新版GMP對制藥用水系統(tǒng)的要求

1、新版GMP對制藥用水系統(tǒng)的要求 一、制藥用水系統(tǒng)的重要性 1 水是藥品生產(chǎn)過程中應(yīng)用最廣泛的物料 制藥用水的重要性是毋庸置疑的，在大容量注射 液中， 90%左右的成分是注射用水；粉針劑在使用時也需要無菌 注射用水溶解；許多原料藥的生產(chǎn)過程需要用純化水或注 射用水做溶劑或載體；制藥用水還是藥品生產(chǎn)過程中容器、 設(shè)備最常用、最經(jīng)濟的清洗劑。 2 水系統(tǒng)最容易受到污染 由于水的極性和氫鍵，使其具有獨特的化學(xué)特性。水 能夠溶解，吸附、吸收或分散很多種不同的化合物。這些 化合物包括本身具有危害性的污染物或者能夠與所生產(chǎn)的 藥物原料發(fā)生反應(yīng)，并對人體健康造成危害的污染物。季 節(jié)的變化會影響原水水質(zhì)、材料不

2、合格能產(chǎn)生雜質(zhì)、管道 中的死角會產(chǎn)生污染、水泵安裝不當會形成氣室等。所以， 新版GMP第100條明確規(guī)定：“應(yīng)當對制藥用水及原水的水 質(zhì)進行定期監(jiān)測，并有相應(yīng)的記錄?！?3 水系統(tǒng)的特殊性 制藥用水系統(tǒng)的處理工序多、過程復(fù)雜，純化后的水 質(zhì)受多種因素影響，極易產(chǎn)生二次污染，致使制藥用水的 質(zhì)量波動。而且，制藥用水系統(tǒng)與藥品生產(chǎn)線相對獨立， 在質(zhì)量管理中容易被忽視。基于以上理由，世界各國及國 際組織的GMP均把制藥用水系統(tǒng)作為GMP的一個重要部分， 并做出嚴格規(guī)定。表1列出了WHO GMP制藥用水的一級目 錄標題和二級目錄標題。 4 GMP認證申報材料中對制藥用水系統(tǒng)的要求 企業(yè)在申請GMP認證

3、時，需要提交必要的資料。在舊 版GMP（1998年修訂）認證申請資料中，并沒有要求提交 制藥用水的相關(guān)資料。2011年實施新版GMP以來，在GMP 認證申請資料中增加了制藥用水系統(tǒng)的內(nèi)容。主要是水系 統(tǒng)的簡單描述，包括水系統(tǒng)的工藝流程圖、工作原理、設(shè) 計標準和運行情況等。這種變化表明，制藥用水的重要性 越來越受到國家藥品監(jiān)督管理部門及行業(yè)的重視。 二、新版GMP對制藥用水有三個層次的要求 三、建立制藥用水系統(tǒng)的質(zhì)量管理體系 新版GMP將質(zhì)量管理體系的理念引入其中，是一個新的突 破。 質(zhì)量管理體系是指企業(yè)內(nèi)部建立的、為保證產(chǎn)品質(zhì)量或質(zhì) 量目標所必需的、系統(tǒng)的質(zhì)量活動。 對于凡是能夠影響水質(zhì)質(zhì)量的

4、所有因素，全部活動都納入 水系統(tǒng)質(zhì)量管理體系中來，比如，水系統(tǒng)的設(shè)計單位、設(shè) 備的供應(yīng)商、水生產(chǎn)部門、水使用部門、質(zhì)量檢驗部門、 工程管理部門等都與制藥用水的質(zhì)量息息相關(guān)。 四、確定制藥用水的用途和質(zhì)量標準 新版GMP第九十六條“制藥用水應(yīng)當適合其用途，并符合 中華人民共和國藥典的質(zhì)量標準及相關(guān)要求。制藥用 水至少應(yīng)當采用飲用水?！备鶕?jù)藥品的種類和用途，選擇 不同潔凈級別的制藥用水。比如：無菌藥品應(yīng)選擇注射用 水；口服藥品可選擇純化水；中藥材的清洗可選擇飲用水 等。 我國的制藥用水標準近年來有很大的提高，其中飲用水和 無菌制藥用水的標準已基本與國際標準接軌，目前純化水 的標準和國際標準仍有一定

5、差距，主要表現(xiàn)在水的電導(dǎo)率 指標以及總有機碳（TOC）的非強制性要求。 電導(dǎo)率代表水中無機離子的總量，方法精確、簡單，數(shù)值 可隨溫度和pH變化，可以替代氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、氨 及二氧化碳等5項檢測，能在線測量，隨時監(jiān)測水處理系 統(tǒng)的工作情況。 TOC代表水中有機污染物的總量，該法是一種半定量分析 方法，由于能在線檢測，因此可以避免離線檢測產(chǎn)生的各 種人為或環(huán)境的干擾因素。TOC方法的原理是將有機污染 物氧化成碳酸，從而改變水的電導(dǎo)率，再將其轉(zhuǎn)換成總有 機碳數(shù)據(jù)，TOC低，說明水系統(tǒng)中有機物、微生物及細菌 內(nèi)毒素的污染程度低。 需要注意的是，我國飲用水標準GB57492006已于2012年 7

6、月1日正式實施，對于直接使用飲用水的制藥企業(yè)應(yīng)當加 以關(guān)注。 五、制藥用水系統(tǒng)的工藝流程 六、嚴格控制污染是水系統(tǒng)質(zhì)量管理的核心 控制污染始終是水系統(tǒng)生產(chǎn)質(zhì)量管理的核心任務(wù)，制藥用水系統(tǒng)的污 染類型主要是雜質(zhì)和微生物兩大類。雜質(zhì)是指微粒、鐵銹、無機鹽、 氣體及有機物等；微生物是指各種細菌及熱原等。污染物的來源，有 外源性和內(nèi)源性兩種。 內(nèi)源性 （1）水系統(tǒng)運行過程中所致的污染，革蘭氏陰性菌細胞壁外膜分泌 的脂多糖，成為內(nèi)毒素的發(fā)源地； （2）純化水系統(tǒng)的微生物污染有可能導(dǎo)致注射用水細菌內(nèi)毒素的增 加，使其水質(zhì)波動； （3）蒸餾水機選型不當、產(chǎn)品有質(zhì)量問題或是操作不當，熱原會被 未汽化的水滴帶入

7、注射用水中； （4）最主要的內(nèi)源性污染因素是水處理單元設(shè)備、貯存與分配系統(tǒng) 的設(shè)計、安裝不當，產(chǎn)生有利于微生物生存、繁殖的生物膜。 外源性 （1）進料水的污染。革蘭氏陰性菌在低營養(yǎng)條件下易形成 生物膜； （2）純化水的進水（飲用水）水質(zhì)隨季節(jié)及水源污染程度 變化； （3）系統(tǒng)的排氣口、排水口與外界接觸所引起的污染，例 如貯罐的排氣口無呼吸過濾器保護； （4）注射用水從被污染的出口倒流； （5）由于設(shè)備泄漏、外部不潔，冷卻水對制水系統(tǒng)形成交 叉污染等； （6）由于更換活性炭過濾器和離子交換器中的活性炭和去 離子樹脂時，細炭粒和樹脂殘片帶來的污染 預(yù)防水系統(tǒng)污染的措施 新版GMP的第98條規(guī)定：“

8、純化水、注射用水儲罐和輸送 管道所用材料應(yīng)當無毒、耐腐蝕；儲罐的通氣口應(yīng)當安裝 不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設(shè)計和安裝應(yīng)當避 免死角、盲管。 新版第99條規(guī)定：“純化水、注射用水的制備、貯存和分 配應(yīng)當能夠防止微生物的滋生。純化水可采用循環(huán)，注射 用水可采用70 以上保溫循環(huán)。” 以注射用水系統(tǒng)為例，操作上可采取以下措施： （1）在貯罐內(nèi)頂部設(shè)置在線清洗噴淋球，噴淋水應(yīng)能覆蓋 全部水面上的罐頂部分，不留死角； （2）注射用水系統(tǒng)循環(huán)水泵采用衛(wèi)生級泵，且采用其本身 輸送的介質(zhì)進行密封； （3）配水管道應(yīng)采用316L不銹鋼材料； （4）管道的連接以軌道自動惰性氣體保護焊接為主，加上 衛(wèi)生卡箍

9、連接為輔的連接體系； （5）管道中使用的閥門采用不銹鋼隔膜閥； （6）系統(tǒng)設(shè)置雙管板熱交換器，嚴格控制流動與貯存水的 水溫； （7）系統(tǒng)中設(shè)置較多取樣點，方便系統(tǒng)驗證和日常監(jiān)控等。 七、水系統(tǒng)的質(zhì)量風險管理 質(zhì)量風險管理是新版GMP最大亮點之一，在GMP第二章中 單列了第四節(jié)風險管理。 GMP第13條指出：“質(zhì)量風險管理是在整個產(chǎn)品生命周期 中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風險進行評估、控制、 溝通、審核的系統(tǒng)過程?！?GMP第六節(jié)制藥用水的所有6個條款都可以看作是對水系 統(tǒng)質(zhì)量風險的防范措施。這些條款包括設(shè)計、安裝、運行 和維護全過程；也包括制藥用水的制備、貯存和分配各個 階段；同時還涵蓋硬件和軟件管理全部內(nèi)容。 八、總結(jié) 學(xué)習(xí)新版