醫(yī)學(xué)免疫學(xué)教學(xué)課件匯編-16腫瘤免疫

1、腫瘤免疫腫瘤免疫 免疫系免疫系 王巍王巍 細(xì)胞癌變過(guò)程中出現(xiàn)的新抗原、腫瘤細(xì)胞異常或細(xì)胞癌變過(guò)程中出現(xiàn)的新抗原、腫瘤細(xì)胞異?；?過(guò)度表達(dá)的抗原物質(zhì)的總稱(chēng)。過(guò)度表達(dá)的抗原物質(zhì)的總稱(chēng)。 腫瘤抗原產(chǎn)生的分子機(jī)理腫瘤抗原產(chǎn)生的分子機(jī)理 細(xì)胞癌變過(guò)程中合成了新的蛋白質(zhì)分子；細(xì)胞癌變過(guò)程中合成了新的蛋白質(zhì)分子； 基因突變或重排等使正常蛋白質(zhì)分子的結(jié)構(gòu)發(fā)基因突變或重排等使正常蛋白質(zhì)分子的結(jié)構(gòu)發(fā) 生改變；生改變； 糖基化等原因?qū)е庐惓５募?xì)胞蛋白及其產(chǎn)物；糖基化等原因?qū)е庐惓５募?xì)胞蛋白及其產(chǎn)物； 正常情況下處于隱蔽狀態(tài)的抗原表位暴露出來(lái)；正常情況下處于隱蔽狀態(tài)的抗原表位暴露出來(lái)； 多種膜蛋白分子的異常聚集；多種

2、膜蛋白分子的異常聚集； 胚胎抗原或分化抗原的異常表達(dá)。胚胎抗原或分化抗原的異常表達(dá)。 根據(jù)腫瘤抗原特異性的分類(lèi)根據(jù)腫瘤抗原特異性的分類(lèi) 1. 1.腫瘤特異性抗原腫瘤特異性抗原（tumor specific antigentumor specific antigen，TSA)TSA)： 腫瘤細(xì)胞特有的或只存在于某種腫瘤細(xì)胞而不存在于正腫瘤細(xì)胞特有的或只存在于某種腫瘤細(xì)胞而不存在于正 常細(xì)胞的新抗原。常細(xì)胞的新抗原。 2. 2.腫瘤相關(guān)性抗原腫瘤相關(guān)性抗原（tumor-associated antigen, TAAtumor-associated antigen, TAA）：）： 既表達(dá)于正常細(xì)胞

3、也表達(dá)于腫瘤細(xì)胞的抗原，但腫瘤細(xì)既表達(dá)于正常細(xì)胞也表達(dá)于腫瘤細(xì)胞的抗原，但腫瘤細(xì) 胞的表達(dá)量明顯高于正常細(xì)胞的腫瘤抗原。胞的表達(dá)量明顯高于正常細(xì)胞的腫瘤抗原。 腫瘤細(xì)胞特異表達(dá)的抗原，多為基因突變的結(jié)果。腫瘤細(xì)胞特異表達(dá)的抗原，多為基因突變的結(jié)果。 基因突變導(dǎo)致：基因突變導(dǎo)致： 出現(xiàn)新的表位； 原有表位特異性的改變； 原有表位的丟失。 這類(lèi)抗原實(shí)質(zhì)上主要是腫瘤細(xì)胞來(lái)源的熱休克蛋白這類(lèi)抗原實(shí)質(zhì)上主要是腫瘤細(xì)胞來(lái)源的熱休克蛋白 （HSPsHSPs）與腫瘤抗原多肽的復(fù)合物。）與腫瘤抗原多肽的復(fù)合物。 正常組織來(lái)源的HSPs 無(wú)免疫應(yīng)答 腫瘤HSPs 免疫應(yīng)答 腫瘤HSPs 但多肽解離 無(wú)免疫應(yīng)答 T

4、AATAA 正常細(xì)胞組織和腫瘤細(xì)胞均可表達(dá)的抗原，但其含正常細(xì)胞組織和腫瘤細(xì)胞均可表達(dá)的抗原，但其含 量在細(xì)胞癌變時(shí)明顯增加。量在細(xì)胞癌變時(shí)明顯增加。 胚胎性抗原是典型的胚胎性抗原是典型的TAATAA。 AFP( alpha-fetoprotein)AFP( alpha-fetoprotein)：甲胎蛋白，肝癌高表達(dá)；：甲胎蛋白，肝癌高表達(dá)； CEA( carcinoembryonic antigen)CEA( carcinoembryonic antigen)：癌胚抗原，結(jié)腸：癌胚抗原，結(jié)腸 癌高表達(dá)。癌高表達(dá)。 免疫原性弱，可輔助診斷。免疫原性弱，可輔助診斷。 根據(jù)腫瘤發(fā)生情況的分類(lèi)根據(jù)腫

5、瘤發(fā)生情況的分類(lèi) 1. 1.化學(xué)或物理因素誘發(fā)的腫瘤抗原：化學(xué)或物理因素誘發(fā)的腫瘤抗原：特異性高而抗原性 弱，常表現(xiàn)出明顯的異質(zhì)性。同一化學(xué)制劑-不同宿主- 不同抗原性 2. 2.病毒誘發(fā)的腫瘤抗原：病毒誘發(fā)的腫瘤抗原：同一病毒-不同類(lèi)型腫瘤- 相同抗原，且抗原性較強(qiáng)（病毒基因編碼） 腫瘤抗原的分類(lèi)和特征腫瘤抗原的分類(lèi)和特征 病毒誘發(fā)的腫瘤抗原病毒誘發(fā)的腫瘤抗原 多種病毒與腫瘤的發(fā)生相關(guān)多種病毒與腫瘤的發(fā)生相關(guān) 病病 毒毒 腫腫 瘤瘤 乳頭狀瘤病毒乳頭狀瘤病毒子宮頸癌子宮頸癌 HBV和和HCV肝癌肝癌 EBVB細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤 人類(lèi)人類(lèi)T淋巴細(xì)胞病毒淋巴細(xì)胞病毒急性急性T細(xì)胞白血病細(xì)胞白血

6、病 增加細(xì)胞突變的機(jī)會(huì)增加細(xì)胞突變的機(jī)會(huì) 病毒攜帶的致癌基因整合于宿主細(xì)胞基因組病毒攜帶的致癌基因整合于宿主細(xì)胞基因組 某些病毒（如某些病毒（如HBV)HBV)的蛋白質(zhì)抑制抑癌基因的表的蛋白質(zhì)抑制抑癌基因的表 達(dá)達(dá) 宿主細(xì)胞基因宿主細(xì)胞基因 正常細(xì)胞正常細(xì)胞瘤變細(xì)胞瘤變細(xì)胞 病毒基因病毒基因 l根據(jù)腫瘤發(fā)生情況的分類(lèi)根據(jù)腫瘤發(fā)生情況的分類(lèi) 3 3. .自發(fā)性腫瘤的抗原：自發(fā)性腫瘤的抗原：無(wú)明確誘發(fā)因素的腫瘤，大多 數(shù)人類(lèi)腫瘤屬于此類(lèi)。可表達(dá)胚胎抗原或分化抗原。 大多類(lèi)似化學(xué)誘發(fā)的腫瘤抗原具有獨(dú)特的抗原性，少 有交叉反應(yīng)。也有某些自發(fā)性腫瘤類(lèi)似病毒誘發(fā)的腫 瘤，具有共同的抗原性。 4 4. .胚

7、胎抗原或分化抗原：胚胎抗原或分化抗原：曾經(jīng)在胚胎期出現(xiàn)過(guò)，宿主 對(duì)之已形成免疫耐受，很難引起訴諸免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤 細(xì)胞的殺傷效應(yīng)。PSA、HER-2/neu 分泌性抗原：腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生和釋放，AFP 膜抗原：高表達(dá)于腫瘤細(xì)胞膜表面，容易脫落 腫瘤抗原的分類(lèi)和特征腫瘤抗原的分類(lèi)和特征 第二節(jié)第二節(jié) 抗腫瘤免疫應(yīng)答抗腫瘤免疫應(yīng)答 腫瘤抗原的識(shí)別腫瘤抗原的識(shí)別 特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答 非特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答非特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答 宿主免疫系統(tǒng)功能紊亂與腫瘤的發(fā)生宿主免疫系統(tǒng)功能紊亂與腫瘤的發(fā)生 細(xì)胞免疫為主（細(xì)胞免疫為主（T 細(xì)胞），體液免疫為輔（細(xì)胞），體液免疫為輔（B 細(xì)胞）細(xì)胞）

8、 活化的巨噬細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞結(jié)合后，活化的巨噬細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞結(jié)合后， 通過(guò)溶酶體酶等直接殺傷腫瘤細(xì)胞通過(guò)溶酶體酶等直接殺傷腫瘤細(xì)胞 處理和提呈腫瘤抗原，并通過(guò)分泌處理和提呈腫瘤抗原，并通過(guò)分泌 IL-1、IL-12等激活等激活T細(xì)胞，以產(chǎn)生細(xì)胞，以產(chǎn)生 特異性抗腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答；特異性抗腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答； 巨噬細(xì)胞表面上有巨噬細(xì)胞表面上有FcR，通過(guò)特異，通過(guò)特異 性抗體介導(dǎo)性抗體介導(dǎo)ADCC效應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)效應(yīng)殺傷腫瘤細(xì) 胞；胞； 1.活化的巨噬細(xì)胞分泌活化的巨噬細(xì)胞分泌TNF、一氧化、一氧化 氮氮(NO)等細(xì)胞毒性因子間接殺傷腫等細(xì)胞毒性因子間接殺傷腫 瘤細(xì)胞。瘤細(xì)胞。 腫瘤細(xì)胞的抗原缺失與抗

9、原調(diào)變腫瘤細(xì)胞的抗原缺失與抗原調(diào)變 腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞 MHC I MHC I 類(lèi)分子表達(dá)低下類(lèi)分子表達(dá)低下 腫瘤細(xì)胞缺乏共刺激信號(hào)腫瘤細(xì)胞缺乏共刺激信號(hào) 腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致的免疫抑制腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致的免疫抑制 腫瘤細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞的“漏逸漏逸” 腫瘤細(xì)胞的凋亡抵抗作用腫瘤細(xì)胞的凋亡抵抗作用 腫瘤細(xì)胞的抗原缺失與抗原調(diào)變腫瘤細(xì)胞的抗原缺失與抗原調(diào)變 抗原調(diào)變抗原調(diào)變 （antigenic modulation） 腫瘤細(xì)胞表面抗原腫瘤細(xì)胞表面抗原 標(biāo)為減少或丟失，標(biāo)為減少或丟失， 從而使腫瘤細(xì)胞避從而使腫瘤細(xì)胞避 免宿主免疫系統(tǒng)的免宿主免疫系統(tǒng)的 殺傷殺傷 腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞 MHC I MHC I 類(lèi)分子表達(dá)

10、低下類(lèi)分子表達(dá)低下 缺乏缺乏 MHC IMHC I分子分子 Lack of class I MHC CD8+CTL 細(xì)胞無(wú)法識(shí)別細(xì)胞無(wú)法識(shí)別 和殺傷腫瘤細(xì)胞和殺傷腫瘤細(xì)胞 腫瘤細(xì)胞缺乏共刺激信號(hào)腫瘤細(xì)胞缺乏共刺激信號(hào) Lack of co-stimulatory molecules 無(wú)法活化無(wú)法活化 T 細(xì)胞細(xì)胞 腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致的免疫抑制腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致的免疫抑制 腫瘤分泌腫瘤分泌 免疫抑制分子免疫抑制分子 Tumors secrete Immunosuppressive molecules TGF-，IL-10 ：抑制抑制 APC （DC），），T 細(xì)胞和固有免疫細(xì)胞和固有免疫 細(xì)胞（細(xì)胞（NK）

11、 腫瘤細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞的“漏逸漏逸”（sneaking through） 腫瘤細(xì)胞的迅速生長(zhǎng)超越了機(jī)體抗腫瘤免疫效應(yīng)的限度， 只是宿主不能有效地清除大量生長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞 腫瘤細(xì)胞的凋亡抵抗作用腫瘤細(xì)胞的凋亡抵抗作用 腫瘤細(xì)胞可高表達(dá)多種抗凋亡分子-Bcl-2 低表達(dá)多種凋亡誘導(dǎo)分子-Fas 腫瘤的免疫診斷腫瘤的免疫診斷 診斷方法：診斷方法： 檢測(cè)腫瘤抗原是目前最常用的腫檢測(cè)腫瘤抗原是目前最常用的腫 瘤免疫診斷方法瘤免疫診斷方法 AFP - AFP - 原發(fā)性肝細(xì)胞性肝癌原發(fā)性肝細(xì)胞性肝癌 CEA - CEA - 直腸結(jié)腸癌直腸結(jié)腸癌 CA199- CA199-胰腺癌胰腺癌 PSA - PSA -

12、前列腺癌前列腺癌 診斷手段：血清、體液、細(xì)胞表面分子（免疫診斷手段：血清、體液、細(xì)胞表面分子（免疫 組化和流式細(xì)胞術(shù)）、同位素組化和流式細(xì)胞術(shù)）、同位素 腫瘤的免疫治療腫瘤的免疫治療 通過(guò)激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，以達(dá)到控通過(guò)激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，以達(dá)到控 制和殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。制和殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。 免疫療法對(duì)清除少量的或者播散的腫瘤細(xì)胞免疫療法對(duì)清除少量的或者播散的腫瘤細(xì)胞 有效，對(duì)于晚期負(fù)荷較大的實(shí)體腫瘤療效有有效，對(duì)于晚期負(fù)荷較大的實(shí)體腫瘤療效有 限限 主要分為：主動(dòng)免疫治療和被動(dòng)免疫治療主要分為：主動(dòng)免疫治療和被動(dòng)免疫治療 主動(dòng)免疫治療：主動(dòng)免疫治療：利用腫瘤抗原的免疫原性，

13、采用各種有效的 免疫手段使宿主免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對(duì)腫瘤抗原的抗腫瘤免疫應(yīng)答 腫瘤抗原多肽必需經(jīng)過(guò)抗原遞呈細(xì)胞（腫瘤抗原多肽必需經(jīng)過(guò)抗原遞呈細(xì)胞（APCAPC） 加工處理后，形成加工處理后，形成MHCMHC分子復(fù)合物，才能被分子復(fù)合物，才能被TCRTCR 識(shí)別，產(chǎn)生抗原特異性激發(fā)信號(hào)；識(shí)別，產(chǎn)生抗原特異性激發(fā)信號(hào)； 還需依賴(lài)于還需依賴(lài)于APCAPC表達(dá)的共刺激分子與表達(dá)的共刺激分子與T T細(xì)胞上表細(xì)胞上表 達(dá)的相應(yīng)分子結(jié)合后產(chǎn)生的共刺激信號(hào)。達(dá)的相應(yīng)分子結(jié)合后產(chǎn)生的共刺激信號(hào)。 細(xì)胞性腫瘤抗原體外沖擊細(xì)胞性腫瘤抗原體外沖擊DCDC：包括采用滅活：包括采用滅活 的腫瘤細(xì)胞或凋亡的腫瘤細(xì)胞負(fù)載的腫瘤細(xì)胞

14、或凋亡的腫瘤細(xì)胞負(fù)載DC; DC; 合成的腫瘤細(xì)胞抗原或抗原肽體外沖擊合成的腫瘤細(xì)胞抗原或抗原肽體外沖擊DC;DC; 腫瘤抗原提取物負(fù)載腫瘤抗原提取物負(fù)載DCDC：目前常用的提取物：目前常用的提取物 包括腫瘤細(xì)胞碎片、酸性洗脫肽及包括腫瘤細(xì)胞碎片、酸性洗脫肽及mRNAmRNA抽提抽提 物物; ; 基因修飾的基因修飾的DCDC：包括腫瘤抗原編碼的基因及：包括腫瘤抗原編碼的基因及 某些細(xì)胞因子（某些細(xì)胞因子（GM-CSFGM-CSF、IL-7IL-7、IL-12IL-12等）通等）通 過(guò)病毒導(dǎo)入過(guò)病毒導(dǎo)入DCDC。 CD28-B7CD28-B7介導(dǎo)的共刺激信號(hào)對(duì)初次免疫應(yīng)答的誘介導(dǎo)的共刺激信號(hào)對(duì)初

15、次免疫應(yīng)答的誘 導(dǎo)是必需的，主要涉及導(dǎo)是必需的，主要涉及T T細(xì)胞活化的起始階段細(xì)胞活化的起始階段 CD28CD28信號(hào)誘導(dǎo)其它共刺激分子的表達(dá)信號(hào)誘導(dǎo)其它共刺激分子的表達(dá) CTLA-4CTLA-4的的 表達(dá)；表達(dá)；OX40OX40的表達(dá)；的表達(dá)；4-IBB4-IBB的表達(dá)；的表達(dá)；ICOSICOS的上調(diào)的上調(diào) 性表達(dá)；性表達(dá)；FasLFasL的表達(dá)增加的表達(dá)增加 CD28CD28信號(hào)介導(dǎo)淋巴因子分泌增加的效應(yīng)信號(hào)介導(dǎo)淋巴因子分泌增加的效應(yīng) Cytokine CD40L-CD40 CD28-B7-1/B7-2 CD4/CD8-MHC Class II/I TCR Ag MHC Class II/I LFA-1-ICAM CD40L CytokineCytokine T Cell APC Adhension Tumor Cell or 被動(dòng)免疫治療：被動(dòng)免疫治療：給機(jī)體輸注外源性的免疫效應(yīng)物質(zhì)包括抗 體、細(xì)胞因子、免疫效應(yīng)細(xì)胞等 不依賴(lài)于本身的免疫功能狀態(tài)，即使宿主免疫功能處于低 下?tīng)顟B(tài)，其仍能夠比較快速的發(fā)揮治療作用 應(yīng)用基因工程抗體治療腫瘤是近年來(lái)腫瘤免疫治療方面最 令人矚目的進(jìn)展之一 目前臨床應(yīng)用的單克隆抗體 抗IL-2R單克隆抗 體在臨床治療中 應(yīng)用機(jī)制 抗CD20單克隆抗 體