,任何碳鏈的延長或縮短都將導致作用減弱或消失 側鏈末端的堿性基團常為叔胺，可為直鏈的二甲胺 基，也可為環(huán)狀的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪側 鏈的作用較強 CH2CH2CH2R1 烷基側鏈的改變 R2 10 N 9 8 7 6 5 S

6、 4 3 2 1 3、丁酰苯類 Butyrophenones 抗精神病藥（1） 藥名 氟哌啶醇 Haloperidol 溴哌利多 Bromoperidol 三氟哌多 Trifluperidol R1 OH OH OH F C(CH2)3 O N R1 R2 R2 Cl Br CF3 3、丁酰苯類 Butyrophenones 抗精神病藥（2） 藥名 R1R2 苯哌利多 BenperidolH 替米哌隆 TimiperoneH 匹泮哌隆 Pipamperone CONH2 F C(CH2)3 O N R1 R2 N N H O N N H O N NH N 3、丁酰苯類 Butyrophenon

7、es 抗精神病藥（3） O F O C(CH2)3 N 螺哌酮 Spiperone C CH2 CH2 CH2 N F O X R1 R2 以三個碳原子最好， 紅色區(qū)域是具 有抗精神病作 用的基本結構 苯環(huán)對位有氟取代 丁酰苯類藥物的構效關系 酮基若被硫酮基、烯基、 醚基代替或被還原，則 抗精神病作用減弱 延長、縮短或引入支鏈， 都會引起活性下降 叔胺常結合于六元雜環(huán)中， 如哌啶、四氫吡啶、哌嗪， 且4位上應有取代基 化學名: 1-(4-氟苯基)-4-4-(4-氯苯基)-4-羥基-1-哌 啶基-1-丁酮 4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-1- piperidinyl-1

8、-(4-fluorophenyl)-1-butanone) 作用：治療精神分裂癥、躁狂癥。與吩噻嗪類相 同，但無吩噻嗪類藥物的毒性反應。 穩(wěn)定性：在室溫、避光條件下穩(wěn)定。 受自然光照射，顏色變深。105干燥部分降解。 含氟有機化合物的鑒別反應。 N Cl OH O * 代表藥物 氟哌啶醇 (Haloperidol) F 4、二苯丁基哌啶類 Diphenylbutylpiperidines 長效抗精神病藥（1） F CH(CH2)3 N R1 R2 F R1R2 H N N H O OH CF3 Cl 藥名 匹莫齊特 Pimozide 五氟利多 Penfluridol NH N 4、二苯丁基哌啶

9、類 Diphenylbutylpiperidines 長效抗精神病藥（2） O F CH(CH2)3 N F 氟司必林 Fluspirilene 5、苯酰胺類 Benzamides 抗精神病藥（1） 選擇性多巴胺D2受體拮抗劑 CONH(CH2)2N(C2H5)2 CH3SO2 CONHCH2 H2NO2S N OCH3 舒必利 Sulpiride OCH3 硫必利 Tiapride NH2 Cl C2H5 OCH3 CONHCH2CH2N(C2H5)2 甲氧氯普胺 5、苯酰胺類 Benzamides 抗精神病藥（2） 選擇性多巴胺D2受體拮抗劑 OCH3 CONHCH2 Br C2H5 N

10、OCH3 CONH CH3HN Cl CH3 N CH2 奈莫必利 Nemonapride OCH3 瑞莫必利 Remoxipride 舒必利 N N H CH3 O Sulpiride O S NH2 O 化學名： N-(1-乙基-2-吡咯烷基)-甲基-2-甲氧 基-5-（氨基磺?；?苯甲酰胺。 手性：左旋體活性強，臨床用外消旋體。 作用：選擇性拮抗D2受體，具有抗精神病作用 和止吐作用，無鎮(zhèn)靜作用、錐體外系反應，副 作用小。 O CH3 * 代表藥物 藥名 氯氮平 Clozapine 氯噻平 Clothiapine 洛沙平 Loxapine 阿莫沙平 Amoxapine X NH S O

11、 O R1 H Cl Cl Cl R2 Cl H H H R3 CH3 CH3 CH3 H R1 R2 6、二苯并氮雜卓類和二苯并氧氮卓類 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines R3 N N N 2 X 5 8 氯氮平 Clozapine N CH3 Cl 1 H 5 化學名：8-氯-11-(4-甲基哌嗪)-5H-二苯并b,e1,4- 二氮雜卓 作用：選擇性抑制多巴胺神經(jīng)，特異性作用于中腦 皮層的多巴胺神經(jīng)元，并具有拮抗5-HT2的作用， 錐體外系副作用低。屬非經(jīng)典抗精神病藥物。 副反應：粒細胞減少癥，長期用藥有成癮性。 8 N 11 10 N a b

12、c N d e 代表藥物 N O N CH2CH2 N CH3 N O F 非經(jīng)典抗精神病藥 新進展降低毒副作用（1） 利培酮 Risperidone 高選擇性5-HT2/D2 受體平衡拮抗劑 S N N N OOH 奎硫平 (Quetiapine，思瑞康) N H N N N 非經(jīng)典抗精神病藥 新進展降低毒副作用（2） CH3 Cl SCH3 奧氮平 (Olanzapine，再普樂) 抗精神病藥基本結構 N N R3 X N R1 R2 H2NO2S CONHCH2 N OCH3 C2H5 O N CH2 O CH2CH3 CH3 N F O C(CH2)3 N R1 R2 S X CHCH

13、2CH2NR1R2 S N R3 CH2CH2CH2NR1R2 F CH(CH2)3 F N R1 R2 三、抗抑郁藥 Antidepressant drugs 1. 2. 3. 4. 單胺氧化酶抑制劑 MAO Monoamine oxidase inhibitors 5羥色胺重攝取抑制劑 SSRIs Serotonin-reuptake inhibitors 去甲腎上腺素重攝取抑制劑SNRI Norepinephrine-reuptake inhibitors 2腎上腺素受體阻斷劑 發(fā)展歷史 1950年代，單胺氧化酶抑制劑開發(fā)成功， 異丙煙肼成為現(xiàn)代第一個抗抑郁藥 1958年，發(fā)表丙咪嗪的抗

14、抑郁作用 1968年，Carlsson的研究成果，5-羥色胺 再攝取抑制劑，2000年Nobel獎（重要神 經(jīng)遞質(zhì)DA ）。 1987年氟西汀上市，94年全球最暢銷藥品 第二名 1、單胺氧化酶抑制劑 Monoamine oxidase inhibitors1 N 異丙煙肼 Iproniazid C O NHNHCH(CH3)2 C O NHNH2 N 異煙肼 Isoniazid 高血壓危象 1、單胺氧化酶抑制劑 Monoamine oxidase inhibitors2 選擇性MAOA可逆抑制劑 托洛沙酮 Toloxatone 嗎氯貝胺 Moclobemide N OOHOCH2 CH3 Cl

15、 CONHCH2CH2NO 2、5羥色胺重攝取抑制劑 Serotonin-reuptake inhibitors1 X C (CH2)4OCH3 NOCH2CH2NH2 O F3C CH CH2CH2NHR R CH3 R H X = Cl 氯伏沙明 Clovoxamine X = CF3 氟伏沙明 Fluvoxamine 氟西汀 Fluoxetine Lily, 1986, 百憂解 去甲氟西汀 Demethyl fluoxetine 唯一具有單環(huán)結構 2、5羥色胺重攝取抑制劑 Serotonin-reuptake inhibitors2 Cl NHCH3 舍曲林 Sertraline N C

16、l CH2CH2 NH 茚達品 Indalpine Pfizer, 左洛復 * O H N 鹽酸氟西汀 Fluoxetine CF3 CH3 ,HCl 結構：（RS）N-甲基-3-苯基-3-（4-三氟甲基苯 氧基）丙胺鹽酸鹽。 作用：5-羥色胺重攝取抑制劑，用于治療抑郁癥。 活性代謝物N-去甲氟西汀。 3、去甲腎上腺素重攝取抑制劑1 （三環(huán)類抗抑郁藥） 藥名 R2 丙米嗪 Imipramine 地昔帕明 Desipramine 氯米帕明 Clomipramine 曲米帕明 Trimipramine H H Cl H 8 5 2 N R2 R1 1 3 R1 4 6 7 9 1011 對精神 (

17、CH2)3N(CH3)2 分裂癥 無效 (CH2)3NHCH3 (CH2)3N(CH3)2 CH2CH(CH3)CH2N(CH3)2 3、去甲腎上腺素重攝取抑制劑2 （三環(huán)類抗抑郁藥） H N N N Cl CH2CH2CH2NHCH3 馬普替林 Maprotiline O 阿莫沙平 Amoxapine 3、去甲腎上腺素重攝取抑制劑3 （三環(huán)類抗抑郁藥） O CH(CH2)2N(CH3)2 阿米替林 Amitriptyline CH(CH2)2N(CH3)2 多塞平 Doxepin CH2(CH2)2NHCH3 普羅替林 Protriptyline 鹽酸阿米替林 Amitriptyline N CH3 CH3 化學名： N,N